MIKOP

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MIOKOP (MYCOPE)

Composizione:

Principio attivo: micofenolato mofetile;

1 capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile;

Sostanze ausiliarie: amido pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, povidone, magnesio stearato;

Involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), indigocarminio (E 132), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina di dimensione «1» con corpo di colore marrone e cappuccio di colore blu, con la marcatura «Н» sul cappuccio e «М1» sul corpo, riempite con polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci immunosoppressori selettivi. Acido micofenolico. Codice ATC L04A A06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Il micofenolato mofetile è l'etere 2-morfolinoetilico dell'acido micofenolico (AMM).
L'etere 2-morfolinoetilico dell'acido micofenolico è un potente inibitore selettivo, non competitivo e reversibile dell'inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), che inibisce la sintesi de novo dei nucleotidi guanilici senza incorporazione nel DNA. L'etere 2-morfolinoetilico dell'acido micofenolico esercita un effetto citostatico più marcato sui linfociti rispetto ad altre cellule, poiché la proliferazione dei linfociti T e B dipende fortemente dalla sintesi de novo delle purine, mentre le cellule di altri tipi possono ricorrere a vie metaboliche alternative.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale avviene un rapido e completo assorbimento del micofenolato mofetile e un completo metabolismo presistemico con formazione del metabolita attivo acido micofenolico (AMM). Sulla base della soppressione del rigetto acuto del trapianto renale, l'attività immunosoppressiva del farmaco è correlata alla concentrazione dell'acido micofenolico. La biodisponibilità media del micofenolato mofetile per via orale, in base all'AUC_AMM (area sotto la curva concentrazione-tempo), è pari al 94% rispetto a quella ottenuta con somministrazione endovenosa. L'assunzione di cibo non influenza il grado di assorbimento del micofenolato mofetile (AUC_AMM) quando somministrato a dosi di 1,5 g due volte al giorno in pazienti sottoposti a trapianto renale. Tuttavia, la concentrazione massima dell'acido micofenolico è ridotta del 40% quando il farmaco viene assunto durante i pasti. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di micofenolato mofetile non sono rilevabili.

Distribuzione

A causa della circolazione enterico-epatica del farmaco, generalmente si osserva un aumento secondario della concentrazione plasmatica di acido micofenolico circa 6-12 ore dopo l'assunzione. Quando somministrato contemporaneamente a colestiramina (4 g tre volte al giorno), l'AUC_AMM diminuisce di circa il 40%, indicando un significativo grado di circolazione enterico-epatica.

L'acido micofenolico, a concentrazioni clinicamente rilevanti, è legato all'albumina plasmatica per il 97%.

Metabolismo

L'acido micofenolico è principalmente metabolizzato dall'enzima glucuroniltransferasi (isoforma UGT1A9) con formazione del glucuronide fenolico inattivo dell'acido micofenolico. In vivo, il glucuronide fenolico dell'acido micofenolico viene riportato alla forma libera di acido micofenolico attraverso la circolazione enterico-epatica. Viene inoltre prodotto un glucuronide acilico (AcMPAG) in quantità minore, che è farmacologicamente attivo e potrebbe essere responsabile di alcuni effetti collaterali del micofenolato mofetile (diarrea, leucopenia).

Eliminazione

Quantità trascurabili del farmaco (< 1% della dose) vengono eliminate nelle urine come acido micofenolico. Dopo somministrazione orale di micofenolato mofetile marcato radioattivamente, il 93% della dose somministrata viene eliminato nelle urine e il 6% nelle feci. Una parte consistente (circa l'87%) della dose somministrata viene eliminata nelle urine come glucuronide fenolico dell'acido micofenolico.

L'acido micofenolico e il glucuronide fenolico dell'acido micofenolico, a concentrazioni clinicamente rilevabili, non vengono rimossi mediante emodialisi. Tuttavia, a concentrazioni più elevate del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico (> 100 µg/ml), una piccola quantità può essere eliminata.

I sequestranti degli acidi biliari, come la colestiramina, interferendo con la circolazione enterico-epatica del farmaco, riducono l'AUC_AMM (vedere sezione «Sovradosaggio»).

La farmacocinetica (tutte le fasi eccetto l'assorbimento) dell'acido micofenolico dipende da diversi trasportatori. Il polipeptide trasportatore di anioni organici e la proteina 2 associata alla resistenza multipla ai farmaci partecipano alla farmacocinetica (tutte le fasi eccetto l'assorbimento) dell'acido micofenolico; le isoforme del polipeptide trasportatore di anioni organici, la proteina 2 associata alla resistenza multipla ai farmaci e la proteina della resistenza al cancro al seno sono trasportatori coinvolti nell'escrezione biliare dei glucuronidi. La proteina 1 della resistenza multipla ai farmaci può anche trasportare l'acido micofenolico, ma il suo contributo sembra limitato al processo di assorbimento. Nei reni, l'acido micofenolico e i suoi metaboliti interagiscono intensamente con i trasportatori renali di anioni organici.

