MINIRIN

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MINIRIN (MINIRIN®)

Composizione:

Principio attivo: desmopressina;

1 ml (10 dosi) di spray contiene desmopressina acetato 0,1 mg, equivalente a 0,089 mg di desmopressina base;

Eccipienti: sodio cloruro; acido citrico monoidrato; sodio idrogenofosfato diidrato; cloruro di benzalconio; acqua depurata.

Forma farmaceutica. Spray nasale dosato.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.
Preparati ormonali per uso sistemico, esclusi gli ormoni sessuali e l'insulina. Ormoni della posta ipofisaria. Vasopressina e suoi analoghi. Codice ATC H01B A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Desmopressina – un analogo sintetico dell’ormone vasopressina umana L-arginina, che differisce da quest’ultima per la rimozione del gruppo amminico della cisteina nella prima posizione e per la sostituzione dell’L-arginina con il suo stereoisomero D-arginina. Queste modifiche determinano un notevole ridimensionamento dell’effetto vasopressivo, mentre l’effetto antidiuretico risulta potenziato e prolungato di molte volte.

La desmopressina aumenta la permeabilità all’acqua dell’epitelio dei tubuli contorti distali e dei tubuli collettori renali, aumentando conseguentemente il riassorbimento di acqua dall’urina primaria. La dose di desmopressina necessaria per il trattamento del diabete insipido dopo somministrazione intranasale varia notevolmente tra i soggetti e all’interno dello stesso soggetto. In media, l’effetto di 20 µg di desmopressina somministrati per via intranasale persiste per oltre 10 ore.

La biodisponibilità della desmopressina dopo somministrazione intranasale è di circa il 10%.

Farmacocinetica

Assorbimento. La biodisponibilità è di circa il 3–5%. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo circa 1 ora.

Distribuzione. La distribuzione della desmopressina è meglio descritta da un modello bifasico, con un volume di distribuzione nella fase di eliminazione pari a 0,3–0,5 l/kg.

Biotrasformazione. Studi sul metabolismo della desmopressina in vivo non sono stati condotti. Studi in vitro sul metabolismo microsomiale nelle cellule epatiche umane non hanno evidenziato quantità significative di desmopressina metabolizzata dal sistema del citocromo P450. Pertanto, il metabolismo epatico della desmopressina in vivo è improbabile. L’effetto della desmopressina sulla farmacocinetica di altri farmaci è probabilmente minimo, data l’assenza di effetti sul sistema del citocromo P450.

Eliminazione. L’eliminazione totale della desmopressina è di 7,6 l/ora, mentre l’emivita terminale è di 2,8 ore. In volontari sani, la quota di farmaco escreto immodificato è stata del 52% (44–60%).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come agente antiduretico:

• trattamento del diabete insipido centrale;
• poliuria e polidipsia post-traumatica in caso di carenza transitoria o assenza di ormone antidiuretico dopo ipofisectomia, interventi chirurgici nell’area dell’ipofisi o traumi cranici.

Come agente diagnostico:

• test rapido per la valutazione della capacità di concentrazione renale;
• diagnosi differenziale del diabete insipido.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al desmopressina o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• polidipsia primaria e psicogena (che determina una produzione urinaria superiore a 40 ml/kg/24 ore), polidipsia nei pazienti affetti da alcolismo;
• forme gravi della classica malattia di von Willebrand (tipo IIb); riduzione dell’attività del fattore VIII al di sotto del 5% e presenza di anticorpi contro il fattore VIII;
• insufficienza cardiaca e altre condizioni che richiedono l’uso di diuretici;
• iponatriemia;
• insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min);
• sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci in grado di indurre la sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH), come gli antidepressivi triciclici, gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, la clorpromazina e la carbamazepina, nonché alcuni antidiabetici della classe delle sulfoniluree (in particolare il clorpropamide), possono potenziare l’effetto antiduretico e aumentare il rischio di ritenzione idrica o iponatriemia.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei possono causare ritenzione idrica o iponatriemia.

Nel caso di somministrazione concomitante di ossitocina, si deve tenere conto del potenziamento dell’effetto antiduretico e della riduzione della perfusione uterina.

Clofibrato e indometacina possono potenziare l’effetto antiduretico della desmopressina, mentre glibenclamide e sali di litio possono ridurlo.

Se i farmaci sopra elencati vengono utilizzati contemporaneamente, si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa, la concentrazione plasmatica di sodio e la diuresi.

L’interazione tra desmopressina e farmaci che influenzano il metabolismo epatico è improbabile, poiché studi in vitro sul metabolismo microsomiale nelle cellule epatiche umane non hanno evidenziato un significativo metabolismo della desmopressina. Tuttavia, studi ufficiali di interazione in vivo non sono stati condotti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Minirin spray nasale deve essere utilizzato solo quando l'assunzione orale di desmopressina non è possibile. Il trattamento deve essere iniziato con le dosi più basse, aumentando gradualmente la dose con cautela.

