OPERONIX

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO OPERONIKS (OPERONIKS)

Composizione:

principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico, equivalente a ceftriaxone – 2 g;

eccipienti: assenti.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile o per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina leggermente igroscopica, di colore quasi bianco o giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano) viene interrotta, portando al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• Idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o stabilmente inibiti in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
• Ridotta permeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa di efflusso batterica.

Valori soglia per la determinazione della sensibilità

I valori soglia per la concentrazione inibitoria minima (MIC) sono stati definiti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST):

a La sensibilità è stata dedotta sulla base della sensibilità al cefoxitin;

b la sensibilità è stata dedotta sulla base della sensibilità alla penicillina;

c sono rari gli isolati con MIC superiori ai valori soglia di sensibilità; se osservati, si raccomanda un test di conferma e, in caso di conferma, l’invio a un laboratorio di riferimento;

d i valori soglia si riferiscono a una dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate, almeno 2 g × 1.

Efficacia clinica contro patogeni specifici

La diffusione della resistenza di singole specie può variare geograficamente e nel tempo. È auspicabile ottenere informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare uno specialista quando la diffusione locale della resistenza è tale da rendere discutibile il beneficio dell’uso del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillina-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillina-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococchi del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti al ceftriaxone;

• frequenza di resistenza >50% in almeno una regione;

% i ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, la concentrazione plasmatica media di ceftriaxone raggiunge circa la metà di quella osservata dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2-3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone a dosi di 500 mg e 1 g, la concentrazione media di picco nel plasma è rispettivamente di circa 120 mg/l e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone a dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80 mg/l, 150 mg/l e 250 mg/l.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale, e nel secreto prostatico. Un aumento della Cmax media dell’8-15% è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

Il ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione media di picco nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Il Cmax nel liquido cerebrospinaziale viene raggiunto circa 4-6 ore dopo iniezione endovenosa. Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare e si prevede la sua presenza in piccole concentrazioni nel latte materno (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Legame proteico

Il ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Metabolismo

Il ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformato in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale del ceftriaxone (legato e non legato) è di 10-22 ml/min. La clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% del ceftriaxone viene escreto inalterato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40-50% inalterato attraverso la bile. L’emivita (t1/2) del ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, la farmacocinetica del ceftriaxone è modificata in modo minimo, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato da un aumento compensatorio della clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento della clearance extrarenale totale del ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita del ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio della clearance renale. Questo fenomeno è anche dovuto all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce l’aumento paradossale della clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione e della clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2-3 volte superiore rispetto a quella degli adulti più giovani.

Bambini

L’emivita del ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. La concentrazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come la riduzione della filtrazione glomerulare e la compromissione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

La clearance plasmatica e il volume di distribuzione del ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, e diminuiscono meno che proporzionalmente alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche, pertanto si osserva per il ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante il quale la concentrazione non legata rimane superiore alla MIC del ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè % T > MIC).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Operonix è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Il medicinale Operonix può essere utilizzato per:

• il trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• il trattamento della borreliosi di Lyme disseminata (stadio II precoce e stadio III tardivo) negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico;
• la gestione di pazienti con neutropenia che sviluppano febbre sospetta da infezione batterica;
• il trattamento di pazienti con batteriemia derivante da una qualsiasi delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Il medicinale Operonix deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici quando lo spettro di possibili patogeni batterici non è coperto dal suo spettro d'azione (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). È necessario tenere conto delle raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftazidime o a qualsiasi altro cefalosporina, o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactamici e carbapenemi).

Il ceftazidime è controindicato:

Nei neonati prematuri di età ≤ 41 settimane considerando l’età gestazionale (età gestazionale + età postnatale)*.

Nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico di ceftazidime (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftazidime può spostare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, comportando il rischio di sviluppare encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftazidime, è necessario escludere con certezza la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se utilizzata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»), consultare il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftazidime contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale Operonix nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. I precipitati di sale calcico di ceftazidime possono formarsi anche mescolando ceftazidime con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Il ceftazidime non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti, ad eccezione dei neonati, il ceftazidime e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico di ceftazidime nei neonati (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

L’uso concomitante del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftazidime (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Uno studio in vitro ha mostrato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftazidime. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftazidime e medicinali contenenti calcio per uso orale né interazioni tra ceftazidime per somministrazione intramuscolare e medicinali contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti che assumono ceftazidime, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Il ceftazidime, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, la determinazione del glucosio nelle urine con metodi non enzimatici può dare risultati falsamente positivi. Pertanto, durante il trattamento con ceftazidime, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di alte dosi di ceftazidime e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione del ceftazidime.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono anche evolvere nel sindromo di Cowden, una grave reazione allergica che può portare a infarto del miocardio (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l’uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità al ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici. Il ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), che possono essere potenzialmente letali o letali, durante il trattamento con ceftriaxone; tuttavia, la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio

Sono stati descritti casi di precipitazione di sali di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale, in neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese. In almeno uno di questi pazienti, il ceftriaxone e il calcio erano stati somministrati in momenti diversi e attraverso sistemi di infusione endovenosa differenti. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati registrati casi confermati di precipitazione intravascolare, eccetto nei neonati a cui erano stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri medicinali contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che nei neonati il rischio di formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone è aumentato rispetto ai pazienti di altre fasce d’età.