Nel periodo post-trapianto precoce (fino a 40 giorni dopo trapianto renale, cardiaco o epatico), i valori medi di AUC_AMM erano circa il 30% più bassi e le concentrazioni massime circa il 40% più basse rispetto al periodo post-trapianto tardivo (3-6 mesi dopo trapianto).

Popolazioni particolari

Pazienti con insufficienza renale

In uno studio con dose singola, l'AUC_AMM media nel plasma era del 28-75% più alta in pazienti con grave insufficienza renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare < 25 ml/min/1,73 m²) rispetto a volontari sani e pazienti con danno renale meno grave. Tuttavia, dopo una dose singola, l'AUC del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico era da 3 a 6 volte più alta in pazienti con grave insufficienza renale rispetto a pazienti con insufficienza renale lieve e a volontari sani, in accordo con i noti dati sull'eliminazione renale del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico. Studi con somministrazione ripetuta di micofenolato mofetile in pazienti con grave insufficienza renale non sono stati condotti. Non sono disponibili dati per pazienti con grave insufficienza renale cronica dopo trapianto cardiaco ed epatico.

Insufficienza del trapianto renale

In pazienti con insufficienza del trapianto renale dopo il trapianto, il valore medio di AUC_0-12 per l'acido micofenolico era paragonabile a quello di pazienti nei quali il trapianto ha iniziato a funzionare immediatamente dopo il trapianto. Il valore medio di AUC_0-12 per il glucuronide fenolico dell'acido micofenolico nel plasma era da 2 a 3 volte più alto rispetto a pazienti nei quali il trapianto ha iniziato a funzionare senza ritardo. È possibile un aumento transitorio della frazione libera e della concentrazione plasmatica di acido micofenolico in pazienti con insufficienza del trapianto renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose di micofenolato mofetile in tali casi.

Pazienti con insufficienza epatica

In volontari con cirrosi epatica alcolica è stato osservato che il danno alla parenchima epatica influisce relativamente poco sul processo di glucuronidazione dell'acido micofenolico. L'effetto della patologia epatica su questo processo dipende dalla specifica malattia. Tuttavia, in caso di malattia epatica con predominante coinvolgimento delle vie biliari (ad esempio cirrosi biliare primitiva), l'effetto potrebbe essere diverso.

Bambini

I parametri farmacocinetici sono stati studiati in bambini dopo trapianto renale (età compresa tra 2 e 18 anni) che assumevano micofenolato mofetile alla dose di 600 mg/m² due volte al giorno per via orale. Con questa dose, l'AUC_AMM era simile a quella osservata in adulti sottoposti a trapianto renale che assumevano micofenolato mofetile alla dose di 1 g due volte al giorno nei periodi post-trapianto precoce e tardivo. L'AUC_AMM in diverse fasce d'età era comparabile nei periodi post-trapianto precoce e tardivo.

Pazienti anziani

Non sono state osservate modifiche della farmacocinetica del micofenolato mofetile e dei suoi metaboliti in pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai pazienti più giovani dopo trapianto.

Pazienti che assumono contraccettivi orali

Il micofenolato mofetile non influenza la farmacocinetica dei contraccettivi orali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nello studio condotto su donne sottoposte a trapianto che non assumevano altri immunosoppressori, il micofenolato mofetile (1 g due volte al giorno) somministrato contemporaneamente a contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo (0,02-0,04 mg) e levonorgestrel (0,05–0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodene (0,05-0,1 mg) non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla soppressione dell'ovulazione indotta dai contraccettivi orali. I livelli di progesterone, ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante non sono risultati significativamente modificati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione del rigetto acuto dell'organo in pazienti dopo trapianto allotrapianto renale, cardiaco o epatico, in terapia combinata con ciclosporina e corticosteroidi.

Controindicazioni.

Il medicinale Mikop non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, all'acido micofenolico o a qualsiasi altro componente del medicinale. Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità durante il trattamento con micofenolato mofetile (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Il medicinale Mikop non deve essere somministrato alle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Il trattamento con Mikop non deve essere iniziato in donne in età fertile senza aver prima ottenuto un test di gravidanza negativo, al fine di escludere un uso accidentale durante la gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Il medicinale Mikop non deve essere somministrato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui non esista un’alternativa terapeutica adeguata per prevenire il rigetto del trapianto (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Il medicinale Mikop non deve essere somministrato alle donne che allattano al seno (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Misure di sicurezza particolari.

Poiché il micofenolato mofetile ha mostrato effetti teratogeni negli studi sperimentali sugli animali, le capsule del medicinale Mikop non devono essere aperte né frantumate. È necessario evitare l’inalazione della polvere contenuta nelle capsule di Mikop o il contatto diretto con la pelle o le mucose. In caso di contatto, la zona interessata deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone, mentre gli occhi devono essere sciacquati solo con acqua.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Aciclovir.

