NIMESULIDE

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Nimesulide (Nimesulide)

Composizione:

principio attivo: nimesulide;

1 compressa contiene: nimesulide 100 mg (0,1 g);

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, magnesio stearato, silice colloidale anidra, talco, cellulosa microcristallina.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore giallo chiaro fino a giallo-verdastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori e antireumatici non steroidei.

Codice ATC M01A X17.

Proprietà farmacodinamiche.

Il farmaco è un agente antiinfiammatorio non steroideo con proprietà analgesiche e antipiretiche che agisce come inibitore dell'enzima cicloossigenasi, responsabile della sintesi delle prostaglandine.

Proprietà farmacocinetiche.

Il nimesulide viene ben assorbito dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione di una dose di 100 mg, la concentrazione massima plasmatica di nimesulide pari a 3-4 mg/l viene raggiunta negli adulti entro 2-3 ore. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è pari a 20-35 mg/l/ora. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra questi parametri e quelli riscontrati dopo somministrazione di 100 mg di nimesulide due volte al giorno per 7 giorni.

Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 97,5%.

Il nimesulide viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso diversi percorsi, inclusi gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 2C9. Pertanto, esiste la possibilità di interazioni con altri farmaci assunti contemporaneamente e metabolizzati tramite CYP2C9. Il metabolita principale, il paraidrossi derivato, possiede anch'esso attività farmacologica. Il tempo di comparsa di questo metabolita nel sangue è breve (circa 0,8 ore), ma la costante di formazione è ridotta e significativamente inferiore rispetto alla costante di assorbimento del nimesulide.

L'idrossinimesulide è quasi completamente coniugato ed è l'unico metabolita rilevato nel plasma. Il suo tempo di dimezzamento (T1/2) è compreso tra 3,2 e 6 ore.

Il nimesulide viene eliminato principalmente attraverso le urine (circa il 50% della dose assunta). Solo l'1-3% viene escreto in forma immodificata. L'idrossinimesulide, il metabolita principale, viene riscontrato nelle urine esclusivamente sotto forma di coniugato glucuronidico. Circa il 29% della dose somministrata viene eliminato con le feci dopo metabolizzazione.

Il profilo cinetico del nimesulide non è modificato dopo somministrazione di dose singola o ripetuta in pazienti di età avanzata.

Uno studio clinico acuto ha dimostrato che nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) la concentrazione massima plasmatica di nimesulide e del suo metabolita principale non è superiore a quella osservata in volontari sani. L'AUC e il T1/2 risultano aumentati del 50%, ma rimangono entro i limiti dei valori cinetici osservati nei volontari sani.

La somministrazione ripetuta non provoca accumulo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del dolore acuto, della dismenorrea primaria. Il nimesulide deve essere utilizzato solo come farmaco di seconda linea. La decisione di prescrivere il nimesulide deve essere presa sulla base di una valutazione di tutti i rischi per il singolo paziente.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi componente del medicinale. Reazioni di ipersensibilità (broncospasmo, rinite, orticaria) in anamnesi dopo assunzione di acido acetilsalicilico o di altri farmaci antiinfiammatori non steroidei. Reazioni epatotossiche al farmaco in anamnesi. Assunzione concomitante con sostanze potenzialmente epatotossiche. Alcolismo, tossicodipendenza. Ulcera gastrica o duodenale in fase attiva, ricorrenza di ulcera peptica o emorragia gastrointestinale in anamnesi, o emorragia associata ad altre malattie, perforazione in anamnesi. Grave alterazione della coagulazione. Grave insufficienza cardiaca. Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min). Insufficienza epatica. Aumento della temperatura corporea e sintomi simil-influenzali. Sospetto di patologia chirurgica acuta. Presenza in anamnesi di emorragie cerebrovascolari o di altri sanguinamenti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Corticosteroidi: aumenta il rischio di sviluppare ulcere del tratto gastrointestinale o emorragie.

Agenti antiaggreganti piastrinici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): aumenta il rischio di emorragie gastrointestinali.

Anticoagulanti: i farmaci antiinfiammatori non steroidei possono potenziare l'effetto di anticoagulanti come il warfarin o l'acido acetilsalicilico, pertanto tale combinazione è controindicata nei pazienti con gravi disturbi della coagulazione. Se non è possibile evitare tale terapia combinata, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei parametri di coagulazione.

