MEGALIS

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MEGALIS (MEGALIS)

Composizione:

Principio attivo: tadalafil;

1 compressa contiene 20 mg di tadalafil;

Eccipienti: croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina PH 101, lattosio monoidrato, biossido di silicio colloidale, povidone, laurilsolfato sodico, citrato sodico diidrato, stearilfumarato sodico;

rivestimento: Instacoat universal Yellow (A05G10382);

composizione del rivestimento: ipromellosa, triacetina, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse biconvesse, rivestite con film, di forma ovale, di colore giallo, con incisione «L 64» su un lato e liscie sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti per il trattamento dei disturbi dell'erezione.

Codice ATC G04B E08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il tadalafil è un inibitore selettivo, reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) specifica per il guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Quando la stimolazione sessuale induce il rilascio locale di ossido di azoto, l'inibizione della PDE5 da parte del tadalafil determina un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Ciò porta al rilassamento dei muscoli lisci e al flusso sanguigno nei tessuti del pene, generando così l'erezione. Il tadalafil non esercita alcun effetto nel trattamento della disfunzione erettile in assenza di stimolazione sessuale.

L'effetto inibitorio sulla concentrazione di cGMP nel corpo cavernoso si osserva anche nei muscoli lisci della prostata, della vescica urinaria e nei vasi sanguigni che irrora questi organi. Il rilassamento vascolare che ne deriva determina un aumento della perfusione sanguigna e può contribuire alla riduzione dei sintomi della iperplasia prostatica benigna. Questi effetti vascolari possono essere potenziati dall'inibizione dell'attività dei nervi afferenti della vescica urinaria e dal rilassamento dei muscoli lisci della prostata e della vescica urinaria.

Effetti farmacodinamici

Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nei muscoli lisci del corpo cavernoso, nei muscoli lisci vascolari e viscerali, nei muscoli scheletrici, nelle piastrine, reni, polmoni e cervelletto. L'effetto del tadalafil sulla PDE5 è molto più forte rispetto agli altri enzimi fosfodiesterasi. L'azione del tadalafil sulla PDE5 è 10000 volte superiore rispetto al suo effetto sugli enzimi PDE1, PDE2 e PDE4, presenti nel cuore, cervello, vasi sanguigni, fegato e altri organi. Il tadalafil è 10000 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE3, enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE3 è importante poiché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrazione del muscolo cardiaco. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE6, enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil è inoltre 10000 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE7, PDE8, PDE9 e PDE10.

Efficacia e sicurezza clinica

Il tadalafil somministrato a volontari sani non ha mostrato differenze significative rispetto al placebo per quanto riguarda la pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione supina (riduzione media massima di 1,6/0,8 mmHg rispettivamente), la pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione eretta (riduzione media massima di 0,2/4,6 mmHg rispettivamente) e non ha causato variazioni significative della frequenza cardiaca.

Tre studi clinici condotti su 1504 pazienti hanno valutato il tempo di insorgenza dell'effetto del tadalafil, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile e un'efficacia che dura fino a 36 ore, con effetto già evidente entro 16 minuti dall'assunzione della dose rispetto al placebo.

In uno studio sull'effetto del tadalafil sulla vista, utilizzando il test di valutazione della percezione del colore Farnsworth-Munsell 100 Hue, si è osservato che il tadalafil non altera la discriminazione dei colori (blu/verde). I dati degli studi clinici confermano l'ampia selettività del tadalafil per la PDE5 rispetto alla PDE6. Durante tutti gli studi clinici, sono state riportate raramente (<0,1%) alterazioni nella percezione dei colori.

Sono stati condotti tre studi clinici su uomini per valutare l'eventuale impatto del tadalafil sulla spermatogenesi, con dosi di 10 mg (uno studio della durata di 6 mesi) e 20 mg (uno studio della durata di 6 mesi e uno della durata di 9 mesi), somministrati una volta al giorno. In due dei tre studi è stato osservato un lieve calo clinicamente irrilevante del numero e della concentrazione degli spermatozoi associato all'assunzione di tadalafil. Tali effetti non sono stati correlati a modifiche di altre caratteristiche, come la motilità degli spermatozoi, la morfologia e il livello plasmatico dell'ormone follicolo-stimolante.