Quando il micofenolato mofetile viene somministrato in associazione con aciclovir, si osservano concentrazioni plasmatiche di aciclovir più elevate rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le variazioni nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico (aumento dell’8% per il glucuronide fenolico dell'acido micofenolico) sono state minime e non considerate clinicamente rilevanti. Poiché la concentrazione plasmatica del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico, come quella dell'aciclovir, aumenta in caso di insufficienza renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l'aciclovir o i suoi profarmaci, come il valaciclovir, competano per la secrezione tubulare, aumentando ulteriormente le concentrazioni di entrambi i farmaci.

Antiacidi e inibitori della pompa protonica.

La co-somministrazione di micofenolato mofetile con antiacidi (idrossidi di alluminio e magnesio) e inibitori della pompa protonica, inclusi lansoprazolo e pantoprazolo, ha determinato una riduzione dell’esposizione all'acido micofenolico. Non è stata osservata una differenza significativa nella frequenza di rigetto del trapianto tra pazienti trattati con micofenolato mofetile e inibitori della pompa protonica e pazienti trattati con micofenolato mofetile senza inibitori della pompa protonica. Questo risultato permette di estendere tali dati a tutti gli antiacidi, poiché la riduzione dell’esposizione dopo somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile con idrossidi di magnesio e alluminio è risultata decisamente inferiore rispetto a quella osservata con gli inibitori della pompa protonica.

Medicinali che influenzano la circolazione epatointestinale (ad esempio colestiramina, ciclosporina A, antibiotici).

È necessario prestare cautela nella somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile con medicinali che influenzano la circolazione epatointestinale, poiché possono ridurre l’efficacia di Mikop.

Colestiramina.

Dopo la somministrazione di una dose singola di 1,5 g di micofenolato mofetile a volontari sani che avevano precedentemente assunto 4 g di colestiramina tre volte al giorno per 4 giorni, è stata osservata una riduzione dell’AUC dell'acido micofenolico (MFC) del 40% (vedere i paragrafi «Informazioni importanti sull’uso del medicinale», «Farmacocinetica»). È necessario prestare cautela nella co-somministrazione di micofenolato mofetile e colestiramina a causa della possibile riduzione dell’efficacia di Mikop.

Ciclosporina A.

Il micofenolato mofetile non influenza la farmacocinetica della ciclosporina A. Se la co-somministrazione con ciclosporina viene interrotta, si può prevedere un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo di circa il 30%. La ciclosporina A influenza la circolazione epatointestinale, determinando una riduzione dell’esposizione all'acido micofenolico del 30–50% in pazienti trapiantati renali trattati con micofenolato mofetile e ciclosporina A, rispetto a pazienti trattati con sirolimus o belatacept e dosi simili di micofenolato mofetile (vedere i paragrafi «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Al contrario, si devono prevedere variazioni nell’esposizione all'acido micofenolico quando i pazienti vengono passati dalla ciclosporina A a un immunosoppressore che non influisce sulla circolazione epatointestinale.

Gli antibiotici che riducono il numero di batteri produttori di β-glucuronidasi nell’intestino (ad esempio aminoglicosidi, cefalosporine, fluorochinoloni e penicilline) possono influenzare la circolazione epatointestinale del glucuronide dell'acido micofenolico (MFCG)/MFC, con conseguente riduzione dell’esposizione sistemica all'acido micofenolico. Informazioni disponibili sugli antibiotici elencati di seguito:

Acido ciprofloxacina o amoxicillina con acido clavulanico.

Nei giorni immediatamente successivi alla somministrazione orale di ciprofloxacina o amoxicillina con acido clavulanico in pazienti con trapianto renale, è stata osservata una riduzione della concentrazione predosaggio (minima) dell'acido micofenolico di circa il 50%. Con il proseguimento della terapia antibiotica, tale effetto tendeva a diminuire e scompariva dopo l’interruzione del trattamento antibiotico. Le variazioni del livello predosaggio dell'acido micofenolico non possono riflettere esattamente i cambiamenti nell’esposizione totale all'acido micofenolico. Pertanto, di solito non è necessario modificare la dose di Mikop, data l’assenza di dati clinici su disfunzione del trapianto. Tuttavia, è necessario un attento monitoraggio clinico durante il trattamento combinato e subito dopo la fine della terapia antibiotica.

Norfloxacina e metronidazolo.

In volontari sani non è stata osservata un’interazione clinicamente significativa con la co-somministrazione di micofenolato mofetile con uno di questi antibiotici. Tuttavia, la co-somministrazione di micofenolato mofetile in combinazione con norfloxacina e metronidazolo riduce l’esposizione all'acido micofenolico di circa il 30% dopo una singola dose.

Trimetoprim/sulfametossazolo.

Non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell'acido micofenolico.

Medicinali che influenzano la glucuronidazione (ad esempio isavuconazolo, telmisartan).

La co-somministrazione di medicinali che inibiscono la glucuronidazione dell'acido micofenolico (MFC) può aumentare l’esposizione a MFC. Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso contemporaneo di questi medicinali con Mikop.