Diuretici, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dell'angiotensina II.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei possono ridurre l'efficacia dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (ad esempio pazienti disidratati o anziani) l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dell'angiotensina II o sostanze che inibiscono il sistema della cicloossigenasi può causare un ulteriore peggioramento della funzionalità renale e lo sviluppo di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Tali interazioni devono essere considerate quando il paziente assume nimesulide contemporaneamente a inibitori dell'ACE o antagonisti dell'angiotensina II. È necessario prestare particolare cautela nell'uso di tale combinazione, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono ricevere un'adeguata assunzione di liquidi e la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata dopo l'inizio di tale terapia combinata. Il nimesulide riduce temporaneamente l'effetto del furosemide sulla escrezione del sodio e in misura minore su quella del potassio, riducendo anche l'effetto diuretico. L'associazione di furosemide e nimesulide in pazienti con compromissione della funzione renale o cardiaca richiede cautela.

In volontari sani, il nimesulide riduce rapidamente l'effetto del furosemide sull'escrezione del sodio e in misura minore su quella del potassio, riducendo anche l'azione diuresi. L'assunzione contemporanea di nimesulide e furosemide determina una riduzione (circa del 20%) dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e una diminuzione dell'escrezione cumulativa del furosemide, senza modifiche del clearnace renale del furosemide.

Interazioni farmacocinetiche con altri medicinali.

Sono stati segnalati casi in cui i farmaci antiinfiammatori non steroidei riducono il clearnace del litio, causando un aumento della concentrazione plasmatica di litio e tossicità da litio. Nei pazienti che ricevono terapia con sali di litio, durante il trattamento con nimesulide è necessario effettuare frequenti controlli della concentrazione plasmatica di litio.

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con glibenclamide, teofillina, warfarin, digossina, cimetidina e farmaci antiacidi (combinazione di idrossidi di alluminio e magnesio) in vivo. Il nimesulide inibisce l'attività dell'enzima CYP2C9. Quando viene somministrato contemporaneamente a farmaci che sono substrati di questo enzima, la concentrazione plasmatica di questi ultimi può aumentare. È necessaria cautela se il nimesulide viene somministrato meno di 24 ore prima o meno di 24 ore dopo l'assunzione di metotrexato, poiché potrebbe verificarsi un aumento del livello di quest'ultimo nel siero e un incremento della sua tossicità. A causa dell'effetto sui prostaglandini renali, gli inibitori della sintetasi, tra cui il nimesulide, possono aumentare la nefrotossicità dei ciclosporini.

Effetto di altri farmaci sul nimesulide.

Studi in vitro hanno dimostrato che il nimesulide viene dislocato dai siti di legame da tolbutamide, acido salicilico e acido valproico. Nonostante tali interazioni siano state osservate nel plasma, tali effetti non sono stati riscontrati durante l'uso clinico del farmaco.

Caratteristiche di impiego.

Per ridurre il rischio di effetti indesiderati, è necessario utilizzare la dose minima efficace per il periodo di tempo più breve possibile. Se le condizioni del paziente non migliorano, il trattamento deve essere interrotto.

Sono stati riportati singoli casi di gravi reazioni epatiche, talvolta con esito fatale (vedere «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che assumono Nimesulide e nei quali compaiono sintomi indicativi di danno epatico (anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, sensazione di affaticamento, urine scure) o nei pazienti con alterazioni dei parametri di funzionalità epatica nei test di laboratorio, il medicinale deve essere sospeso. A tali pazienti è vietata la successiva somministrazione di Nimesulide. Dopo un breve periodo di trattamento, nella maggior parte dei casi si è osservato un danno epatico reversibile.

Durante il trattamento con Nimesulide si raccomanda di evitare l’assunzione contemporanea di medicinali con effetto epatotossico e di alcol, a causa del rischio aumentato di reazioni epatiche.

Si raccomenda ai pazienti di astenersi dall’uso di altri analgesici durante il trattamento con Nimesulide. Non è raccomandato l’uso concomitante di diversi farmaci antiinfiammatori non steroidei, compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2.

L’uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei può mascherare l’aumento della temperatura corporea associato a un’infezione batterica sottostante. In caso di aumento della temperatura corporea o comparsa di sintomi simil-influenzali nei pazienti che assumono Nimesulide, l’assunzione del medicinale deve essere interrotta.

Le ulcere, le emorragie o le perforazioni del tratto gastrointestinale possono mettere in pericolo la vita del paziente, specialmente se anamnesticamente si sono già verificati tali eventi durante l’assunzione di altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (senza limiti di tempo). Il rischio di tali eventi aumenta con l’aumento della dose di farmaci antiinfiammatori non steroidei nei pazienti con anamnesi di ulcera gastrointestinale, specialmente se complicata da emorragia o perforazione, e nei pazienti di età avanzata. Per questi pazienti il trattamento deve iniziare con la dose efficace più bassa possibile. Per questi pazienti, e per coloro che assumono contemporaneamente basse dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaci che aumentano il rischio di complicanze gastrointestinali, si deve considerare la possibilità di una terapia combinata con agenti protettivi, come misoprostolo o inibitori della pompa protonica.

