OMLÓS DUO

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE OMLOS®Duo

Composizione:

Principi attivi: dutasteride, cloridrato di tamsulosina;

1 capsula contiene dutasteride 0,5 mg e cloridrato di tamsulosina 0,4 mg (equivalente a 0,367 mg di tamsulosina);

Sostanze ausiliarie:

Capsule molli di dutasteride contengono: monocaprilato di propilenglicole, tipo II; butilidrossitoluene (E 321); involucro della capsula molle (gelatina, glicerina, biossido di titanio (E 171), trigliceridi a catena media, lecitina di soia).

Pellets di tamsulosina contengono: dispersione di copolimero metacrilico al 30%, cellulosa microcristallina, dibutile sebacato, polisorbato 80, biossido di silicio colloidale acquoso, stearato di calcio.

Involucro della capsula rigida contiene: ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina.

Composizione dell'inchiostro nero (Black Ink): lacca (E 904), ossido di ferro nero (E 172), propilenglicole (E 1520), soluzione concentrata di ammoniaca, idrossido di potassio.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule allungate, rigide, n. 0EL, di dimensioni approssimative 24,2 mm x 7,7 mm, con corpo della capsula di colore marrone e cappuccio di colore beige, con stampa nera «C001».

Ogni capsula rigida contiene pellets di cloridrato di tamsulosina a rilascio modificato, di colore bianco o quasi bianco, e una capsula molle allungata di gelatina contenente dutasteride (circa 16,5×6,5 mm) di colore giallo chiaro, riempita con un liquido trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati nella iperplasia prostatica benigna. Antagonisti dei recettori α1-adrenergici. Codice ATC G04CA52.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Dutasteride/tamsulosina è una combinazione di due principi attivi: dutasteride, un inibitore 5α-reduttasi (5ARI) di tipo I e II, e cloridrato di tamsulosina, un antagonista dei recettori α1a e α1d. Questi farmaci hanno meccanismi d'azione complementari che determinano un rapido sollievo dei sintomi urinari, riducono il rischio di ritenzione urinaria acuta (RUA) e diminuiscono la probabilità di dover ricorrere a interventi chirurgici per iperplasia prostatica benigna.

Non si prevede che gli effetti farmacodinamici della combinazione a dose fissa di dutasteride e tamsulosina differiscano da quelli ottenuti con l'assunzione contemporanea di dutasteride e tamsulosina come singoli componenti.

Dutasteride

Il dutasteride inibisce l'attività sia dell'isoenzima di tipo I che di tipo II della 5α-reduttasi, enzimi responsabili della conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT). Il DHT è un androgeno principalmente responsabile della crescita della prostata e dello sviluppo dell'iperplasia prostatica benigna. La tamsulosina inibisce i recettori α1a e α1d nella muscolatura liscia dello stroma prostatico e nel collo della vescica. Circa il 75% dei recettori α1 nella prostata sono del sottotipo α1a.

Tamsulosina

La tamsulosina aumenta la velocità massima del flusso urinario riducendo il tono della muscolatura liscia dell'uretra e della prostata, eliminando così l'ostruzione. Il farmaco riduce anche la gravità dei sintomi irritativi e ostruttivi, nei quali incontinenza urinaria e contrazione della muscolatura liscia delle basse vie urinarie svolgono un ruolo importante. Questo effetto si ottiene con un trattamento prolungato. La necessità di interventi chirurgici o di cateterizzazione è significativamente ridotta.

Gli antagonisti dei recettori α1-adrenergici possono ridurre la pressione arteriosa riducendo la resistenza periferica totale. Tuttavia, negli studi con tamsulosina non è stata osservata una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa.

Farmacocinetica.

È stata dimostrata la bioequivalenza tra l'assunzione della combinazione dutasteride-tamsulosina e l'assunzione contemporanea delle singole capsule di dutasteride e tamsulosina.

Gli studi di bioequivalenza con singole dosi sono stati condotti a digiuno e dopo assunzione di cibo. Rispetto allo stato a digiuno, l'assunzione dopo il pasto ha determinato una riduzione del 30% della concentrazione massima (Cmax) di tamsulosina nella combinazione dutasteride-tamsulosina. L'alimentazione non ha influenzato l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di tamsulosina.

Assorbimento

Dutasteride

Dopo somministrazione orale di una dose singola di 0,5 mg di dutasteride, il tempo per raggiungere la Cmax è di 1-3 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del dutasteride.

Tamsulosina

La tamsulosina viene assorbita nell'intestino ed è quasi completamente biodisponibile. Sia la velocità che il grado di assorbimento della tamsulosina diminuiscono se assunta entro 30 minuti dopo il pasto. L'uniformità dell'assorbimento è garantita assumendo dutasteride/tamsulosina allo stesso orario giornaliero dopo un pasto simile. La concentrazione plasmatica di tamsulosina è proporzionale alla dose.

Dopo assunzione di una dose singola di tamsulosina dopo il pasto, la Cmax viene raggiunta in circa 6 ore. La concentrazione di equilibrio si raggiunge al quinto giorno di somministrazione ripetuta. La Cmax media nei pazienti è di circa due terzi superiore rispetto a quella osservata dopo una singola dose. Sebbene questo fenomeno sia stato osservato in pazienti anziani, lo stesso risultato può essere atteso anche in pazienti più giovani.

