METFORMINA-PR-MILI-750

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METFORMINA-PR-MILI-750 (METFORMIN-PR-MILI-750)

Composizione:

Principio attivo: metformina;

1 compressa rivestita contiene cloridrato di metformina 750 mg, equivalente a 585 mg di metformina;

Eccipienti: idrossipropilmetilcellulosa K-100M, povidone K-30, silice colloidale anidra, idrossipropilmetilcellulosa K-15M, magnesio stearato, Opadry (OY-7300), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse ovali bianche rivestite, con impressi «MT» su un lato e «750» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina.

Biguanidi. Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La metformina è un biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca ipoglicemia mediata da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all'insulina nei muscoli, favorendo un miglioramento dell'assorbimento e dell'utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

Il cloridrato di metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio a livello della membrana.

Effetti farmacodinamici

Studi clinici hanno dimostrato che, oltre all'effetto ipoglicemizzante, l'azione principale della metformina è la stabilizzazione o una lieve riduzione del peso corporeo.

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, le compresse di metformina a rilascio immediato mostrano un effetto positivo sul metabolismo lipidico. Questo effetto è stato dimostrato con dosi terapeutiche in studi clinici controllati di media o lunga durata: le compresse di metformina a rilascio immediato riducono i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi. Un effetto simile non è stato osservato con le compresse a rilascio prolungato, probabilmente a causa dell'assunzione del farmaco alla sera. In questo caso si può osservare un aumento dei livelli di trigliceridi.

Efficacia clinica

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2. Il programma di prevenzione del diabete (DPP) negli adulti è stato uno studio clinico controllato, randomizzato, multicentrico, volto a valutare l'efficacia dell'adozione di uno stile di vita attivo o dell'uso di metformina nel prevenire o ritardare lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2. I criteri di inclusione erano: età ≥ 25 anni, IMC [indice di massa corporea] ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² per gli americani di origine asiatica) e alterata tolleranza al glucosio, con glicemia a digiuno compresa tra 95–125 mg/dl (oppure ≤ 125 mg/dl per gli indiani americani). Ai pazienti è stato assegnato uno stile di vita attivo, 2 × 850 mg di metformina più modifiche standard dello stile di vita oppure placebo più modifiche standard dello stile di vita.

I valori medi iniziali nei partecipanti al DPP (n = 3.234, 2,8 anni) erano: età 50,6 ± 10,7 anni, glicemia plasmatica a digiuno 106,5 ± 8,3 mg/dl, glicemia plasmatica due ore dopo l'assunzione orale di glucosio 164,6 ± 17,0 mg/dl e IMC 34,0 ± 6,7 kg/m². L'adozione di uno stile di vita attivo e l'uso di metformina sono risultati in grado di ridurre significativamente il rischio di sviluppare il diabete rispetto al placebo: 58 % (IC 95 % [intervallo di confidenza] 48–66 %) e 31 % (IC 95 % 17–43 %), rispettivamente.

Il vantaggio dello stile di vita attivo rispetto alla metformina è risultato maggiore nei pazienti anziani.

I pazienti che hanno tratto maggiore beneficio dal trattamento con metformina erano quelli di età superiore ai 45 anni con IMC ≥ 35 kg/m², con glicemia basale a 2 ore compresa tra 9,6–11,0 mmol/l e HbA1c basale ≥ 6,0 %, oppure pazienti con diabete gestazionale.

Per prevenire un caso di diabete mellito nel corso di tre anni nel gruppo DPP, erano necessari 6,9 pazienti nel gruppo dello stile di vita attivo e 13,9 nel gruppo metformina. Il punto di raggiungimento della frequenza cumulativa di insorgenza del diabete pari al 50 % è stato ritardato di circa tre anni nel gruppo metformina rispetto al placebo.

Lo studio di valutazione dei risultati del programma di prevenzione del diabete (DPPOS) è un follow-up a lungo termine del DPP, che include oltre l'87 % dei partecipanti al DPP per un ulteriore monitoraggio a lungo termine.