Isavuconazolo.

È stato osservato un aumento dell’AUC_0-∞ di MFC del 35% durante la co-somministrazione con isavuconazolo.

Telmisartan.

La co-somministrazione di telmisartan e micofenolato mofetile ha determinato una riduzione della concentrazione dell'acido micofenolico di circa il 30%. Il telmisartan modifica l’eliminazione dell'acido micofenolico aumentando l’espressione del recettore attivato dal proliferatore di perossisomi gamma (PPARgamma), che a sua volta aumenta l’espressione e l’attività dell’isoforma 1A1 dell’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT1A9). Nel confronto tra la frequenza di rigetto del trapianto o il profilo di effetti indesiderati in pazienti trattati con micofenolato mofetile con o senza telmisartan, non sono stati osservati effetti clinici dell’interazione farmacocinetica tra questi medicinali.

Ganciclovir.

Sulla base dei risultati di uno studio con somministrazione orale singola delle dosi raccomandate di micofenolato mofetile e somministrazione endovenosa di ganciclovir, considerando l’effetto noto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione») e del ganciclovir, si può supporre che la co-somministrazione di questi farmaci (che competono per i meccanismi di secrezione tubulare) determini un aumento delle concentrazioni del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico e del ganciclovir. Non si prevedono variazioni significative nella farmacocinetica dell'acido micofenolico, pertanto non è necessario modificare la dose di Mikop. Se Mikop e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, vengono somministrati contemporaneamente a pazienti con insufficienza renale, è necessario seguire il regime posologico raccomandato per ganciclovir e monitorare attentamente i pazienti.

Contraccettivi orali.

Mikop non influenza la farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali quando somministrato contemporaneamente (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Rifampicina.

In pazienti che non assumono ciclosporina, la co-somministrazione di micofenolato mofetile e rifampicina è stata associata a una riduzione dell’esposizione all'acido micofenolico dal 18% al 70% (AUC_{0-12 ore}). Si raccomanda il monitoraggio dell’esposizione all'acido micofenolico e la correzione della dose di Mikop per mantenere l’effetto clinico durante la co-somministrazione.

Sevelamer.

Una riduzione della C_max e dell’AUC_{(0-12 h)} dell'acido micofenolico rispettivamente del 30% e del 25% è stata osservata con la co-somministrazione di micofenolato mofetile e sevelamer, senza conseguenze cliniche (cioè senza rigetto del trapianto). Tuttavia, al fine di minimizzare l’impatto del sevelamer sull’assorbimento dell'acido micofenolico, si raccomanda di assumere Mikop almeno 1 ora prima o 3 ore dopo l’assunzione di sevelamer. Non sono disponibili dati sull’uso di micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi dal sevelamer.

Tacrolimus.

Nella co-somministrazione di tacrolimus e micofenolato mofetile, non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sull’AUC e sulla C_max dell'acido micofenolico, metabolita attivo del micofenolato mofetile, in pazienti dopo trapianto epatico. Nei pazienti con trapianto epatico, l’AUC di tacrolimus aumentava di circa il 20% dopo somministrazione ripetuta di micofenolato mofetile alla dose di 1,5 g due volte al giorno. Tuttavia, nei pazienti dopo trapianto renale, l’assunzione di micofenolato mofetile non ha influenzato la concentrazione di tacrolimus (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Vaccini vivi.

I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con risposta immunitaria compromessa. La formazione di anticorpi in risposta ad altri vaccini può essere ridotta (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Bambini.

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Potenziali interazioni.

La co-somministrazione di probenecid e micofenolato mofetile in scimmie ha determinato un aumento dell’AUC del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico nel plasma di tre volte. Pertanto, altri medicinali che subiscono secrezione tubulare renale possono competere con il glucuronide fenolico dell'acido micofenolico, determinando un aumento della concentrazione plasmatica del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico o di un altro farmaco che subisce secrezione tubulare.

Caratteristiche particolari di impiego.

Neoplasie

Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, compresa quella combinata contenente micofenolato mofetile, si osserva un aumento del rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare della cute (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tale rischio appare chiaramente correlato non all'uso di un particolare farmaco, ma all'intensità e alla durata dell'immunosoppressione. Per minimizzare il rischio di cancro della pelle, si raccomanda di limitare l'esposizione ai raggi solari e ultravioletti indossando abiti adeguati e utilizzando creme solari con un fattore di protezione elevato.

Infezioni

Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, compreso il micofenolato mofetile, si osserva un aumento del rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoarie), infezioni con esito fatale e sepsi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tra queste infezioni vi sono la riattivazione di infezioni virali latenti, come la riattivazione dell'epatite B o dell'epatite C, e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata al virus BK, leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC). Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B o dell'epatite C in pazienti portatori che hanno ricevuto terapia immunosoppressiva. Tali infezioni sono spesso associate a un elevato carico immunosoppressivo generale e possono portare a conseguenze gravi o letali; il medico deve tenerne conto nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con alterata funzionalità renale o sintomi neurologici.