Il trattamento con desmopressina senza contemporanea restrizione dell'assunzione di liquidi può causare ritenzione idrica e/o iponatriemia, con o senza sintomi (cefalea, nausea/vomito, aumento di peso e edemi). Nei casi gravi, possono svilupparsi edema cerebrale, convulsioni e coma.

Tutti i pazienti, i genitori (se i pazienti sono bambini) e il personale medico devono essere informati della necessità di evitare il sovraccarico di liquidi (incluso il nuoto). In caso di vomito o diarrea, l'uso di desmopressina deve essere sospeso finché non si ripristina l'equilibrio idrico.

Il rischio di convulsioni iponatremiche può essere ridotto al minimo mantenendo la dose iniziale raccomandata ed evitando l'uso concomitante di farmaci che aumentano la secrezione di vasopressina.

Quando il farmaco viene utilizzato a scopo diagnostico, l'assunzione di liquidi non deve superare 0,5 litri un'ora prima e almeno 8 ore dopo l'amministrazione del farmaco.

Nel trattamento del diabete insipido di origine centrale, un'iponatriemia grave può essere associata all'uso di Minirin spray nasale.

In caso di lesioni della mucosa nasale (ad es. cicatrici, edema), l'amministrazione intranasale può alterare l'assorbimento del farmaco. In tali casi, la desmopressina non deve essere utilizzata.

L'aumento di peso può essere correlato a un sovradosaggio o, più frequentemente, a iperidratazione.

La ritenzione idrica deve essere monitorata mediante il controllo del peso corporeo del paziente e la determinazione della concentrazione di sodio nel plasma o dell'osmolarità plasmatica.

Prima di iniziare il trattamento, si deve escludere la presenza di una grave disfunzione della vescica urinaria o di un'ostruzione all'orifizio di uscita della vescica.

Un rischio aumentato di iponatriemia si osserva nei bambini, negli anziani e nei pazienti con bassa concentrazione di sodio nel siero. Il trattamento con desmopressina deve essere interrotto o attentamente aggiustato in caso di comparsa di malattie acute intercorrenti che possono causare squilibrio idrico ed elettrolitico, come infezioni sistemiche, febbre alta, gastroenterite.

Minirin spray nasale deve essere utilizzato con cautela:

• nei pazienti a rischio di aumento della pressione intracranica;
• in condizioni caratterizzate da squilibrio idrico ed elettrolitico;
• nei pazienti a rischio di trombosi.

Misure precauzionali per prevenire l'iponatriemia, inclusa la restrizione dell'assunzione di liquidi e la determinazione regolare della concentrazione di sodio nel siero, devono essere adottate nei seguenti casi:

• uso concomitante di farmaci che possono indurre una secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SADH), ad esempio antidepressivi triciclici, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, clorpromazina, carbamazepina e alcuni antidiabetici della classe delle sulfoniluree (in particolare clorpropamide);
• trattamento concomitante con farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Durante il periodo post-marketing, sono stati segnalati diversi casi di iponatriemia grave associata all'uso di desmopressina in spray nasale per il trattamento del diabete insipido di origine centrale.

Minirin spray nasale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da fibrosi cistica.

Per prevenire l'iperidratazione, è necessario mantenere un equilibrio idrico adeguato.

Il conservante benzalconio cloruro presente nel prodotto può causare edema della mucosa nasale, specialmente con un uso prolungato. In caso di sospetta reazione (come ostruzione nasale cronica), il paziente deve essere passato a una formulazione nasale senza conservanti. Se tali formulazioni non sono disponibili, si deve considerare la possibilità di utilizzare il farmaco in un'altra forma farmaceutica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gli studi clinici sull'uso della forma nasale di desmopressina durante la gravidanza o l'allattamento non hanno evidenziato effetti negativi sulla madre o sul bambino. Minirin spray nasale può essere utilizzato durante la gravidanza come terapia sostitutiva nella carenza di ormone antidiuretico.

Gravidanza.

I dati pubblicati su uno studio su un numero limitato di donne in gravidanza con diabete insipido (n = 53) e donne in gravidanza con complicanze emorragiche (n = 216) non hanno evidenziato effetti avversi della desmopressina sul decorso della gravidanza né sulla salute del feto o del neonato. Attualmente non sono disponibili altri dati epidemiologici adeguati. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti sfavorevoli sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione e del feto, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

La desmopressina deve essere somministrata alle donne in gravidanza con cautela.