Nei partecipanti al DPPOS (n = 2776), la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete al 15° anno è stata del 62 % nel gruppo placebo, del 56 % nel gruppo metformina e del 55 % nel gruppo stile di vita attivo. I tassi totali sono stati di 7,0, 5,7 e 5,2 casi di diabete per 100 paziente-anni nei gruppi placebo, metformina e stile di vita attivo, rispettivamente. Rispetto al gruppo placebo, il rischio di diabete è stato ridotto del 18 % nel gruppo metformina (rapporto di rischio (RR) 0,82, IC 95 % 0,72–0,93; p = 0,001) e del 27 % nel gruppo stile di vita attivo (RR 0,73, IC 95 % 0,65–0,83; p < 0,0001). Per quanto riguarda l'endpoint microcircolatorio complessivo (nefropatia, retinopatia e neuropatia), i risultati non differivano significativamente tra i gruppi, ma nei partecipanti nei quali non si è sviluppato il diabete durante il DPP/DPPOS, la prevalenza delle complicanze microvascolari era del 28 % inferiore rispetto a quelli nei quali il diabete si è sviluppato (rapporto di rischio 0,72, IC 95 % 0,63–0,83; p < 0,0001). Non sono disponibili dati comparativi sull'effetto della metformina sulle complicanze macrovascolari in pazienti con IGT (alterata tolleranza al glucosio) e/o IFG (alterata glicemia a digiuno) e/o HbA1c elevato.

I fattori di rischio noti per il diabete di tipo 2, riportati in letteratura, includono: origine caucasica o afrodiscendente, età superiore ai 40 anni, dislipidemia, ipertensione, obesità o sovrappeso, storia familiare (parenti di primo grado con diabete mellito), diabete gestazionale in anamnesi e sindrome dell'ovaio policistico (PCOS).

Trattamento del diabete mellito di tipo 2. Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il vantaggio di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, trattati con cloridrato di metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo l'inefficacia della dieta. L'analisi dei risultati nei pazienti in sovrappeso trattati con cloridrato di metformina dopo l'inefficacia della dieta ha mostrato:

• una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza legata al diabete nel gruppo metformina cloridrato (29,8 casi / 1000 paziente-anni) rispetto al gruppo dieta (43,3 casi / 1000 paziente-anni), p = 0,0023, e rispetto ai gruppi di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina (40,1 casi / 1000 paziente-anni), p = 0,0034;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: cloridrato di metformina — 7,5 casi / 1000 paziente-anni, dieta — 12,7 casi / 1000 paziente-anni, p = 0,017;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale: nel gruppo cloridrato di metformina 13,5 casi / 1000 paziente-anni rispetto a 20,6 casi / 1000 paziente-anni (p = 0,011) nel gruppo dieta e rispetto al gruppo di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina — 18,9 casi / 1000 paziente-anni (p = 0,021);
• una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: cloridrato di metformina — 11 casi / 1000 paziente-anni, dieta — 18 casi / 1000 paziente-anni (p = 0,01).

Per il cloridrato di metformina utilizzato come terapia di seconda linea in combinazione con sulfonilurea, non è stato dimostrato un vantaggio sui risultati clinici.

Nel diabete di tipo 1, la combinazione di cloridrato di metformina e insulina è stata utilizzata in singoli pazienti, ma il vantaggio clinico di questa combinazione non è stato ufficialmente dimostrato.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di metformina in compresse a rilascio prolungato, l'assorbimento della metformina è significativamente rallentato rispetto alle compresse a rilascio immediato. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di 7 ore (Tmax per le compresse a rilascio immediato è di 2,5 ore).

A stato stazionario, come con le compresse a rilascio immediato, la concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) aumentano in modo non proporzionale alla dose orale somministrata. L'indice AUC dopo una singola dose orale di 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato è simile all'AUC osservata dopo 1000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio immediato due volte al giorno.