Distribuzione

Dutasteride

Il dutasteride ha un ampio volume di distribuzione (300-500 l) e un'elevata legame alle proteine plasmatiche (>99,5%). Con somministrazione giornaliera, la concentrazione di dutasteride nel siero raggiunge il 65% della concentrazione di equilibrio dopo 1 mese e circa il 90% dopo 3 mesi.

La concentrazione di equilibrio nel siero (Css), pari a circa 40 ng/ml, si raggiunge dopo 6 mesi di somministrazione di 0,5 mg al giorno. Il valore medio di passaggio del dutasteride dal siero al liquido seminale è del 11,5%.

Tamsulosina

Negli uomini, la tamsulosina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 99%. Il volume di distribuzione è ridotto (circa 0,2 l/kg).

Metabolismo

Dutasteride

Il dutasteride viene attivamente metabolizzato in vivo. In vitro, il dutasteride viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 e 3A5, producendo tre metaboliti monoidrossilati e un metabolita diidrossilato.

Dopo somministrazione orale di dutasteride 0,5 mg/giorno fino al raggiungimento della concentrazione di equilibrio, dall'1,0 al 15,4% (valore medio 5,4%) della dose somministrata viene escreta nelle feci in forma invariata. Il resto viene escreto nelle feci come quattro metaboliti principali (39%, 21%, 7% e 7% di ciascuna sostanza legata al farmaco) e sei metaboliti minori (meno del 5% ciascuno). Nell'urina umana viene rilevata solo una quantità trascurabile di dutasteride invariato (meno dello 0,1% della dose).

Tamsulosina

Non si verifica una conversione enantiomerica del cloridrato di tamsulosina [isomero R(-)] nell'isomero S(+)] nell'uomo. Il cloridrato di tamsulosina viene ampiamente metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 nel fegato; meno del 10% della dose viene escreto nell'urina in forma invariata. Il profilo farmacocinetico dei metaboliti nell'uomo non è stato definito. Studi in vitro indicano che il metabolismo della tamsulosina coinvolge gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6, con un contributo minore di altri isoenzimi CYP.

L'inibizione degli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico può portare a un effetto potenziato della tamsulosina. Prima dell'escrezione urinaria, i metaboliti del cloridrato di tamsulosina subiscono un'ampia coniugazione con glucuronide o solfato.

Eliminazione

Dutasteride

L'eliminazione del dutasteride è dose-dipendente e deve essere descritta come un processo che avviene attraverso due vie parallele: una saturabile a concentrazioni clinicamente rilevanti e l'altra non saturabile. A basse concentrazioni nel siero (inferiori a 3 ng/ml), il dutasteride viene rapidamente eliminato sia attraverso un meccanismo dipendente dalla concentrazione che indipendente. Dopo somministrazione di singole dosi di 5 mg o inferiori, sono state osservate indicazioni di un rapido clearance e un'emivita compresa tra 3 e 9 giorni.

Alle concentrazioni terapeutiche dopo somministrazione ripetuta di 0,5 mg/giorno, prevale un percorso di eliminazione più lento e lineare, con un'emivita di circa 3-5 settimane.

Tamsulosina

La tamsulosina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso l'urina, dove circa il 9% della dose è presente come principio attivo invariato.

Dopo somministrazione endovenosa o orale nella forma farmaceutica a rilascio immediato, l'emivita plasmatica della tamsulosina varia tra 5 e 7 ore. A causa della farmacocinetica regolata dalla velocità di assorbimento, nel caso della tamsulosina in capsule a rilascio modificato, l'emivita reale della tamsulosina assunta dopo il pasto è di circa 10 ore e alla concentrazione di equilibrio nei pazienti è di circa 13 ore.

Pazienti anziani

Dutasteride

La farmacocinetica del dutasteride è stata valutata in 36 uomini sani di età compresa tra 24 e 87 anni dopo somministrazione di una dose singola di 5 mg. Non è stata osservata una dipendenza significativa dell'effetto del dutasteride dall'età del paziente, ma l'emivita era più breve negli uomini di età inferiore ai 50 anni. Non sono state riscontrate differenze statistiche nell'emivita confrontando il gruppo di età 50-69 anni con quello di età superiore ai 70 anni.

Tamsulosina

Uno studio comparativo incrociato sull'AUC totale e sull'emivita del cloridrato di tamsulosina indica che l'azione farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina può essere leggermente più prolungata nei pazienti anziani rispetto ai giovani volontari sani di sesso maschile. Il clearance intrinseco non dipende dal legame del cloridrato di tamsulosina con la glicoproteina acida alfa-1, ma diminuisce con l'età del paziente, determinando un effetto globale del 40% maggiore (AUC) nei pazienti di età compresa tra 55 e 75 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 20 e 32 anni.

Insufficienza renale

Dutasteride

L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% della dose di dutasteride 0,5 mg alla concentrazione di equilibrio viene escreto nell'urina, pertanto non è atteso un aumento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di dutasteride nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tamsulosina

La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 6 pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (30 ≤ clearance della creatinina (CLcr) <70 ml/min/1,73 m²) o da moderata a grave (10≤ CLcr<30 ml/min/1,73 m²) e in 6 soggetti con clearance normale (CLcr<90 ml/min/1,73 m²). Mentre si è osservata una variazione nella concentrazione totale plasmatica del cloridrato di tamsulosina a causa del variabile legame con la glicoproteina acida alfa-1, la concentrazione del cloridrato di tamsulosina non legato (attivo) e il clearance intrinseco sono rimasti relativamente stabili. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose di cloridrato di tamsulosina in capsule nei pazienti con insufficienza renale. I pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²) non sono stati studiati.