L'acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto può verificarsi un aggravamento della gravità del COVID-19; in tal caso si devono considerare le opportune misure cliniche.

Sono stati riportati casi di ipogammaglobulinemia associata a infezioni ricorrenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, la sostituzione del trattamento con micofenolato mofetile con un altro immunosoppressore ha determinato il ritorno dei livelli sierici di IgG alla normalità. Nei pazienti in trattamento con micofenolato mofetile che sviluppano infezioni ricorrenti, si raccomanda di determinare i livelli di immunoglobuline nel siero. In caso di ipogammaglobulinemia clinicamente significativa e persistente, si deve valutare l'adozione di opportune misure cliniche, considerando gli effetti citostatici potenziali dell'acido micofenolico sui linfociti T e B.

Sono stati pubblicati casi di bronchiectasie in adulti e bambini trattati con micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, la sostituzione del micofenolato mofetile con un altro immunosoppressore ha determinato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere correlato all'ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sui polmoni. Sono inoltre stati riportati singoli casi di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti che sviluppano sintomi polmonari persistenti, come tosse e dispnea, si raccomanda di sottoporsi a un esame diagnostico.

Sangue e sistema linfatico

I pazienti in trattamento con il medicinale Mikop devono essere monitorati per la neutropenia, che può essere correlata al trattamento con Mikop, all'uso concomitante di altri farmaci, a infezioni virali o a una combinazione di questi fattori. Durante il trattamento con Mikop, è necessario eseguire un emocromo completo settimanalmente durante il primo mese, due volte al mese durante il secondo e terzo mese e successivamente mensilmente durante il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (numero assoluto di neutrofili < 1300/µL), è necessario sospendere o interrompere il trattamento con Mikop.

Sono stati riportati casi di aplasia eritroide vera in pazienti trattati con micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. Il meccanismo alla base dell'aplasia eritroide vera con l'uso di micofenolato mofetile non è noto. L'aplasia eritroide vera può essere reversibile riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento con micofenolato mofetile. Le modifiche al trattamento con Mikop devono essere effettuate solo con un adeguato monitoraggio del paziente dopo il trapianto, al fine di minimizzare il rischio di rigetto del trapianto (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti che assumono il medicinale Mikop devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi segno di infezione, emorragia (ematomi), sanguinamento o altri segni di soppressione del midollo osseo.

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Mikop la vaccinazione può essere meno efficace e che è necessario evitare l'uso di vaccini vivi attenuati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I medici devono seguire le raccomandazioni nazionali sulla vaccinazione antinfluenzale.

Apparato gastrointestinale

Poiché l'uso di micofenolato mofetile è stato associato a un aumento del rischio di effetti indesiderati a carico dell'apparato gastrointestinale, inclusi casi rari di ulcerazione gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, perforazione gastrointestinale, il medicinale Mikop deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con malattie gravi attive dell'apparato gastrointestinale.

Il micofenolato mofetile è un inibitore della inosin monofosfato deidrogenasi. Pertanto, è necessario evitare l'uso del medicinale Mikop in pazienti con deficit ereditario raro dell'ipossantina-guanina fosforibosiltransferasi, come il sindrome di Lesch-Nyhan e il sindrome di Kelly-Seymour.

Interazioni

È necessario prestare cautela nel passaggio da una terapia combinata contenente immunosoppressori che influenzano la circolazione enterico-epatica dell'acido micofenolico, come il ciclosporina, ad altri farmaci che non hanno tale effetto, come il tacrolimus, sirolimus, belatacept, o viceversa, poiché ciò può portare a variazioni nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che influenzano la circolazione enterico-epatica dell'acido micofenolico (ad esempio colestiramina, antibiotici) devono essere usati con cautela a causa della loro potenziale capacità di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia del medicinale Mikop (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico può essere utile in caso di modifica della terapia combinata (ad esempio da ciclosporina a tacrolimus o viceversa) o al fine di garantire un'adeguata immunosoppressione in pazienti con alto rischio immunologico (ad esempio rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o rimozione di un farmaco interagente).

Non è raccomandato somministrare contemporaneamente il medicinale Mikop con azatioprina, poiché l'uso concomitante non è stato studiato.

Il rapporto rischio/beneficio dell'uso del micofenolato mofetile in combinazione con tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gruppi di pazienti particolari

Nei pazienti di età avanzata può verificarsi un aumento del rischio di effetti indesiderati, in particolare alcune infezioni (inclusa l'infezione tissutale invasiva da citomegalovirus), emorragie gastrointestinali e edema polmonare, rispetto ai pazienti più giovani (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetto teratogeno

Il micofenolato è un potente teratogeno nell'uomo. Sono stati riportati aborti spontanei (con frequenza del 45–49%) e malformazioni congenite (con frequenza stimata del 23–27%) dopo esposizione al micofenolato mofetile durante la gravidanza. Pertanto, il medicinale Mikop è controindicato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui non esista un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne e gli uomini in età fertile devono essere informati sui rischi e sulla necessità di seguire le raccomandazioni indicate nella sezione «Uso in gravidanza o allattamento» (ad esempio metodi contraccettivi, test di gravidanza), prima, durante e dopo il trattamento con Mikop. I medici devono assicurarsi che le donne e gli uomini che assumono micofenolato comprendano il rischio di danni al feto, la necessità di utilizzare una contraccezione efficace e l'obbligo di consultare immediatamente il medico in caso di possibile gravidanza.