Studi sulla funzione riproduttiva negli animali non hanno evidenziato effetti clinicamente rilevanti sugli animali o sulla loro prole. Un'analisi in vitro del cotiledone placentare umano ha mostrato che, alla concentrazione terapeutica corrispondente alla dose raccomandata, non avviene trasporto transplacentare della desmopressina.

Allattamento.

L'analisi del latte materno di madri che hanno assunto alte dosi di desmopressina (300 mcg per via intranasale) indica che la quantità di desmopressina trasferita al neonato è molto inferiore a quella necessaria per influenzare la diuresi.

Solo una quantità molto ridotta di Minirin spray nasale passa nel latte materno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Minirin spray nasale non ha alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il farmaco va somministrato per via intranasale.

Prima dell'uso, il naso deve essere pulito. Inserire l'applicatore nasale esattamente all'interno della narice e premere una volta. 1 erogazione fornisce una dose di 10 mcg.

Se è necessaria una dose maggiore, il farmaco deve essere somministrato nell'altra narice. Durante l'erogazione si deve respirare tranquillamente attraverso il naso. Dopo l'uso, si deve riposizionare il tappo protettivo sull'applicatore.

Diabete insipido e poliuria e polidipsia post-traumatica di origine centrale

La dose deve essere stabilita singolarmente. La dose giornaliera media nei bambini è di 10 mcg, negli adulti di 10–20 mcg. Non è possibile somministrare una dose di desmopressina inferiore a 10 mcg con Minirin spray nasale.

Se compaiono segni di ritenzione idrica e/o iponatriemia, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e la dose deve essere corretta.

Prima di iniziare il trattamento, il medico deve determinare il volume di escrezione urinaria e l'osmolarità urinaria per titolare la dose ottimale. In caso di inefficacia del trattamento, la dose deve essere aumentata. Il trattamento deve essere orientato su due parametri: una durata adeguata del sonno e un bilancio idrico adeguato.

Test rapido per la determinazione della capacità di concentrazione renale e per la diagnosi differenziale del diabete insipido

Il test rapido viene utilizzato per la diagnosi differenziale del diabete insipido e del quadro poliurico di altra origine, al fine di distinguerli, nonché per determinare la ridotta capacità di concentrazione renale associata a infezioni delle vie urinarie (cistite, pielonefrite). Questo test può inoltre essere utilizzato per la diagnosi precoce di lesioni tubulo-interstiziali, ad esempio indotte da farmaci a base di litio, analgesici, agenti chemioterapici e immunosoppressori.

Prima dell'inizio del test è necessario determinare l'osmolarità delle urine. Dopo la somministrazione di desmopressina, raccogliere 2 campioni di urine (preferibilmente dopo 2 e 4 ore). Le urine raccolte durante la prima ora devono essere raccolte separatamente e poi eliminate. L'osmolarità deve essere determinata in entrambi i campioni urinari. Per valutare la capacità di concentrazione renale, il valore massimo di osmolarità ottenuto va confrontato con il valore precedente il test o con il valore di riferimento corrispondente all'età del paziente (negli adulti 800–1000 mOsm/kg). Valori bassi, assenza di aumento o un lieve incremento dell'osmolarità urinaria indicano un alterato potere di concentrazione renale. Se l'osmolarità urinaria aumenta significativamente e il volume urinario diminuisce notevolmente, ciò indica che la poliuria è associata al diabete insipido di origine centrale.

Neonati e bambini.

Il farmaco deve essere somministrato ai bambini sotto la supervisione di un adulto al fine di controllare correttamente il dosaggio.

Il test di valutazione della capacità di concentrazione renale nei bambini di età inferiore a 1 anno deve essere effettuato esclusivamente in regime ospedaliero e con successivo monitoraggio.

Sovradosaggio.

Uno svradosaggio di Minirin spray nasale provoca un prolungamento della durata d'azione con un aumento del rischio di ritenzione idrica e iponatriemia.

I sintomi di sovradosaggio possono manifestarsi nei seguenti casi:

• dose applicata eccessivamente elevata;
• ingestione eccessiva di liquidi durante o subito dopo la somministrazione di desmopressina;
• presenza di condizioni particolari che favoriscono l'assorbimento con somministrazione intranasale.

I sintomi di sovradosaggio possono includere aumento di peso (ritenzione idrica), cefalea, nausea, ipertensione moderata, tachicardia, vampate; nei casi gravi, iperidratazione e convulsioni.

Nei bambini, il sovradosaggio può verificarsi a causa di un dosaggio inadeguato.

In caso di sovradosaggio, in base al grado di gravità, si deve ridurre il dosaggio, aumentare l'intervallo tra le singole somministrazioni o interrompere il trattamento. La presenza di edema cerebrale richiede un immediato ricovero in terapia intensiva. Le convulsioni nei bambini richiedono un trattamento intensivo immediato. Non esiste un antidoto specifico per la desmopressina. Se indicato, può essere utilizzata una terapia diuretica con saluretici, ad esempio furosemide.