Insufficienza epatica

Dutasteride

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato (vedi sezione «Controindicazioni»). Poiché il dutasteride viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo, si prevede che i livelli plasmatici di dutasteride in questi pazienti saranno aumentati e l'emivita prolungata (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tamsulosina

La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 8 pazienti con alterazioni epatiche moderate (classificazione Child-Pugh: stadi A e B) e in 8 soggetti con funzionalità epatica normale. Mentre si è osservata una variazione nella concentrazione totale plasmatica del cloridrato di tamsulosina a causa del variabile legame con la glicoproteina acida alfa-1, la concentrazione del cloridrato di tamsulosina non legato (attivo) non ha subito variazioni significative, con solo una variazione moderata (32%) nel clearance intrinseco del tamsulosina non legato. Pertanto, i pazienti con alterazioni epatiche moderate non richiedono correzione della dose di cloridrato di tamsulosina. L'effetto del cloridrato di tamsulosina non è stato studiato in pazienti con gravi alterazioni epatiche.

Sicurezza e studi clinici

Insufficienza cardiaca

In uno studio clinico di 4 anni sull'uso di dutasteride in combinazione con tamsulosina nel trattamento dell'iperplasia prostatica benigna in 4844 uomini (studio CombAT), l'incidenza di insufficienza cardiaca (termine collettivo) nel gruppo di terapia combinata è stata più alta (14/1610; 0,9%) rispetto a qualsiasi gruppo di monoterapia con dutasteride (4/1623; 0,2%) o tamsulosina (10/1611; 0,6%).

In uno studio clinico comparativo randomizzato di 4 anni con placebo e profilassi chimica con dutasteride, coinvolgente 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedenti biopsie negative per cancro alla prostata e livelli iniziali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età compresa tra 50 e 60 anni o tra 3 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età superiore ai 60 anni (studio REDUCE), è stato osservato che l'incidenza di insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano dutasteride 0,5 mg una volta al giorno (30/4105; 0,7%) era più alta rispetto ai pazienti che assumevano placebo (16/4126; 0,4%). Un'analisi retrospettiva di questo studio ha mostrato un'incidenza più alta di insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano dutasteride e un bloccante alfa contemporaneamente (12/1152; 1,0%) rispetto ai pazienti che assumevano dutasteride senza bloccante alfa (18/2953; 0,6%), placebo e bloccante alfa (1/1399, <0,1%) o placebo senza bloccante alfa (15/2727; 0,6%). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride (da solo o in combinazione con bloccanti alfa) e lo sviluppo di insufficienza cardiaca (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Cancro alla prostata e tumori a bassa differenziazione

In uno studio di 4 anni che ha confrontato l'effetto del dutasteride con placebo in 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedenti biopsie negative per cancro alla prostata e livelli iniziali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età compresa tra 50 e 60 anni o tra 3 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età superiore ai 60 anni (studio REDUCE), 6706 pazienti hanno subito una biopsia prostatica a trapano (obbligatoria secondo il protocollo primario), i cui dati sono stati utilizzati per l'analisi della differenziazione secondo il punteggio di Gleason. Nello studio sono stati diagnosticati 1517 pazienti con cancro alla prostata. La maggior parte dei tumori prostatici (70%) riscontrati con biopsia in entrambi i gruppi di trattamento aveva un alto grado di differenziazione (punteggio di Gleason 5-6).

Nel gruppo dutasteride è stata registrata una maggiore incidenza (n = 29; 0,9%) di cancro prostatico a bassa differenziazione (punteggio di Gleason 8-10) rispetto al gruppo placebo (n = 19; 0,6%) (p = 0,15). Nei primi 2 anni dello studio, il numero di pazienti con cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8-10 era simile nel gruppo dutasteride (n = 17; 0,5%) e nel gruppo placebo (n = 18; 0,5%). Durante il 3° e il 4° anno dello studio, un numero maggiore di casi di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8-10 è stato diagnosticato nel gruppo dutasteride (n = 12; 0,5%) rispetto al gruppo placebo (n = 1; < 0,1%) (p = 0,0035). Non sono disponibili dati sull'effetto sul rischio di sviluppare cancro alla prostata in uomini che hanno assunto dutasteride per oltre 4 anni. La percentuale di pazienti con diagnosi di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8-10 è rimasta costante nei diversi periodi dello studio (anni 1-2, anni 3-4) nel gruppo dutasteride (0,5% in ogni periodo), mentre nel gruppo placebo la percentuale di pazienti con cancro prostatico a bassa differenziazione (punteggio di Gleason 8-10) è stata più bassa negli anni 3-4 rispetto agli anni 1-2 (< 0,1% e 0,5% rispettivamente) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non è stata osservata alcuna differenza nell'incidenza di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 7-10 (p = 0,81).