Le fluttuazioni di Cmax e AUC nei singoli soggetti dopo assunzione di compresse di cloridrato di metformina a rilascio prolungato sono comparabili alle fluttuazioni osservate con le compresse di cloridrato di metformina a rilascio immediato.

Dopo assunzione di compresse a rilascio prolungato a digiuno, si è osservata una riduzione dell'AUC del 30 % (Cmax e Tmax sono rimasti invariati).

L'assorbimento della metformina dalle compresse a rilascio prolungato non varia in base alla composizione del pasto. Non si osserva cumulo con somministrazioni ripetute fino a 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma ed è raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi sono probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63–276 l.

Metabolismo. La metformina viene escreta immodificata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione. La clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di emieliminazione è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzione renale, la clearance renale diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina, e quindi il tempo di emieliminazione aumenta, portando a un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Gruppi di pazienti particolari: insufficienza renale. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati, pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con normale funzione renale. La dose deve essere adeguata in base all'efficacia clinica e alla tollerabilità (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Per ridurre il rischio o ritardare l'insorgenza del diabete mellito di tipo 2 in adulti in sovrappeso con alterata tolleranza al glucosio (ATG) e/o alterata glicemia a digiuno (AGD), e/o livelli elevati di HbA1c, che presentano:
  • alto rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2 manifesto (vedi sezione «Farmacodinamica»);
  • alterazioni progressivamente peggioranti del metabolismo glucidico, nonostante modifiche dello stile di vita attivo per un periodo da 3 a 6 mesi.

La prescrizione del medicinale METFORMINA-PR-MILI-750 deve basarsi su una valutazione del rischio, comprendente adeguate misure di controllo glicemico e segni di alto rischio cardiovascolare.

Contemporaneamente all'inizio del trattamento con metformina, è necessario proseguire con modifiche dello stile di vita, salvo nei casi in cui il paziente non sia in grado di effettuarle per motivi medici.

• Per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, specialmente nei pazienti con eccesso ponderale, quando dieta e attività fisica non assicurano un adeguato controllo glicemico.

METFORMINA-PR-MILI-750 può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri ipoglicemizzanti orali, oppure in associazione con insulina.

Controindicazioni

• Ipersensibilità alla metformina o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di compromissione della funzionalità renale, come: disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono portare a sviluppare ipossia tissutale (soprattutto malattie acute o riacutizzazioni di patologie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Combinazioni non raccomandate

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno o diete ipocaloriche, nonché in presenza di insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati. L'uso della metformina deve essere sospeso prima o durante l'esame e ripreso non prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di un normale valore della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Precauzioni per l'uso»).

Combinazioni da usare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell'ansa, possono avere un effetto negativo sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono usati in combinazione con metformina, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi a livello sistemico e locale, simpaticomimetici)

È necessario monitorare più frequentemente i livelli glicemici, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di tale terapia combinata, può rendersi necessaria una correzione della dose di METFORMINA-PR-MILI-750.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che OCT2.

L'uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale della metformina, determinando un aumento della concentrazione plasmatica della metformina;
• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'eliminazione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda particolare cautela nell'uso concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché le concentrazioni plasmatiche di metformina possono aumentare. Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia della metformina.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Acidosi lattica. Questa è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzionalità renale si verifica un accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di sviluppo di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea grave o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di sospendere temporaneamente la metformina e di rivolgersi immediatamente al medico.