I pazienti con lesioni gastrointestinali tossiche, specialmente i pazienti anziani, devono segnalare qualsiasi sintomo insolito a livello del tratto gastrointestinale, specialmente in caso di emorragia. Ciò è particolarmente importante nelle fasi iniziali del trattamento. I pazienti che assumono farmaci concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcere o emorragie, come corticosteroidi, anticoagulanti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, agenti antiaggreganti (acido acetilsalicilico), devono essere informati della necessità di prestare particolare attenzione nell’uso di nimesulide.

Emorragie gastrointestinali o ulcere/perforazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, i sintomi premonitori concomitanti e la presenza di precedenti malattie gastrointestinali anamnestiche non sono sempre presenti. In caso di emorragia gastrointestinale o ulcera, il medicinale deve essere sospeso.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei devono essere somministrati con cautela ai pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa nell’anamnesi, poiché la nimesulide può causarne l’aggravamento.

L’uso concomitante di nimesulide con altri medicinali, come contraccettivi orali, anticoagulanti, antiaggreganti, può causare l’aggravamento della malattia di Crohn e di altre malattie gastrointestinali.

I pazienti con ritenzione idrica e gonfiore in seguito all’assunzione di farmaci antiinfiammatori non steroidei richiedono un controllo adeguato dello stato clinico e una consulenza medica. In caso di peggioramento della funzionalità renale, il medicinale deve essere sospeso (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Negli anziani si verificano più frequentemente effetti indesiderati del medicinale, in particolare emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere letali, alterazioni della funzione renale, cardiaca ed epatica. Pertanto si raccomanda un controllo clinico regolare dello stato del paziente.

Studi clinici ed epidemiologici indicano che alcuni farmaci antiinfiammatori non steroidei, specialmente a dosi elevate e con uso prolungato, possono comportare un lieve aumento del rischio di episodi trombotici arteriosi, come infarto del miocardio e ictus. Tuttavia, non ci sono dati sufficienti per escludere tale rischio con l’uso di nimesulide.

Nimesulide deve essere prescritto ai pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca acuta, cardiopatia ischemica conclamata, malattie delle arterie periferiche e/o malattie cerebrovascolari solo dopo un’attenta valutazione clinica. Lo stesso approccio deve essere seguito prima di prescrivere il medicinale a pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari, come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito o fumo.

Poiché Nimesulide può influenzare la funzione piastrinica, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con diatesi emorragica (vedere «Controindicazioni»). Tuttavia, Nimesulide non deve essere utilizzato al posto dell’acido acetilsalicilico per la prevenzione in ambito cardiologico.

Le compresse di Nimesulide contengono lattosio; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato da persone con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di Lapp-lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni cutanee durante l’uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei, alcune delle quali potenzialmente letali, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Nella maggior parte dei casi, se tali reazioni si verificano entro il primo mese di un precedente ciclo di trattamento, il rischio di svilupparle aumenta significativamente nei pazienti. Nimesulide deve essere sospeso alla comparsa dei primi segni di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri sintomi allergici.

Sono stati riportati casi di eruzione fissa da farmaci con l’uso di nimesulide.

Nimesulide non deve essere ripetutamente somministrato ai pazienti con anamnesi di eruzione fissa da farmaci associata al suo uso (vedere sezione «Reazioni indesiderate»).

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale o insufficienza cardiaca, a causa del possibile peggioramento della funzione renale. In caso di peggioramento delle condizioni del paziente, il trattamento deve essere interrotto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo del feto. Dati epidemiologici indicano che, nelle prime fasi della gravidanza, l’uso di medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine può aumentare il rischio di aborto spontaneo e di malformazioni fetali, come difetti cardiaci e gastroschisi. Il rischio assoluto di anomalie cardiovascolari è aumentato da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con l’aumentare della dose e della durata del trattamento.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l’uso del medicinale può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Tale alterazione può manifestarsi poco dopo l’inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l’interruzione della terapia. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso dopo trattamento nel II trimestre di gravidanza, che nella maggior parte dei casi si è risolta con l’interruzione del trattamento. Il medicinale non deve essere assunto durante il I e II trimestre di gravidanza se non strettamente necessario. Se il medicinale viene somministrato a donne che desiderano concepire o durante il I e II trimestre di gravidanza, si deve utilizzare la dose minima possibile e la durata minima necessaria del trattamento. Può essere opportuno un monitoraggio ecografico prenatale per oligoidramnios e costrizione del dotto arterioso nei giorni successivi all’esposizione al medicinale, a partire dalla 20ª settimana di gestazione. Il trattamento deve essere interrotto se si riscontra oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso.