In uno studio clinico di 4 anni sul trattamento dell'iperplasia prostatica benigna (Combat), in cui il protocollo primario non prevedeva una biopsia obbligatoria e tutte le diagnosi di cancro alla prostata sono state stabilite con biopsia su indicazione, l'incidenza di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8-10 è stata dello 0,5% (n = 8) nel gruppo dutasteride, dello 0,7% (n = 11) nel gruppo tamsulosina e dello 0,3% (n = 5) nel gruppo di terapia combinata.

Il rapporto tra l'uso di dutasteride e lo sviluppo di cancro prostatico a bassa differenziazione rimane incerto.

Cancro al seno negli uomini

Due studi epidemiologici caso-controllo (uno condotto negli Stati Uniti (n = 339 casi di cancro al seno e n = 6780 nel gruppo di controllo) e l'altro nel Regno Unito (n = 398 casi di cancro al seno e n = 3930 nel gruppo di controllo)) su basi di dati sanitari non hanno mostrato alcun aumento del rischio di sviluppare cancro al seno negli uomini con l'uso di inibitori della 5α-reduttasi. I risultati del primo studio non hanno rivelato un'associazione positiva con il cancro al seno (rischio relativo per ≥ 1 anno di uso prima della diagnosi di cancro al seno rispetto a <1 anno di uso: 0,70; IC 95% 0,34; 1,45). Nel secondo studio, il rischio relativo di cancro al seno associato all'uso di inibitori della 5α-reduttasi rispetto all'assenza di uso era di 1,08; IC 95% 0,62; 1,87.

Non è stato stabilito un rapporto causale tra i casi di cancro al seno negli uomini e l'uso prolungato di dutasteride.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dei sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.

Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e necessità di intervento chirurgico nei pazienti con sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.

Controindicazioni.

Omlós Duo non è utilizzato per il trattamento di donne e bambini (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Omlós Duo è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al dutasteride, ad altri inibitori della 5α-reduttasi, alla tamsulosina (incluso angioedema indotto da tamsulosina), ad altri componenti del medicinale o alla soia e all’arachide.

Omlós Duo è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica.

Omlós Duo è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione tra dutasteride/tamsulosina e altri farmaci. Di seguito sono riportate informazioni disponibili sui singoli componenti del medicinale.

Dutasteride

Per informazioni sulla riduzione dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) nel siero durante il trattamento con dutasteride e raccomandazioni per il rilevamento del cancro alla prostata, vedere la sezione «Precauzioni di impiego».

Influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica del dutasteride

Uso concomitante con inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina P

Il dutasteride viene eliminato principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che il metabolismo è catalizzato dal CYP3A4 e dal CYP3A5. Non sono stati condotti studi formali di interazione con inibitori potenti del CYP3A4. Tuttavia, in uno studio di farmacocinetica di popolazione, le concentrazioni sieriche di dutasteride erano mediamente da 1,6 a 1,8 volte più elevate in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (inibitori moderati del CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P) rispetto ad altri pazienti.

Con l’uso prolungato della combinazione di dutasteride con medicinali che sono potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (ad esempio ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, ketoconazolo orale), la concentrazione di dutasteride nel siero può aumentare. Un’ulteriore inibizione della 5α-reduttasi con un’azione potenziata del dutasteride è improbabile. Tuttavia, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della frequenza di somministrazione del dutasteride in caso di insorgenza di effetti indesiderati. In caso di inibizione enzimatica prolungata, il lungo emivita di eliminazione potrebbe diventare ancora più lungo, e la terapia concomitante potrebbe dover continuare per oltre 6 mesi prima di raggiungere una nuova concentrazione di equilibrio.

L’assunzione di 12 g di colestiramina un’ora dopo una dose singola di 5 mg di dutasteride non ha influenzato la farmacocinetica del dutasteride.

Influenza del dutasteride sulla farmacocinetica di altri medicinali

In uno studio di piccole dimensioni (N = 24) della durata di due settimane su soggetti maschi sani, il dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. In questo studio non sono state osservate neppure evidenze di interazione farmacodinamica.

Il dutasteride non influenza la farmacocinetica del warfarin o della digossina. Ciò indica che il dutasteride non inibisce/né induce l’attività dell’enzima CYP2C9 né del trasportatore glicoproteina P. Dati di studi in vitro indicano che il dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

Tamsulosina

La somministrazione concomitante di cloridrato di tamsulosina con medicinali che possono ridurre la pressione arteriosa, inclusi analgesici, inibitori della fosfodiesterasi-5 e altri alfa-1-bloccanti, può teoricamente portare a un effetto ipotensivo potenziato. Omlós Duo non deve essere utilizzato in combinazione con altri alfa-1-bloccanti.

La somministrazione concomitante di cloridrato di tamsulosina e ketoconazolo (potente inibitore del CYP3A4) aumenta la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina rispettivamente di 2,2 e 2,8 volte.

La somministrazione concomitante di cloridrato di tamsulosina e paroxetina (potente inibitore del CYP2D6) aumenta la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina rispettivamente di 1,3 e 1,6 volte. Un aumento analogo è previsto nei pazienti con metabolismo debole del CYP2D6 rispetto a quelli con metabolismo intenso, quando si somministra concomitante un potente inibitore del CYP3A4.