Nei pazienti in trattamento con metformina, si raccomanda cautela nell'iniziare terapie con farmaci che possono causare un rapido peggioramento della funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica includono: abuso di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o i caregiver devono essere informati del rischio di sviluppo di acidosi lattica. I sintomi tipici di acidosi lattica includono dispnea acida, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo suggerente acidosi lattica, il paziente deve sospendere immediatamente la metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono: riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione serica di lattato (> 5 mmol/l), aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali confermate o sospette

La metformina non è raccomandata nei pazienti con malattie mitocondriali confermate, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS: mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) e diabete ereditario mitocondriale e sordità (mitochondrial inherited diabetes and deafness, MIDD), a causa del rischio di peggioramento dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l'andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi suggerenti la sindrome MELAS o MIDD durante il trattamento con metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente sospeso e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Insufficienza renale. La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente dopo la sua inizializzazione (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso di metformina è controindicato nei pazienti con VFG < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata purché vengano monitorate la funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani. A causa della limitata disponibilità di dati sull'efficacia terapeutica nel ridurre il rischio di sviluppo di diabete mellito di tipo 2 o nel ritardarne l'insorgenza, la metformina non è raccomandata nei pazienti di età superiore ai 75 anni.

Mezzi di contrasto iodati. L'amministrazione endovascolare di sostanze di contrasto contenenti iodio può indurre nefropatia, con conseguente accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. L'uso di metformina deve essere sospeso prima o durante l'esame e ripreso solo dopo almeno 48 ore dall'esame stesso e solo dopo una nuova valutazione con risultato normale della funzionalità renale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici. È necessario sospendere la metformina durante interventi chirurgici eseguiti con anestesia generale, spinale o epidurale e riprenderne l'assunzione non prima di 48 ore dopo l'intervento o dopo il ripristino dell'alimentazione orale, e solo dopo una valutazione con risultato normale della funzionalità renale.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un regolare apporto di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario effettuare regolarmente il controllo dei parametri ematici di glucemia.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di riduzione della vitamina B12 aumenta con l'aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in presenza di fattori di rischio per carenza di vitamina B12. In caso di sospetto deficit di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di vitamina B12. Nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12 potrebbe essere necessario un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12. La terapia con metformina può essere continuata fintanto che è ben tollerata e non è controindicata, e un appropriato trattamento correttivo per la carenza di vitamina B12 deve essere somministrato in base alle attuali raccomandazioni cliniche.

La monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia; tuttavia, si raccomanda cautela quando la metformina viene utilizzata in associazione con insulina o altri agenti ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi). È possibile osservare frammenti della membrana della compressa nelle feci. Questo fenomeno è normale e non ha significato clinico.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. L'iper glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un aumento del rischio di malformazioni congenite, aborto spontaneo, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È fondamentale mantenere i livelli ematici di glucosio il più possibile vicini alla normalità durante tutta la gravidanza, al fine di ridurre il rischio di esiti sfavorevoli dell'iper glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta in quantità che possono essere paragonabili alle concentrazioni presenti nella madre.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) derivanti da studi di coorte basati su registri, meta-analisi pubblicate e studi clinici indica l'assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o di tossicità fetale/neonatale a seguito dell'esposizione alla metformina nel periodo periconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati riguardo agli effetti a lungo termine della metformina sul peso dei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influenzi lo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino ai 4 anni di età esposti in utero, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l'uso di metformina durante la gravidanza e nel periodo preconcezionale è possibile, sia come terapia aggiuntiva che come alternativa all'insulina.

Allattamento al seno. La metformina viene escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza del farmaco sono insufficienti, non si raccomanda l'allattamento al seno durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l'allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il bambino.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Metformina-PR-MILI-750 non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché la monoterapia con questo farmaco non provoca ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso della metformina in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina, meglitinidi) a causa del rischio di sviluppo di ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione

Pazienti adulti con funzione renale normale (FGR ≥ 90 ml/min)

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2

La metformina deve essere prescritta solo quando modifiche dello stile di vita protratte per 3–6 mesi non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

Il trattamento deve essere iniziato con una compressa di medicinale METFORMINA-PR-MILI-500 una volta al giorno durante il pasto serale.

Dopo 10–15 giorni di trattamento, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia (i valori del TTOG (test di tolleranza orale al glucosio) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c devono essere nella norma). Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata di METFORMINA-PR-MILI-750 è di 2 compresse (1500 mg) una volta al giorno durante il pasto serale.