Il tadalafil, in dosi comprese tra 2 mg e 100 mg, è stato valutato in 16 studi clinici su 3250 pazienti, inclusi pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave), di diversa eziologia, di diverse etnie e in diverse fasce d'età (da 21 a 86 anni). Nella maggior parte dei pazienti, la disfunzione erettile era presente da almeno un anno. Negli studi primari di efficacia, il tasso di miglioramento era dell'81% nel gruppo tadalafil rispetto al 35% nel gruppo placebo. Inoltre, nei pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità, si è osservato un miglioramento durante il trattamento con tadalafil (tasso di successo del 86%, 83% e 72% nei pazienti con disfunzione erettile lieve, moderata e grave rispettivamente, rispetto al 45%, 42% e 19% nel gruppo placebo). Negli studi primari di efficacia, il tasso di successo era del 75% nel gruppo tadalafil rispetto al 32% nel gruppo placebo. In uno studio della durata di 12 settimane su 186 pazienti (142 pazienti trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria a lesione del midollo spinale, il tadalafil ha mostrato un significativo miglioramento della funzione erettile, con un tasso medio di successo del 48% nel gruppo tadalafil rispetto al 17% nel gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio su bambini con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), in cui non sono stati dimostrati evidenze di efficacia. Questo studio sull'efficacia del tadalafil era randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con tre gruppi paralleli, che ha coinvolto 331 bambini di età compresa tra 7 e 14 anni con DMD, contemporaneamente in terapia con corticosteroidi. Lo studio comprendeva un periodo in doppio cieco di 48 settimane, durante il quale i pazienti sono stati assegnati a ricevere tadalafil 0,3 mg/kg, 0,6 mg/kg o placebo giornalmente. Il tadalafil non ha dimostrato efficacia nel punto finale primario relativo al rallentamento della riduzione della velocità di camminata, misurata come variazione della distanza nel test della camminata di 6 minuti (6MWT). La variazione media della distanza nel 6MWT, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, a 48 settimane era di 51,0 m nel gruppo placebo rispetto a 64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p=0,307) e 59,1 m nel gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p=0,538). L'efficacia non è stata confermata nemmeno nelle analisi successive dei risultati di questo studio. I risultati complessivi sulla sicurezza ottenuti in questo studio erano in linea con il noto profilo di sicurezza del tadalafil e con gli eventi avversi attesi nella popolazione pediatrica con DMD in trattamento con corticosteroidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il tadalafil viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima media nel plasma (Cmax) viene raggiunta mediamente entro 2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil dopo somministrazione orale non è stata determinata. La velocità e il grado di assorbimento del tadalafil non dipendono dall'assunzione di cibo, pertanto il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti. L'orario di assunzione (mattina o sera) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla velocità e sul grado di assorbimento.

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione è di circa 63 l, indicando che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. A concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil nel plasma è legato alle proteine. L'alterazione della funzionalità renale non influenza il legame alle proteine.

Meno dello 0,0005% della dose somministrata è stato rilevato nello sperma di volontari sani.

Metabolismo. Il tadalafil è metabolizzato principalmente dall'isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP). Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita ha un'attività sulla PDE5 inferiore di 13000 volte rispetto al tadalafil. Pertanto, ci si aspetta che il metabolita non abbia attività clinica alle concentrazioni osservate.

Eliminazione. La clearance media orale del tadalafil è di 2,5 l/ora e la semivita media di eliminazione è di 17,5 ore nei volontari sani. Il tadalafil viene eliminato principalmente come metaboliti inattivi, principalmente attraverso le feci (circa il 61% della dose) e in minor misura attraverso l'urina (circa il 36% della dose).