L’effetto clinico della somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 e inibitori del CYP2D6 con tamsulosina non è stato studiato clinicamente, ma potrebbe potenzialmente aumentare in modo significativo la concentrazione di tamsulosina (vedere la sezione «Precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di cloridrato di tamsulosina (0,4 mg) e cimetidina (400 mg ogni 6 ore per 6 giorni) ha determinato una riduzione del clearance (26%) e un aumento dell’AUC (44%) del cloridrato di tamsulosina. Omlós Duo deve essere usato con cautela in combinazione con cimetidina.

Non è stato condotto uno studio esaustivo sull’interazione tra cloridrato di tamsulosina e warfarin. I risultati di studi limitati in vitro e in vivo sono insufficienti. Il trattamento concomitante con warfarin e cloridrato di tamsulosina deve essere effettuato con cautela.

Nessuna interazione è stata osservata quando il cloridrato di tamsulosina è stato somministrato contemporaneamente ad atenololo, enalapril, nifedipino o teofillina. La somministrazione concomitante di furosemide determina una riduzione dei livelli di tamsulosina nel siero, ma poiché questi livelli rimangono entro il range normale, non è necessaria alcuna correzione della dose.

In vitro, né diazepam, né propranololo, né triclorometiazide, né clormadinone, né amitriptilina, né diclofenac, né glibenclamide, né simvastatina alterano la frazione libera di tamsulosina nel plasma umano. La tamsulosina non altera inoltre le frazioni libere di diazepam, propranololo, triclorometiazide e clormadinone.

Nessuna interazione a livello epatico è stata osservata negli studi in vitro con frazioni microsomiali epatiche (sistema enzimatico legato ai citocromi P450 che metabolizzano i farmaci) utilizzando amitriptilina, salbutamolo e glibenclamide. Tuttavia, il diclofenac può aumentare la velocità di eliminazione della tamsulosina.

Caratteristiche d'uso.

La terapia combinata deve essere prescritta solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, a causa del potenziale aumento del rischio di reazioni avverse (inclusa l'insufficienza cardiaca) e dopo aver considerato le alternative terapeutiche disponibili, compresa la monoterapia.

Reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare

Secondo i dati di due studi clinici della durata di 4 anni, l'incidenza di insufficienza cardiaca (termine combinato per tutte le segnalazioni, principalmente insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) è risultata più elevata nei soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e un alfa-bloccante, principalmente tamsulosina, rispetto ai soggetti non trattati con tale combinazione. L'incidenza di insufficienza cardiaca è stata comunque bassa (≤ 1 %) e variabile all'interno di questi studi. In nessuno degli studi è emersa una differenza significativa nell'incidenza di eventi avversi cardiovascolari. Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride (sia in monoterapia che in combinazione con alfa-bloccanti) e l'insorgenza di insufficienza cardiaca (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

È stato condotto un meta-analisi di 12 studi clinici randomizzati, controllati con placebo o con farmaco di confronto (n = 18802), volta a valutare il rischio di reazioni avverse cardiovascolari con dutasteride (rispetto al gruppo di controllo). Non è stato osservato un aumento statisticamente significativo e coerente del rischio di insufficienza cardiaca (RR 1,05; IC 95 % 0,71; 1,57), infarto miocardico acuto (RR 1,00; IC 95 % 0,77; 1,30) o ictus (RR 1,20; IC 95 % 0,88; 1,64).

Cancro della prostata e tumori ad alto grado di Gleason (basso grado differenziale)

In uno studio clinico della durata di 4 anni, condotto su oltre 8000 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per il cancro della prostata e livelli basali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml (studio REDUCE), il cancro della prostata è stato diagnosticato in 1517 uomini. È stata osservata una maggiore incidenza di cancro della prostata con punteggio di Gleason 8–10 nel gruppo dutasteride (n = 29; 0,9 %) rispetto al gruppo placebo (n = 19; 0,6 %). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride e l'insorgenza di cancro della prostata a basso grado differenziale.

L'importanza clinica di questo squilibrio numerico non è stata stabilita.

Gli uomini che assumono dutasteride/tamsulosina devono sottoporsi regolarmente a controlli per la valutazione del rischio di sviluppare il cancro della prostata, inclusi test per l'antigene specifico della prostata (PSA).

In un ulteriore studio osservazionale consecutivo di 2 anni sui pazienti originali dello studio REDUCE, è stata osservata una bassa incidenza di nuovi casi di cancro della prostata (gruppo dutasteride [n = 14; 1,2 %]; gruppo placebo [n = 7; 0,7 %]), senza nuovi casi identificati di cancro della prostata con punteggio di Gleason 8–10.

Uno studio osservazionale a lungo termine (fino a 18 anni) su pazienti di uno studio clinico con un altro inibitore della 5α-reduttasi (finasteride) come profilassi chimica non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi finasteride e placebo riguardo alla sopravvivenza globale (HR 1,02; IC 95 % 0,97–1,08) o alla sopravvivenza dopo la diagnosi di cancro della prostata (HR 1,01; IC 95 % 0,85–1,20).

Effetto sull'antigene specifico della prostata (PSA)

La concentrazione sierica dell'antigene specifico della prostata (PSA) è un componente importante del processo di screening per la diagnosi del cancro della prostata. Dutasteride/tamsulosina è in grado di ridurre il livello sierico di PSA di circa il 50 % entro 6 mesi di trattamento.