Effetti indesiderati

La reazione avversa più grave associata all'uso di desmopressina è l'iponatriemia, che può causare mal di testa, nausea, vomito, riduzione della concentrazione di sodio nel siero, aumento del peso corporeo, malessere generale, dolore addominale, crampi muscolari, vertigini, confusione mentale, riduzione della coscienza e, nei casi gravi, convulsioni e coma.

La maggior parte degli altri eventi è stata classificata come non grave.

Le reazioni avverse più comuni registrate durante il trattamento sono state congestione nasale (27%), aumento della temperatura corporea (15%) e rinite (12%). Altri effetti indesiderati comuni sono stati mal di testa (9%), infezione delle vie respiratorie superiori (7%) e dolore addominale (5%). Durante gli studi clinici non sono state osservate reazioni anafilattiche, ma sono stati segnalati singoli casi spontanei di tali reazioni.

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con il spray nasale Minirin in bambini e adulti che assumevano il farmaco per il trattamento del diabete insipido centrale (DIC), enuresi notturna primaria e per la valutazione della capacità di concentrazione renale sono elencate secondo la frequenza di comparsa. Sono riportate anche le reazioni segnalate nel periodo successivo all'immissione in commercio per tutte le indicazioni. Le reazioni osservate solo nel periodo post-commercializzazione o con altre forme farmaceutiche di desmopressina sono indicate come «frequenza non nota».

Le reazioni avverse sono classificate secondo la seguente frequenza:

molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto rara (< 1/10000), frequenza non nota.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni allergiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non frequente – iponatriemia; frequenza non nota – disidratazione***.

Disturbi psichici: frequente – insonnia, labilità affettiva**, incubi**, nervosismo**, aggressività**; frequenza non nota – stato confusionale*.

Disturbi del sistema nervoso: frequente – mal di testa; rare – edema cerebrale, convulsioni iponatremiche; frequenza non nota – convulsioni*, coma*, vertigini*, sonnolenza.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: frequenza non nota – ipertensione arteriosa.

Disturbi dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico: molto frequente – congestione nasale, rinite; frequente – epistassi, infezione delle vie respiratorie superiori**; frequenza non nota – dispnea.

Disturbi gastrointestinali: frequente – gastroenterite, nausea, vomito, dolore addominale; frequenza non nota – diarrea.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: rara – reazioni allergiche, reazioni di ipersensibilità (prurito, esantema, febbre, broncospasmo, anafilassi); frequenza non nota – eruzioni cutanee, orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequenza non nota – spasmi muscolari*.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: rara – reazioni allergiche, reazioni di ipersensibilità (prurito, esantema, febbre, broncospasmo, anafilassi); frequenza non nota – affaticamento aumentato*, edema periferico*, dolore al petto, brividi.

Esami diagnostici: molto frequente – aumento della temperatura corporea**; frequenza non nota – aumento del peso corporeo*.

*Osservato in relazione all'iponatriemia.

**Osservato principalmente in bambini e adolescenti.

***Osservato durante il trattamento del DIC.

Descrizione di alcune reazioni avverse

La reazione avversa più grave nell'uso di desmopressina è l'iponatriemia, registrata con una frequenza classificata come «non frequente».

Disturbi cardiocircolatori

A causa dell'aumento del riassorbimento di liquidi, la pressione arteriosa può aumentare e, in alcuni casi, può svilupparsi ipertensione arteriosa. In pazienti con cardiopatia ischemica possono verificarsi attacchi di angina.

Gli effetti indesiderati sopra elencati, ad eccezione delle reazioni allergiche, possono essere evitati o eliminati riducendo il dosaggio.

Bambini

L'iponatriemia è uno stato reversibile; nei bambini si verifica spesso in relazione a cambiamenti nelle abitudini quotidiane che influenzano l'assunzione di acqua e/o la sudorazione.

Altri gruppi di pazienti particolari

Nei bambini, negli anziani e nei pazienti con concentrazione di sodio nel siero ai limiti inferiori della norma, il rischio di iponatriemia può essere aumentato.

Periodo di validità. 3 anni.

Dopo la prima apertura, il medicinale deve essere conservato per un massimo di 2 mesi a una temperatura non superiore a 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Dopo la prima apertura, il flacone deve essere conservato in posizione verticale.

Confezionamento.

5 ml in flacone di vetro scuro (con dispositivo dosatore, applicatore nasale e tappo protettivo); 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ferriing GmbH, Germania / Ferring GmbH, Germany.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Wittland 11, 24109 Kiel, Germania / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.