Farmacocinetica lineare/non lineare. La farmacocinetica del tadalafil nei volontari sani è proporzionale linearmente al tempo e alla dose. Nell'intervallo di dosi da 2,5 mg a 20 mg, l'esposizione (AUC) aumenta proporzionalmente alla dose. La concentrazione plasmatica costante viene raggiunta entro 5 giorni con somministrazione giornaliera.

La farmacocinetica del medicinale è la stessa nei pazienti con e senza disfunzione erettile.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani. I volontari sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) hanno mostrato valori più bassi di clearance orale del tadalafil, determinando un aumento dell'AUC del 25% rispetto ai volontari sani di età compresa tra 19 e 45 anni. Questo effetto legato all'età non è clinicamente significativo e non richiede aggiustamenti posologici.

Insufficienza renale. Negli studi di farmacologia clinica con dose singola di tadalafil (5–20 mg), l'AUC del tadalafil è quasi raddoppiata nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min), così come nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in trattamento dialitico. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, l'AUC era del 41% superiore rispetto ai volontari sani.

L'effetto dell'emodialisi sull'eliminazione del tadalafil è trascurabile.

Insufficienza epatica. L'AUC del tadalafil nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh) è paragonabile a quella dei volontari sani alla dose di 10 mg. I dati sulla sicurezza dell'uso del tadalafil nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati. Non ci sono dati sull'uso del tadalafil alla dose di 1 volta al giorno nei pazienti con insufficienza epatica. Il medico deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio individuale prima di prescrivere il tadalafil alla dose di 1 volta al giorno.

Pazienti con diabete mellito. L'AUC del tadalafil nei pazienti diabetici è risultata circa il 19% inferiore rispetto ai volontari sani. Questa differenza nell'esposizione non richiede aggiustamenti posologici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. Il medicinale è efficace in presenza di stimolazione sessuale.

Megalis non è indicato per l'uso nelle donne.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tadalafil o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Negli studi clinici il tadalafil ha mostrato la proprietà di potenziare l'effetto ipotensivo dei nitrati. Si ritiene che ciò sia conseguente all'effetto combinato dei nitrati e del tadalafil sulla via del monossido di azoto/cGMP. Pertanto, il tadalafil è controindicato nei pazienti che assumono nitrati organici in qualsiasi forma farmaceutica (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Megalis non deve essere somministrato agli uomini con patologie cardiache per i quali l'attività sessuale è sconsigliata. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiovascolare associato all'attività sessuale nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari.

I seguenti gruppi di pazienti con patologie cardiovascolari non sono stati inclusi negli studi clinici; pertanto, l'uso del tadalafil è controindicato per questi pazienti:

− pazienti con infarto miocardico negli ultimi 90 giorni;

− pazienti con angina instabile o angina che si verifica durante l'atto sessuale;

− pazienti con insufficienza cardiaca di classe 2 o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association negli ultimi 6 mesi;

− pazienti con aritmia non controllata, ipotensione arteriosa (< 90/50 mmHg) o ipertensione non controllata;

− pazienti che hanno avuto un ictus negli ultimi 6 mesi.

Megalis è controindicato nei pazienti con perdita della vista in un occhio dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che ciò sia stato associato o meno a precedenti inibitori della PDE5.

L'uso concomitante di inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, con stimolatori della guanilato ciclasi come il riociguat è controindicato poiché potrebbe potenzialmente causare ipotensione sintomatica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti con dosi da 10 mg e 20 mg; i dati sono riportati di seguito. Un'interazione clinicamente significativa con dosi più elevate non può essere esclusa se osservata con dosi inferiori di tadalafil.

Effetto di altri medicinali sul tadalafil

Inibitori del citocromo CYP450.

Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. L'inibitore selettivo del CYP3A4, il ketoconazolo (200 mg al giorno), aumenta l'AUC del tadalafil (10 mg) di 2 volte e la Cmax del 15% rispetto ai valori di AUC e Cmax del solo tadalafil. Il ketoconazolo (400 mg al giorno) aumenta l'AUC del tadalafil (20 mg) di 4 volte e la Cmax del 22%. Il ritonavir, un inibitore della proteasi (200 mg due volte al giorno) che inibisce il CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumenta l'AUC del tadalafil (20 mg) di 2 volte senza modificare la Cmax. Sebbene interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori della proteasi, come il saquinavir, e altri inibitori del CYP3A4, come eritromicina, claritromicina, itraconazolo e succo di pompelmo, devono essere somministrati con cautela poiché si prevede che aumentino la concentrazione plasmatica del tadalafil quando somministrati in concomitanza. Di conseguenza, la frequenza delle reazioni avverse potrebbe aumentare.

Trasportatori

L'effetto dei trasportatori, ad esempio delle glicoproteine-P, sulla distribuzione del tadalafil non è noto. Pertanto, esiste la possibilità di un'interazione farmacologica mediata dall'inibizione dei trasportatori.

Induttori del citocromo CYP450

L'induttore del CYP3A4, la rifampicina, riduce l'AUC del tadalafil dell'88% rispetto al valore di AUC con tadalafil (10 mg) assunto da solo. Si può presumere che tale riduzione della concentrazione porti a una riduzione dell'efficacia del tadalafil; il grado di riduzione dell'efficacia non è noto. L'uso concomitante di altri induttori del CYP3A4, come fenobarbital, fenitoina e carbamazepina, potrebbe anche ridurre la concentrazione plasmatica del tadalafil.

Effetto del tadalafil su altri medicinali

Nitrati. Negli studi clinici il tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) ha mostrato la proprietà di potenziare gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, l'uso del medicinale Megalis è controindicato nei pazienti che assumono nitrati organici in qualsiasi forma. Se per un paziente a cui è stato prescritto Megalis l'uso di nitrati è una necessità medica in caso di condizioni potenzialmente letali, devono trascorrere almeno 48 ore dal momento dell'ultima assunzione di Megalis prima della somministrazione di nitrati. In tal caso, l'uso di nitrati deve avvenire sotto stretta supervisione medica con adeguato monitoraggio degli indicatori emodinamici.

Farmaci antiipertensivi (inclusi i bloccanti dei canali del calcio)

Quando il tadalafil (in dosi di 5 mg una volta al giorno o in dose singola da 20 mg) è stato somministrato in concomitanza con il doxazosin (4–8 mg al giorno), un bloccante α-adrenorecettore, si è osservato un potenziamento significativo dell'effetto ipotensivo di quest'ultimo. Questo effetto dura fino a 12 ore e può manifestarsi con sintomi come vertigini. Tale combinazione non è raccomandata.

Negli studi sull'interazione con un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati gli effetti sopra descritti con l'alfuzosin o la tamsulosin. Il tadalafil deve essere somministrato con cautela ai pazienti in trattamento con qualsiasi bloccante α-adrenorecettore, specialmente negli anziani. Il trattamento deve essere iniziato con la dose minima e aumentato gradualmente.