Nel III trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

• tossicità cardiopolmonare (con prematura costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione nel circolo polmonare);
• disfunzione renale, che può progredire fino all’insufficienza renale con sviluppo di oligoidramnios (vedere sopra).

Nella madre e nel feto verso la fine della gravidanza possono verificarsi:

• aumento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche con dosi molto basse del medicinale;
• inibizione della contrattilità uterina, che può portare a ritardo o prolungamento del travaglio.

Pertanto, Nimesulide è controindicato nel III trimestre di gravidanza.

Come altri farmaci antiinfiammatori non steroidei che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, nimesulide può causare la prematura chiusura del dotto di Botallo, ipertensione polmonare, oliguria, oligoidramnios. Aumenta il rischio di emorragia, debolezza delle contrazioni uterine e gonfiore periferico. Sono stati riportati singoli casi di insufficienza renale nei neonati di madri che hanno assunto nimesulide alla fine della gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva atipica del farmaco, ma non esistono dati certi sull’uso di nimesulide in donne in gravidanza. Il potenziale rischio per l’essere umano non è definito; pertanto, l’uso di nimesulide durante il I e II trimestre di gravidanza non è raccomandato. Poiché non è noto se nimesulide passi nel latte materno, il suo uso è controindicato durante l’allattamento.

Nimesulide può compromettere la funzione fertile nelle donne; pertanto, non è raccomandato per le donne che desiderano concepire. Le donne con infertilità o sottoposte a indagini per sterilità devono considerare la possibilità di interrompere l’assunzione di nimesulide. Se la gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento con nimesulide, il medico deve essere informato.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’effetto di Nimesulide sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è stato studiato. Tuttavia, i pazienti che dopo l’assunzione di Nimesulide avvertono capogiri o sonnolenza devono astenersi dalla guida e da attività che richiedono particolare attenzione.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il nimesulide deve essere prescritto solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Utilizzare la dose minima efficace per il periodo più breve possibile al fine di ridurre gli effetti indesiderati.

La durata massima del trattamento con nimesulide è di 15 giorni.

Le compresse devono essere assunte per via orale.

Adulti. La dose raccomandata è di 100 mg 2 volte al giorno dopo i pasti.

Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione posologica.

Adolescenti (dai 12 ai 18 anni di età). Non è necessaria alcuna correzione posologica.

Pazienti con compromissione renale. Sulla base della farmacocinetica del farmaco, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) non è necessario modificare la dose. L'uso del farmaco è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

Pazienti con compromissione epatica. L'uso delle compresse di nimesulide da 100 mg per il trattamento di pazienti con insufficienza epatica è controindicato (vedere «Controindicazioni»).

Bambini. Il farmaco non deve essere somministrato ai bambini al di sotto dei 12 anni di età.

Sovradosaggio. I sintomi di un sovradosaggio acuto con farmaci antiinfiammatori non steroidei sono generalmente limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore addominale. Tali sintomi sono generalmente reversibili con un appropriato trattamento di supporto. Può verificarsi emorragia gastrointestinale. Più raramente possono manifestarsi ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma. Reazioni anafilattoidi sono state osservate con l'uso di dosi terapeutiche di farmaci antiinfiammatori non steroidei e possono verificarsi anche in caso di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio con un farmaco antiinfiammatorio non steroideo, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. Non sono disponibili informazioni sull'eliminazione del nimesulide mediante emodialisi, ma, considerando l'elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (fino al 97,5%), si può presumere che la dialisi non sia efficace in caso di sovradosaggio. Nei pazienti che hanno assunto una dose elevata di nimesulide, si raccomanda di indurre il vomito e/o somministrare carbone attivo (60-100 mg per gli adulti) e/o un lassativo osmotico entro 4 ore dall'assunzione. La diuresi forzata, l'alcalinizzazione delle urine, l'emodialisi o l'emoperfusione non risultano efficaci a causa dell'elevato legame proteico.

È necessario un accurato monitoraggio della funzionalità renale ed epatica.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito si basano sui dati di studi clinici controllati* (circa 7 800 pazienti) e sui dati di sorveglianza post-marketing. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100); raro (>1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000), inclusi casi isolati.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 1 o 3 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv». S.p.A. «Tekhnolog».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 61115, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severina Pototskoho, 36.

Ucraina, 20300, regione di Cherkasy, città di Uman, via Stara Prorizna, 8.