I pazienti che assumono dutasteride/tamsulosina devono avere un nuovo valore basale di PSA stabilito dopo 6 mesi di trattamento con questo farmaco. Tale valore dovrebbe essere monitorato regolarmente in seguito. Qualsiasi aumento confermato del livello di PSA rispetto al valore minimo raggiunto durante il trattamento con dutasteride/tamsulosina potrebbe indicare la presenza di cancro della prostata o una mancata aderenza alla terapia con dutasteride/tamsulosina e richiede un'attenta valutazione, anche se i livelli di PSA rientrano nei limiti normali per uomini non trattati con inibitori della 5α-reduttasi. Nell'interpretazione dei livelli di PSA nei pazienti in trattamento con dutasteride/tamsulosina, si devono considerare i valori precedenti per il confronto.

L'uso di dutasteride/tamsulosina non influenza l'utilizzo del livello di PSA per la diagnosi del cancro della prostata, una volta stabilito il nuovo valore basale.

Il livello sierico totale di PSA ritorna ai livelli basali entro 6 mesi dal termine del trattamento.

Il rapporto tra PSA libero e PSA totale rimane costante anche durante il trattamento con dutasteride/tamsulosina. Se il medico decide di utilizzare la percentuale di PSA libero per la diagnosi del cancro della prostata in un paziente in trattamento con dutasteride/tamsulosina, non è necessario alcun aggiustamento del valore di PSA libero.

Prima dell'inizio del trattamento con dutasteride/tamsulosina e periodicamente durante la terapia, ai pazienti con iperplasia prostatica benigna deve essere effettuato un esame rettale digitale e devono essere utilizzati altri metodi per la diagnosi del cancro della prostata.

Insufficienza renale

Il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <10 ml/min) deve essere effettuato con cautela, poiché la farmacocinetica di dutasteride in questi pazienti non è stata studiata.

Ipotensione arteriosa

Come con altri alfa1-adrenobloccanti, l'ipotensione ortostatica può verificarsi in pazienti trattati con tamsulosina e, in rari casi, può portare a sincope.

In caso di sintomi iniziali di ipotensione ortostatica (capogiri, debolezza), i pazienti che hanno iniziato il trattamento con dutasteride/tamsulosina devono essere fatti sedere o sdraiare finché i sintomi non scompaiono.

Si deve usare cautela nella somministrazione concomitante di alfa-adrenobloccanti, inclusa la tamsulosina, e inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (ad esempio, sildenafil, tadalafil, vardenafil). Gli alfa-adrenobloccanti e gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 sono vasodilatatori e possono ridurre la pressione arteriosa. L'uso concomitante di queste due classi di farmaci può potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sindrome intraoperatoria di flaccidità dell'iride

Durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti precedentemente trattati con tamsulosina è stata osservata la sindrome intraoperatoria di flaccidità dell'iride (SIFI, una variante della sindrome della pupilla stretta). La SIFI può aumentare il rischio di complicanze oculari durante o dopo l'intervento chirurgico. Pertanto, il trattamento con dutasteride/tamsulosina non è raccomandato nei pazienti programmati per un intervento di cataratta.

Durante la visita preoperatoria, il chirurgo oculista e il suo team devono accertarsi se il paziente ha precedentemente o attualmente assunto dutasteride/tamsulosina. Questo consente di prevedere la possibile comparsa della sindrome intraoperatoria di flaccidità dell'iride durante l'intervento.

Sono stati riportati singoli casi di effetto positivo della sospensione della tamsulosina da 1 a 2 settimane prima dell'intervento per cataratta e glaucoma, ma i benefici e i tempi di sospensione prima dell'intervento non sono stati stabiliti.

Capsule non integre

Dutasteride viene assorbito attraverso la cute; pertanto, donne e bambini devono evitare il contatto con capsule non integre. Se il liquido della capsula entra in contatto con la pelle, la zona deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone.

Inibitori del CYP3A4 e CYP2D6

L'uso concomitante di cloridrato di tamsulosina con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetocanazolo) e, in misura minore, con forti inibitori del CYP2D6 (ad esempio, paroxetina) può aumentare la concentrazione di tamsulosina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, non è raccomandato l'uso di tamsulosina in pazienti in trattamento con forti inibitori del CYP3A4 e si raccomanda cautela nell'uso di tamsulosina in pazienti in trattamento con inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio, eritromicina), inibitori forti o moderati del CYP2D6, combinazioni di inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6 o in pazienti con metabolismo debole del CYP2D6.

Insufficienza epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di dutasteride/tamsulosina non è stato studiato. A causa del metabolismo attivo di dutasteride e del suo emivita di eliminazione di 3-5 settimane, il trattamento con dutasteride in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata deve essere effettuato con cautela (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Eccipienti

Omlós Duo contiene lecitina di soia e propilenglicole.

Questo medicinale contiene lecitina di soia, che può contenere olio di soia. Non deve essere usato in caso di allergia all'arachide o alla soia.

Questo medicinale contiene circa 103 mg di propilenglicole per capsula.