Contraccezione (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»)

Chiare evidenze cliniche indicano un elevato rischio di aborto e malformazioni congenite con l'uso di micofenolato mofetile durante la gravidanza; pertanto, devono essere adottate tutte le misure necessarie per evitare la gravidanza durante il trattamento con Mikop. Le donne in età fertile devono pertanto utilizzare almeno un metodo contraccettivo affidabile o due metodi contraccettivi affidabili contemporaneamente prima dell'inizio del trattamento con Mikop, durante il trattamento e per 6 settimane dopo l'interruzione del trattamento, a meno che l'astinenza sessuale non sia il metodo contraccettivo scelto. Per minimizzare la probabilità di inefficacia contraccettiva e di gravidanza indesiderata, si raccomanda l'uso contemporaneo di due metodi contraccettivi complementari.

Misure precauzionali aggiuntive

I pazienti non devono donare sangue durante il trattamento e per almeno 6 settimane dopo l'interruzione del micofenolato. Gli uomini non devono donare sperma durante il trattamento e per 90 giorni dopo l'interruzione del micofenolato.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto: è necessario ridurre al minimo l'ingresso del medicinale nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue o nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta speciale, se disponibile.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile

È necessario evitare la gravidanza durante il trattamento con micofenolato mofetile. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo affidabile prima dell'inizio del trattamento con Mikop, durante il trattamento e per 6 settimane dopo l'interruzione del trattamento, a meno che l'astinenza sessuale non sia il metodo contraccettivo scelto. Si raccomanda l'uso contemporaneo di due metodi contraccettivi complementari.

Gravidanza

L'uso del medicinale Mikop è controindicato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui non esista un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto.

Il trattamento non deve essere iniziato in donne in età fertile senza aver prima ottenuto un test di gravidanza negativo, al fine di escludere un uso involontario durante la gravidanza.

Le donne e gli uomini in età fertile devono essere informati del rischio aumentato di perdita fetale e di malformazioni congenite e devono ricevere consulenza sulla prevenzione e pianificazione della gravidanza.

Prima dell'inizio del trattamento con Mikop, le donne in età fertile devono effettuare due test negativi di gravidanza (urinario o sierico) con sensibilità di almeno 25 mIU/mL, per escludere un'esposizione involontaria dell'embrione al micofenolato mofetile. Si raccomandano due test sierici o urinari con sensibilità di almeno 25 mIU/mL; il secondo test deve essere effettuato 8–10 giorni dopo il primo e immediatamente prima dell'inizio del micofenolato mofetile. Nei trapianti da donatore deceduto, se non è possibile effettuare due test con intervallo di 8–10 giorni (a causa dell'incertezza temporale relativa alla disponibilità dell'organo), il test di gravidanza deve essere effettuato immediatamente prima dell'inizio del trattamento e il successivo 8–10 giorni dopo.

I test di gravidanza devono essere ripetuti se clinicamente indicato (ad esempio dopo segnalazione di interruzione della contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con il paziente. I pazienti devono essere istruiti sulla necessità di consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Il micofenolato è un potente teratogeno nell'uomo e si associa a un rischio aumentato di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza:

• aborti spontanei sono stati osservati nel 45–49% delle donne in gravidanza trattate con micofenolato mofetile, rispetto a una frequenza riportata del 12–33% nei pazienti dopo trapianto di organo solido trattati con altri immunosoppressori diversi dal micofenolato mofetile;
• secondo la letteratura scientifica, malformazioni congenite sono state osservate nel 23–27% dei bambini nati vivi le cui madri hanno ricevuto micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2–3% dei bambini nati vivi nella popolazione generale e circa al 4–5% dei bambini nati vivi le cui madri hanno ricevuto altri immunosoppressori diversi dal micofenolato mofetile dopo trapianto di organo solido).

Malformazioni congenite, inclusi casi di malformazioni multiple, sono state osservate nel periodo post-marketing in bambini di pazienti trattati con micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni più frequentemente riportate sono:

• anomalie dell'orecchio (ad esempio orecchio esterno o medio malformato o assente), atresia del condotto uditivo esterno;
• malformazioni cardiache congenite, ad esempio difetti del setto interatriale e interventricolare;
• malformazioni facciali congenite, ad esempio labbro leporino, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo orbitale;
• anomalie oculari (ad esempio coloboma);
• malformazioni congenite delle dita (ad esempio polidattilia, sindattilia);
• malformazioni tracheo-esofagee (ad esempio atresia esofagea);
• malformazioni congenite del sistema nervoso, come mancata fusione degli archi vertebrali;
• anomalie renali.