Il ceftriaxone non deve mai essere mescolato né somministrato contemporaneamente, a qualsiasi età, con soluzioni endovenose contenenti calcio, nemmeno se somministrati attraverso sistemi di infusione diversi o in sedi diverse. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, a condizione che i farmaci siano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi e in sedi diverse del corpo oppure che il sistema di infusione sia sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari possono considerare l’uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone in pazienti che richiedono nutrizione parenterale continua è considerato necessario, le soluzioni per NPT e il ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, purché attraverso sistemi di infusione diversi e in sedi diverse del corpo. In alternativa, l’infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l’infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia del ceftriaxone nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Posologia e modo di somministrazione» (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Durante gli studi è stato dimostrato che il ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica.

Il medicinale Operonix è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunoreazione

Sono stati osservati casi di anemia emolitica mediata da immunoreazione in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa la ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con ceftriaxone.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si verifica anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all’uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne sia stabilita l’eziologia.

Trattamento prolungato

Durante un trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all’uso di antibiotici, durante il trattamento con quasi tutti gli antibiotici, inclusa la ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento deve essere interrotto e devono essere somministrati farmaci specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri antibiotici, possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Effetto sui risultati dei test sierologici

L’uso di ceftriaxone può causare risultati falsamente positivi nel test di Coombs. Inoltre, il ceftriaxone può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L’uso di ceftriaxone può causare una falsa riduzione dei livelli di glucosio nel sangue misurati con alcuni sistemi di monitoraggio. Si raccomanda di consultare le istruzioni d’uso di ciascun sistema. Se necessario, si devono utilizzare metodi alternativi di test.

Sodio

1 grammo di medicinale contiene 3,6 mmol di sodio. Si deve usare cautela nell’uso di Operonix in pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Spettro di attività antibatterica

Il ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adeguato come monoterapia per il trattamento di certi tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»). In caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospetti vi siano microrganismi resistenti al ceftriaxone, si deve considerare l’uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina

Se come solvente viene usata soluzione di lidocaina, il ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Malattia da calcoli biliari

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone. Ombreggiamenti ecografici, erroneamente interpretati come calcoli biliari, sono stati osservati nella colecisti; la loro frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g al giorno. Particolare cautela deve essere esercitata nell’uso del medicinale nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l’interruzione della terapia con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico; il medico deve decidere se interrompere il trattamento, valutando il rapporto rischio-beneficio nel singolo caso (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare

Sono stati riportati casi di pancreatite, probabilmente dovuta a ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta all’uso di ceftriaxone possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Malattia da calcoli renali

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un’ecografia. La decisione di usare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, che deve valutare il rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR)

In alcuni pazienti con infezioni da spirochete può verificarsi una reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) all’inizio del trattamento con ceftriaxone. La JHR è generalmente un evento autolimitante o può essere trattata sintomaticamente. In caso di tale reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Encefalopatia

Sono stati riportati casi di encefalopatia con l’uso di ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un’encefalopatia legata all’uso di ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l’interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto

È necessario ridurre al minimo l’immissione del medicinale nell’ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta apposito, se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull’embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, il ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento

Il ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui neonati allattati. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Deve essere considerata la possibilità di sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o rinunciare al trattamento con ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono emersi segni di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Le dosi riportate di seguito sono raccomandazioni generali per queste indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Tabella 1

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg)

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata;

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione l'amministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitide media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1-2 g del medicinale Operonix.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, il medicinale Operonix può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1-2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea

Dose singola: 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

La dose raccomandata complessiva è di 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III))

2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (<50 kg)

Nei bambini con peso corporeo di 50 kg o superiore, devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Tabella 2

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta nell'intervallo raccomandato;

** nel caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione l'amministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni a 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici specifici:

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Operonix alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che nel caso in cui le condizioni del bambino siano gravi o il trattamento precedente sia stato inefficace, il medicinale Operonix può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50-80 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

Le dosi raccomandate generali sono 75-100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (fase II) e tardiva (fase III))

50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni

Il medicinale Operonix è controindicato nei neonati pretermine con età post-menstruale inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Tabella 3

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato;

non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni di età che richiedono schemi posologici specifici:

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare del medicinale Operonix alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20-50 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

La dose raccomandata generalmente è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Considerando le raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve essere continuato per 48-72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale e epatica adeguata, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, qualora la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati di studi nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con alterata funzionalità renale non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone qualora la funzionalità renale non sia compromessa. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Ai pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria un'ulteriore somministrazione del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato attraverso il dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità epatica e renale, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Il medicinale Operonix può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

Il medicinale Operonix può essere somministrato mediante infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti (via preferita) oppure mediante lenta iniezione endovenosa di durata superiore a 5 minuti. La somministrazione intermittente endovenosa deve essere effettuata in 5 minuti, preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La somministrazione intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) se necessitano (o si prevede che necessiteranno) di trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione contenenti calcio, come l'alimentazione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone può anche verificarsi mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare o somministrare contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato 30-90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Linee guida per la preparazione della soluzione

Per iniezione intramuscolare, sciogliere:

• 0,5 g in 2 ml di soluzione di lidocaina 1 %;
• 1 g in 3,5 ml di soluzione di lidocaina 1 %.