Negli studi di farmacodinamica clinica è stato valutato il potenziale del tadalafil di potenziare gli effetti ipotensivi dei farmaci antiipertensivi. Sono stati studiati i principali gruppi farmacologici: bloccanti dei canali del calcio (amlodipina), inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (enalapril), bloccanti β-adrenorecettori (metoprololo), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide) e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (diversi tipi e dosi, singolarmente o in combinazione con diuretici tiazidici, bloccanti dei canali del calcio, bloccanti β-adrenorecettori e/o bloccanti α-adrenorecettori). Il tadalafil (in dose da 10 mg, eccetto negli studi sull'interazione con bloccanti dei recettori dell'angiotensina II e amlodipina, dove è stata studiata la dose da 20 mg) non ha mostrato interazioni significative con le classi di medicinali sopra elencate. In un altro studio di farmacologia clinica è stata valutata la somministrazione concomitante di tadalafil (20 mg) con diversi farmaci ipotensivi (fino a quattro). Nei pazienti che assumevano più farmaci antiipertensivi, le variazioni della pressione arteriosa dipendevano dal livello di controllo della pressione arteriosa. Pertanto, nei pazienti con ipertensione ben controllata, la riduzione della pressione arteriosa è stata minima e paragonabile a quella osservata nei volontari sani. Nei pazienti con ipertensione non controllata, la riduzione della pressione arteriosa è stata maggiore, sebbene nella maggior parte dei pazienti tale riduzione non fosse accompagnata da sintomi ipotensivi. Nei pazienti in terapia concomitante con farmaci antiipertensivi, l'uso di tadalafil in dose da 20 mg può causare una riduzione della pressione arteriosa, generalmente minima e clinicamente non significativa (eccetto nel caso di uso concomitante con bloccanti α-adrenorecettori). L'analisi dei dati della fase III degli studi clinici non ha evidenziato differenze nelle reazioni avverse tra pazienti trattati con tadalafil con terapia concomitante antiipertensiva e pazienti trattati solo con tadalafil. Tuttavia, è necessario fornire raccomandazioni adeguate ai pazienti in trattamento con farmaci ipotensivi e Megalis riguardo alla possibile riduzione della pressione arteriosa.

Riociguat

Negli studi preclinici è stato osservato un effetto ipotensivo additivo con l'assunzione concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Negli studi clinici è stato dimostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non ci sono prove di un effetto clinico favorevole di questa combinazione nella popolazione studiata. L'uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, è controindicato.

Inibitori della 5-α-reduttasi

In uno studio clinico che ha confrontato l'uso concomitante di tadalafil 5 mg e finasteride 5 mg con placebo e finasteride 5 mg per il trattamento dei sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna, non sono state osservate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra tadalafil e inibitori della 5-α-reduttasi, il tadalafil deve essere somministrato con cautela ai pazienti in trattamento con inibitori della 5-α-reduttasi.

Sostanze substrato del CYP1A2 (ad esempio, teofillina)

In uno studio di farmacologia clinica, l'assunzione di tadalafil (10 mg) con teofillina (inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica. L'unico effetto farmacodinamico osservato è stato un lieve aumento della frequenza cardiaca (3,5 battiti/min). È necessario considerare la possibilità di questo effetto con l'uso concomitante di tadalafil e teofillina, nonostante sia lieve e clinicamente non significativo.

Etinilestradiolo e terbutalina

Il tadalafil aumenta la biodisponibilità delle formulazioni orali contenenti etinilestradiolo. Tale aumento della biodisponibilità può essere previsto con l'uso concomitante di terbutalina (per via orale), sebbene le conseguenze cliniche di questa combinazione non siano note.

Alcol

L'alcol (concentrazione massima media pari allo 0,08%) non ha influenzato l'uso concomitante di tadalafil (10 mg o 20 mg). Non sono state osservate variazioni della concentrazione di tadalafil nelle successive tre ore dopo l'assunzione contemporanea di alcol e tadalafil. L'alcol è stato somministrato in modo da raggiungere il massimo livello di assorbimento (a digiuno dopo un digiuno notturno e senza assumere cibo per 2 ore dopo l'assunzione di alcol). L'assunzione di tadalafil (20 mg) non ha causato una riduzione statisticamente significativa dei valori medi della pressione arteriosa in presenza di alcol (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcol al 40% (vodka) per un uomo di 80 kg), ma in alcuni pazienti sono state osservate vertigini posturali e ipotensione ortostatica. L'assunzione di tadalafil con dosi inferiori di alcol (0,6 g/kg) non ha causato ipotensione e le vertigini si sono verificate con la stessa frequenza rispetto all'assunzione di alcol da solo. L'effetto dell'alcol sulle funzioni cognitive non è stato potenziato con l'uso concomitante di tadalafil (10 mg).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450

Non si prevede che il tadalafil causi un'inibizione o induzione clinicamente significativa della clearance di farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP450. Negli studi clinici è stato dimostrato che il tadalafil non inibisce né induce isoenzimi CYP450, inclusi CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Sostanze substrato del CYP2C9 (ad esempio, R-varfarina)

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'AUC della S-varfarina o della R-varfarina (substrati del CYP2C9), né ha influenzato il tempo di protrombina indotto dalla varfarina.