Inoltre, sono stati riportati singoli casi di:

• microftalmia;
• cisti congenita dei plessi corioidei;
• agenesi del setto pellucido;
• agenesi del nervo olfattivo.

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Allattamento

Dati limitati indicano che l'acido micofenolico è escreto nel latte materno. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi sull'acido micofenolico nei neonati allattati al seno, il medicinale Mikop è controindicato durante l'allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uomini

Dati clinici limitati non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite o aborti se il padre è stato esposto al micofenolato mofetile.

L'AMM è un potente teratogeno. Non è noto se l'AMM sia presente nello sperma. I calcoli basati sui dati degli studi sugli animali indicano che la quantità massima di AMM potenzialmente trasmissibile a una donna è così piccola che l'effetto è improbabile. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il micofenolato mofetile è genotossico a concentrazioni leggermente superiori alle esposizioni terapeutiche nell'uomo; pertanto, non è possibile escludere completamente il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche.

Si raccomandano pertanto le seguenti misure precauzionali: ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o ai loro partner si raccomanda l'uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione del micofenolato mofetile. Un operatore sanitario qualificato deve informare e discutere con i pazienti di sesso maschile con potenziale riproduttivo i possibili rischi associati al concepimento di un figlio.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il micofenolato mofetile ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari. Il micofenolato mofetile può causare sonnolenza, confusione mentale, vertigini, tremore o ipotensione arteriosa; pertanto, si raccomanda ai pazienti di prestare attenzione durante la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il trattamento con il medicinale Mikop deve essere prescritto e monitorato da uno specialista in trapianti adeguatamente qualificato.

Dosaggio

Prevenzione del rigetto renale

Adulti

L’assunzione del medicinale deve iniziare entro 72 ore dal trapianto. Ai pazienti con trapianto renale si raccomanda di assumere 1 g due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Bambini da 2 a 18 anni

La dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m2 per via orale due volte al giorno (fino a una dose giornaliera massima di 2 g). Mikop deve essere somministrato solo ai pazienti con superficie corporea pari o superiore a 1,25 m2. Ai pazienti con superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m2, Mikop in capsule può essere somministrato alla dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera – 1,5 g). Ai pazienti con superficie corporea superiore a 1,5 m2, Mikop in capsule può essere somministrato alla dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera – 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (vedere sezione «Effetti indesiderati»), potrebbe rendersi necessaria una riduzione temporanea della dose o l’interruzione del trattamento con Mikop. In tal caso, devono essere considerati fattori clinici importanti, inclusa la gravità della reazione.

Bambini sotto i 2 anni

I dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini sotto i 2 anni sono limitati. Per tale motivo, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio e pertanto l’uso di Mikop nei bambini sotto i 2 anni non è raccomandato.

Prevenzione del rigetto cardiaco

Adulti

L’assunzione del medicinale per via orale deve iniziare entro 5 giorni dal trapianto. Ai pazienti con trapianto cardiaco si raccomanda di assumere 1,5 g due volte al giorno (dose giornaliera – 3 g).

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia del micofenolato mofetile nei bambini dopo trapianto cardiaco.

Prevenzione del rigetto epatico

Adulti

Il medicinale Mikop deve essere somministrato per via orale il più presto possibile, in base alla tollerabilità del paziente. Il regime posologico raccomandato è di 1,5 g due volte al giorno (dose giornaliera – 3 g).

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed effic游戏副本

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati principali associati all'uso di micofenolato mofetile in associazione con ciclosporina e corticosteroidi sono diarrea, leucopenia, setticemia e vomito; sono inoltre riportati dati su un aumento della frequenza di alcuni tipi di infezioni (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono elencati nella Tabella 1 secondo le categorie del sistema organo-sistemico MedDRA (SOC) e la loro frequenza. Per definire la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 fino a <1/10), non frequenti (≥1/1.000 fino a <1/100), rari (≥1/10.000 fino a <1/1.000) e molto rari (<1/10.000). A causa delle significative differenze osservate nella frequenza di alcuni effetti indesiderati in base ai diversi tipi di trapianto, la frequenza è riportata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto di rene, fegato e cuore.

Riepilogo degli effetti indesiderati segnalati

nei pazienti trattati con Micofenolato mofetile, capsule,

osservati negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing

Tabella 1.

Nota: 991 (2 g/3 g di farmaco al giorno), 289 (3 g di farmaco al giorno) e 277 (2 g IV/3 g orale di farmaco al giorno) pazienti sono stati trattati negli studi di fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico rispettivamente.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Neoplasie maligne

Nei pazienti che ricevono regimi immunosoppressivi che includono combinazioni di farmaci, compresi i capsule di micofenolato mofetile, vi è un aumentato rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). I dati di sicurezza a tre anni nei pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco non hanno evidenziato variazioni inattese nell’incidenza di tumori maligni rispetto ai dati del primo anno. I pazienti sottoposti a trapianto epatico sono stati seguiti per almeno un anno, ma meno di tre anni.