Si raccomanda di monitorare regolarmente (ogni 3–6 mesi) lo stato glicemico (valori del TTOG (test di tolleranza orale al glucosio) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c), nonché i fattori di rischio, al fine di decidere se continuare, modificare o interrompere il trattamento.

È inoltre necessario riesaminare il trattamento qualora il paziente successivamente migliori l’alimentazione e/o l’attività fisica, oppure qualora cambiamenti dello stato di salute permettano una modifica dello stile di vita.

Monoterapia o terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti orali. METFORMINA-PR-MILI-750 è indicato per pazienti che assumono già metformina in compresse (a rilascio prolungato o immediato).

La dose di METFORMINA-PR-MILI-750 deve essere equivalente alla dose giornaliera di compresse di metformina (a rilascio prolungato o immediato), fino alla dose massima di 1500 mg assunta durante il pasto serale.

Dopo 10–15 giorni si raccomanda di valutare l'effetto della dose di METFORMINA-PR-MILI-750 sulla base delle misurazioni della glicemia.

Terapia combinata con insulina. Per i pazienti già in trattamento con terapia combinata di metformina e insulina, la dose di METFORMINA-PR-MILI-750 deve essere equivalente alla dose giornaliera di compresse di metformina, fino a un massimo di 1500 mg assunta durante il pasto serale, mentre la dose di insulina deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Negli anziani, è possibile un peggioramento della funzione renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzione renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Il vantaggio in termini di riduzione del rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 o di ritardarne l'insorgenza non è stato dimostrato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»); pertanto, la metformina non è raccomandata in questi pazienti (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e almeno annualmente dopo l'inizio del trattamento. Nei pazienti con rischio aumentato di ulteriore progressione dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, si raccomanda un controllo più frequente e accurato della funzione renale, ad esempio ogni 3–6 mesi.

Neonati. Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini, poiché non sono disponibili dati clinici per questa fascia di età.

Sovradosaggio. Non è stata osservata ipoglicemia dopo l'assunzione del medicinale alla dose di 85 g. Tuttavia, in questo caso è stato osservato lo sviluppo di acidosi lattica. Un notevole superamento della dose di metformina o fattori di rischio concomitanti possono causare l'insorgenza di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza. In caso di sviluppo di acidosi lattica, il trattamento con Metformina-PR-MILI-750 deve essere interrotto e il paziente deve essere urgentemente ricoverato in ospedale. La misura più efficace per eliminare il lattato e la metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati

Sulla base dei dati provenienti da studi clinici controllati e dal periodo post-marketing, le reazioni avverse nei pazienti trattati con cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato sono state simili per natura e gravità a quelle osservate nei pazienti trattati con cloridrato di metformina in compresse a rilascio immediato.

Gli effetti indesiderati più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Tali sintomi nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie: molto frequente (> 1/10), frequente (> 1/100 e < 1/10), non frequente (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Disturbi del metabolismo

Frequente: riduzione del livello / carenza di vitamina B12 (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Molto raro: acidosi lattica (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Disturbi del sistema nervoso

Frequente: alterazione del gusto.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Molto frequente: disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Tali effetti indesiderati si manifestano più spesso all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi scompaiono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale della dose del medicinale.

Disturbi del sistema epatobiliare

Molto raro: alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che si risolvono completamente dopo l’interruzione della metformina.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni allergiche cutanee, comprese eritema, prurito, orticaria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 14 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Djipaks Pharmaceuticals Private Limited / GPAX Pharmaceuticals Private Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot n. 646/1&2, Agrawal Industrial Estate, Somnath Temple Road, Dabhel, Daman, 396210, India /
Plot No. 646/1&2, Agrawal Industrial Estate Somnath Temple Road, Dabhel, Daman – 396 210, India.

Titolo della richiesta. Mili Healthcare Limited.

Indirizzo del titolare della richiesta. Secondo piano, ufficio, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inghilterra, TA1 4AS, Gran Bretagna /
Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.