Cancro al seno negli uomini

Sono stati riportati casi rari di cancro al seno negli uomini durante studi clinici e nel periodo post-marketing. Tuttavia, studi epidemiologici indicano l'assenza di un aumento del rischio di cancro al seno negli uomini trattati con inibitori della 5α-reduttasi. I medici devono informare i propri pazienti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento nel tessuto mammario, come secrezioni dal capezzolo o gonfiore.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Dutasteride/tamsulosina è controindicato nel trattamento delle donne. Non sono stati condotti studi sull'effetto di dutasteride/tamsulosina sulla gravidanza, allattamento e fertilità. Di seguito è riportata l'informazione relativa all'uso di ciascun componente singolarmente.

Fertilità

Dutasteride influenza le caratteristiche dell'eiaculato (riduzione del numero di spermatozoi, volume dell'eiaculato e motilità degli spermatozoi). Non può essere escluso il rischio di riduzione della fertilità maschile.

Non sono state effettuate valutazioni dell'effetto del cloridrato di tamsulosina sulla quantità o funzione degli spermatozoi.

Gravidanza

Come altri inibitori della 5α-reduttasi, dutasteride inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone, il che può ostacolare lo sviluppo degli organi sessuali esterni nel feto maschio. Una piccola quantità di dutasteride è stata rilevata nell'eiaculato durante uno studio.

Non è noto se dutasteride, trasferito all'organismo di una donna attraverso il liquido seminale di un uomo in trattamento con dutasteride/tamsulosina, possa influire sul feto maschio.

Come con altri inibitori della 5α-reduttasi, si raccomanda l'uso del preservativo durante il rapporto sessuale se la donna è incinta e l'uomo è in trattamento con dutasteride/tamsulosina, al fine di prevenire l'esposizione del feto.

Non ci sono evidenze che l'amministrazione di cloridrato di tamsulosina a femmine di ratto e coniglio gravide, a dosi superiori a quelle terapeutiche, abbia effetti negativi sul feto.

Allattamento al seno.

Non è noto se dutasteride e tamsulosina passino nel latte materno.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di dutasteride/tamsulosina sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di sintomi legati all'ipotensione ortostatica, in particolare capogiri, durante il trattamento con dutasteride/tamsulosina.

Modalità e posologia di somministrazione

Adulti (inclusi i pazienti di età avanzata)

La dose raccomandata di dutasteride/tamsulosina è di 1 capsula (0,5 mg/0,4 mg) al giorno. Il medicinale deve essere assunto per via orale 30 minuti dopo un pasto, sempre alla stessa ora. La capsula deve essere deglutita intera, senza essere aperta né masticata, poiché il contatto con il contenuto della capsula può provocare irritazione della mucosa orale e faringea.

Il dutasteride/tamsulosina può essere utilizzato come sostituzione della terapia combinata con dutasteride e tamsulosina cloridrato, al fine di semplificare il trattamento.

La sostituzione del medicinale Omlós Duo o di dutasteride o tamsulosina cloridrato in monoterapia è possibile se clinicamente giustificata.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di dutasteride/tamsulosina non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale. Non è necessario modificare la dose del medicinale per il trattamento di questi pazienti (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di dutasteride/tamsulosina non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»). Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pediatria

L’uso è controindicato.

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardo a casi di sovradosaggio con dutasteride/tamsulosina. Di seguito si riportano informazioni relative all’uso di ciascun componente singolarmente.

Dutasteride

Secondo i dati degli studi clinici, dosi singole di dutasteride fino a 40 mg/giorno (80 volte superiori alla dose terapeutica) somministrate per 7 giorni a volontari sani non hanno sollevato preoccupazioni riguardo alla sicurezza. Negli studi clinici, dosi di dutasteride di 5 mg/giorno somministrate per 6 mesi non hanno causato reazioni avverse aggiuntive rispetto all’uso di dutasteride alla dose di 0,5 mg/giorno.

Non esiste un antidoto specifico; in caso di possibile sovradosaggio, si deve attuare una terapia sintomatica e di supporto.

Tamsulosina

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio acuto con tamsulosina cloridrato alla dose di 5 mg, con conseguente ipotensione arteriosa acuta (pressione arteriosa sistolica di 70 mmHg), vomito e diarrea. Il paziente è stato trattato con infusione di liquidi, ottenendo un miglioramento lo stesso giorno. In caso di ipotensione arteriosa acuta che si verifichi dopo un sovradosaggio di tamsulosina cloridrato, è necessario garantire il supporto cardiovascolare. Il paziente deve essere posto in posizione supina per ripristinare la pressione arteriosa e normalizzare la frequenza cardiaca. Se ciò non fosse sufficiente, si devono somministrare plasmaespansori e, se necessario, agenti vasopressori. È necessario monitorare la funzionalità renale e attuare una terapia di supporto generale. L’emodialisi potrebbe risultare inefficace poiché il tamsulosina cloridrato è quasi completamente legato alle proteine plasmatiche.

In caso di sovradosaggio, per prevenire l’assorbimento, è necessario indurre il vomito nel paziente. Se sono state ingerite dosi elevate del medicinale, è necessario effettuare un lavaggio gastrico, somministrare carbone attivo e un purgante, ad esempio solfato di sodio.