Infezioni

Tutti i pazienti che ricevono agenti immunosoppressivi hanno un aumentato rischio di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono essere letali), comprese quelle causate da agenti opportunistici e da riattivazione virale latente. Il rischio aumenta con il carico immunosoppressivo generale (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Le infezioni più gravi sono state setticemia, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosi e infezione da micobatteri atipici. Le infezioni opportunistiche più comuni nei pazienti che hanno ricevuto capsule di micofenolato mofetile (2 g o 3 g al giorno) con altri immunosoppressori negli studi clinici controllati nei pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico, seguiti per almeno un anno, sono state candidosi mucocutanea, viremia/sindrome da CMV ed herpes simplex. L’incidenza di pazienti con viremia/sindrome da CMV è stata del 13,5%. Sono stati riportati casi di nefropatia associata al virus BK e casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC in pazienti che ricevevano agenti immunosoppressivi, inclusi capsule di micofenolato mofetile.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Le citopenie, comprese leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, sono rischi noti associati al micofenolato mofetile e possono portare o contribuire allo sviluppo di infezioni e sanguinamenti (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Sono stati riportati casi di agranulocitosi e neutropenia; pertanto si raccomanda un monitoraggio regolare dei pazienti in trattamento con capsule di micofenolato mofetile (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Sono stati riportati casi di anemia aplastica e insufficienza del midollo osseo in pazienti che ricevevano capsule di micofenolato mofetile, alcuni dei quali risultati fatali.

Sono stati riportati casi di puro deficit di emopoiesi eritroide (PRCA) in pazienti che ricevevano capsule di micofenolato mofetile (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sono stati osservati singoli casi di alterazioni morfologiche neutrofile anomale, compresa l’anomalia acquisita di Pelger-Huët, in pazienti che ricevevano capsule di micofenolato mofetile. Questi cambiamenti non sono correlati a un’alterazione della funzione dei neutrofili. Tali alterazioni possono indicare uno «spostamento a sinistra» della maturazione neutrofila negli esami ematologici, che può essere interpretato erroneamente come segno di infezione in pazienti immunodepressi, come quelli in trattamento con capsule di micofenolato mofetile.

Disturbi gastrointestinali

I disturbi gastrointestinali più gravi sono stati ulcere e sanguinamenti, che sono rischi noti associati al micofenolato mofetile. Ulcere della bocca, esofago, stomaco, duodeno e intestino sono spesso complicate da emorragie. Negli studi clinici principali sono stati inoltre riportati ematemesis, melena e forme emorragiche di gastrite e colite. Tuttavia, i disturbi gastrointestinali più comuni sono stati diarrea, nausea e vomito. L’endoscopia dei pazienti con diarrea associata a capsule di micofenolato mofetile ha rivelato singoli casi di atrofia dei villi intestinali (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, compresi angioedema e reazione anafilattica.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali

Sono stati riportati casi di aborto spontaneo in pazienti esposti al micofenolato mofetile, principalmente nel I trimestre, vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento».

Malformazioni congenite

Malformazioni congenite sono state osservate dopo la commercializzazione nei figli di pazienti esposti al micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori, vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento».

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Sono stati riportati singoli casi di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare in pazienti che ricevevano micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori, alcuni dei quali risultati fatali. Sono stati inoltre riportati casi di bronchiectasie sia in bambini che in adulti.

Disturbi del sistema immunitario

È stata riportata ipogammaglobulinemia in pazienti che ricevevano micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori.

Disturbi generali

Edemi, compresi edema periferico, del viso e del sacco scrotale, sono stati riportati molto frequentemente negli studi principali. Molto frequentemente sono stati riportati anche dolori muscoloscheletrici, come mialgia, dolore al collo e alla schiena.

Gruppi specifici della popolazione

Bambini

Il tipo e la frequenza delle reazioni avverse osservate nello studio clinico condotto su 92 bambini di età compresa tra 2 e 18 anni, ai quali è stato somministrato micofenolato mofetile per via orale a una dose di 600 mg/m² due volte al giorno, sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti che ricevevano 1 g di micofenolato mofetile due volte al giorno. Tuttavia, alcune reazioni avverse correlate al trattamento si sono verificate più frequentemente nella popolazione pediatrica, specialmente nei bambini di età inferiore ai 6 anni, rispetto agli adulti: diarrea, setticemia, leucopenia, anemia e infezioni.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥ 65 anni), il rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione è generalmente aumentato. I pazienti anziani che ricevono micofenolato mofetile come parte di un regime immunosoppressivo combinato possono avere un rischio aumentato di sviluppare certe infezioni (inclusa malattia invasiva da citomegalovirus), e possibilmente sanguinamenti gastrointestinali e edema polmonare, rispetto ai soggetti più giovani.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister, 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.