Per iniezione endovenosa, sciogliere:

• 0,5 g in 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili;
• 1 g in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Per infusione endovenosa, sciogliere 2 g di Operonix in 40 ml di una delle seguenti soluzioni per infusione prive di ioni calcio: cloruro di sodio 0,9 %, cloruro di sodio 0,45 % + glucosio 2,5 %, glucosio 5 %, glucosio 10 %, destrosio 6 % nella soluzione di glucosio 5 %, amido idrossietilato 6-10 %, acqua per preparazioni iniettabili.

Il volume di ricostituzione di 2 g di Operonix è di 1,37 ml in acqua per preparazioni iniettabili.

Aggiungendo 40 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 48,34 mg/ml.

Si raccomanda di utilizzare una soluzione frescamente preparata. La soluzione ricostituita (con il solvente cloridrato di lidocaina 1 %) è stabile per 24 ore se conservata a 2–8 °C o per 6 ore a temperatura ambiente.

Non si deve mescolare la soluzione di ceftriaxone nello stesso siringa con altri medicinali, eccetto il cloridrato di lidocaina 1 % (solo per iniezioni intramuscolari).

È necessario sciacquare la linea di infusione dopo ogni somministrazione.

Bambini.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono la concentrazione eccessiva del farmaco nel plasma. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l’uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza degli effetti indesiderati da ceftriaxone è stata stabilita in base ai dati degli studi clinici.

Gli eventi sono classificati per frequenza come segue:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100, < 1/10);

non comune (≥ 1/1000, < 1/100);

raro (≥ 1/10000, < 1/1000);

frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine genitali; raro – colite pseudomembranosa^b; frequenza sconosciuta^a – superinfezioni^b.

Sistema emolinfopoietico: comune – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune – granulocitopenia, anemia, disturbi della coagulazione; frequenza sconosciuta^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Cuore: frequenza sconosciuta^a – Sindrome di Koilus^b.

Sistema immunitario: frequenza sconosciuta^a – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b, reazione di Jarisch-Herxheimer^b.

Sistema nervoso: non comune – cefalea, capogiri; raro – encefalopatia; frequenza sconosciuta^a – convulsioni.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: frequenza sconosciuta^a – vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro – broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comune – diarrea^b, feci molli; non comune – nausea, vomito; frequenza sconosciuta^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza sconosciuta^a – precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare, epatite^c, epatite colostatica^bc.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee; non comune – prurito; raro – orticaria; frequenza sconosciuta^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)^b.

Renali e sistema urinario: raro – ematuria, glucosuria; frequenza sconosciuta^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: non comune – flebite, dolore in sede di iniezione, febbre; raro – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della creatinina nel sangue; frequenza sconosciuta^a – risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per galattosemia^b, risultati falsamente positivi dei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a In base a segnalazioni post-marketing; poiché queste informazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimare con precisione la frequenza, pertanto essa è classificata come sconosciuta;

^b vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»;

^c di solito di carattere reversibile alla sospensione del ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni

Casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Precipitati del sale di calcio del ceftriaxone

Sono stati riportati casi rari ma gravi di reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato per via endovenosa ceftriaxone in associazione con farmaci contenenti calcio. All’esame autoptico sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al periodo di emivita del ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedere sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni, che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del farmaco (ad esempio, ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e che presentavano ulteriori fattori di rischio (ad esempio, ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria, e scompaiono dopo l’interruzione del ceftriaxone (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. In base ai dati di studi prospettici, la frequenza di formazione di precipitati nei bambini dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati è inferiore quando il farmaco viene somministrato lentamente (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è di solito asintomatica, ma in rari casi si sono verificati sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati scompaiono generalmente dopo l’interruzione del ceftriaxone (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i sospetti effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

La soluzione pronta all’uso deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura ambiente e per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Incompatibilità.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Il ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese le soluzioni per nutrizione parenterale (vedere sezioni «Caratteristiche particolari di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Per la combinazione con altri antibiotici, si devono utilizzare siringhe o soluzioni separate.

Confezione.

2 g di polvere per soluzione per iniezioni o infusione in un flacone n. 1 in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ananta Medikear Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udaipurwati, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Richiedente.

Ananta Medikear Ltd.

Sede del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.