Effetti indesiderati

Non sono stati condotti studi clinici sull'uso di dutasteride/tamsulosina, tuttavia è stata dimostrata la bioequivalenza di dutasteride/tamsulosina in seguito all'assunzione concomitante di dutasteride e tamsulosina. Le informazioni sull'uso concomitante derivano dallo studio CombAT (combinazione di dutasteride e tamsulosina), in cui è stata confrontata la combinazione di dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno per 4 anni, oppure la monoterapia con questi farmaci.

Di seguito sono riportate anche le informazioni sugli effetti indesiderati di ciascun componente singolarmente (dutasteride e tamsulosina). Non tutti gli effetti indesiderati osservati con l'uso di ciascun componente singolarmente sono stati riportati con l'uso di dutasteride/tamsulosina; pertanto, le informazioni sugli effetti indesiderati osservati con l'uso dei singoli componenti di dutasteride/tamsulosina sono incluse anche in questo foglio illustrativo.

Secondo i dati dello studio CombAT della durata di 4 anni, la percentuale di effetti indesiderati rilevati dagli investigatori durante il 1°, 2°, 3° e 4° anno di trattamento è risultata rispettivamente pari a: 22 %, 6 %, 4 % e 2 % nel gruppo sottoposto a terapia combinata dutasteride + tamsulosina; 15 %, 6 %, 3 % e 2 % nel gruppo in monoterapia con dutasteride; 13 %, 5 %, 2 % e 2 % nel gruppo in monoterapia con tamsulosina. La maggiore percentuale di effetti indesiderati nel gruppo sottoposto a terapia combinata durante il primo anno di trattamento è attribuibile a un maggior numero di disturbi riproduttivi, in particolare disturbi dell'eiaculazione, osservati in questo gruppo.

Gli effetti indesiderati che si sono verificati con una frequenza ≥1 % durante il primo anno di trattamento, secondo i dati degli studi CombAT, REDUCE e degli studi clinici di monoterapia con i singoli componenti di dutasteride/tamsulosina, sono riportati nella tabella.

Le informazioni sugli effetti indesiderati di tamsulosina si basano su dati disponibili presso le risorse mediche pertinenti. La frequenza di tali effetti può aumentare con l'assunzione concomitante di dutasteride e tamsulosina.

Frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000). Gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

a Dutasteride + tamsulosina: nello studio CombAT, la frequenza di queste reazioni avverse diminuisce con ogni anno successivo dal 1° al 4°.

b Dati da studi di monoterapia con dutasteride per iperplasia prostatica benigna.

c Informazioni principali sulla sicurezza del tamsulosina per i paesi dell'UE.

d Studio REDUCE.

1 Il termine collettivo «insufficienza cardiaca» comprende insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza acuta del ventricolo sinistro, insufficienza del ventricolo destro, insufficienza acuta del ventricolo destro, insufficienza ventricolare, insufficienza cardiopolmonare, cardiopatia congestizia.

2 Compresi iperestesia e aumento delle ghiandole mammarie.

3 Reazioni avverse correlate a disturbi della funzione sessuale sono associate all'uso di dutasteride (sia come monoterapia che in combinazione con tamsulosina). Queste reazioni avverse possono persistere dopo l'interruzione del trattamento. L'influenza del dutasteride sulla loro durata è sconosciuta.

^ Compresa riduzione del volume dello sperma.

Dati dagli studi post-marketing

Nella sorveglianza post-marketing, le reazioni avverse sono state segnalate spontaneamente, pertanto la frequenza esatta di tali reazioni è sconosciuta.

Monoterapia con dutasteride

Sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni allergiche, inclusi eruzioni cutanee, prurito, orticaria, edema localizzato e angioedema.

Psiche

Frequenza non nota: depressione.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Raro: alopecia (principalmente perdita di capelli sul corpo), ipertricosi.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie

Frequenza non nota: dolore e gonfiore testicolare.

Monoterapia con tamsulosina

Dai dati di sorveglianza post-marketing, durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti precedentemente trattati con alfa1-bloccanti, compreso il tamsulosina, è stato osservato il cosiddetto "sindromeintraoperatoria della pupilla flaccida" (una variante della sindrome della pupilla stretta) (vedere sezione «Informazioni importanti di sicurezza»).

Durante l'uso post-commercializzazione sono state segnalate ulteriori reazioni, tra cui fibrillazione atriale, aritmie, tachicardia, dispnea, epistassi, disturbi visivi (inclusa riduzione dell'acuità visiva), eritema multiforme, dermatite esfoliativa e secchezza della mucosa orale, associate all'uso di tamsulosina.

Altri dati

Nel corso di uno studio clinico (studio REDUCE), negli uomini trattati con dutasteride è stata osservata una maggiore incidenza di carcinoma della prostata di grado elevato (punteggio di Gleason 8–10) rispetto al gruppo placebo (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti di sicurezza»). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride e lo sviluppo di carcinoma prostatico di alto grado secondo Gleason.

Dati studi clinici e osservazioni post-marketing hanno riportato casi di carcinoma mammario negli uomini (vedere sezione «Informazioni importanti di sicurezza»).

Periodo di validità.

2 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Il medicinale deve essere utilizzato entro 90 giorni dall'apertura.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Capsule in flacone di polietilene con tappo contenente un disidratante in gel di silice.

1 flacone contenente 30 capsule, insieme al foglietto illustrativo, in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Repubblica di Macedonia del Nord.