Acido acetilsalicilico

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l'aumento del tempo di sanguinamento causato dall'acido acetilsalicilico.

Farmaci antidiabetici

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra tadalafil e farmaci antidiabetici.

Caratteristiche d'impiego.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, il medico deve raccogliere l'anamnesi medica e sottoporre il paziente a un esame fisico, identificare le possibili cause alla base della disfunzione erettile e della iperplasia prostatica benigna e prescrivere un appropriato trattamento.

Prima di iniziare qualsiasi terapia per la disfunzione erettile, i medici devono valutare lo stato cardiovascolare dei pazienti, poiché esiste un certo grado di rischio cardiovascolare associato all'attività sessuale. Il tadalafil ha un effetto vasodilatatore che può causare una riduzione lieve e transitoria della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche») e potenziare l'effetto ipotensivo dei nitrati (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Prima di iniziare la terapia con tadalafil per i sintomi dell'iperplasia prostatica benigna, il paziente deve essere sottoposto a esame per escludere la possibile presenza di carcinoma prostatico e per una accurata valutazione dello stato cardiovascolare (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

La valutazione della disfunzione erettile deve includere l'identificazione della causa sottostante e il relativo trattamento dopo un adeguato esame medico. Non è noto se il medicinale Megalis sia efficace nei pazienti che hanno subito interventi chirurgici pelvici o prostatectomia radicale senza risparmio dei nervi.

Apparato cardiovascolare

Durante il periodo post-marketing e/o durante studi clinici sono stati riportati eventi seri a carico del sistema cardiovascolare, inclusi infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina instabile, aritmia ventricolare, alterazioni della circolazione cerebrale, attacco ischemico transitorio, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificate tali reazioni avverse presentava fattori di rischio cardiovascolare nell'anamnesi. Tuttavia, attualmente non è possibile stabilire con precisione se gli eventi sopra menzionati siano correlati ai fattori di rischio, all'uso di tadalafil, all'attività sessuale dei pazienti o a una combinazione di questi o di altri fattori.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali antipertensivi, il tadalafil può potenziare la riduzione della pressione arteriosa. Se si inizia una terapia quotidiana con Megalis, si deve considerare la necessità clinica di aggiustare la dose della terapia antipertensiva.

Megalis deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono α1-bloccanti, poiché in alcuni pazienti l'assunzione contemporanea di questi farmaci può causare ipotensione sintomatica (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non è raccomandata la somministrazione concomitante di tadalafil e doxazosin.

Organi della vista

Sono stati riportati casi di peggioramento della vista e di NAION durante l'uso di tadalafil e di altri inibitori della PDE5. L'analisi dei dati degli studi osservazionali ha mostrato un aumento del rischio di sviluppare NAION acuta negli uomini con disfunzione erettile dopo l'assunzione di tadalafil o di altri inibitori della PDE5. Poiché un aumento di tale rischio è possibile in tutti i pazienti che assumono tadalafil, il medico deve informare i pazienti della necessità di interrompere immediatamente il trattamento con tadalafil e di ricorrere a cure mediche in caso di perdita improvvisa della vista (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Peggioramento o perdita improvvisa dell'udito

Sono stati riportati casi di perdita improvvisa dell'udito dopo l'assunzione di tadalafil. Indipendentemente dalla presenza di altri fattori di rischio (età, diabete, ipertensione, storia di perdita dell'udito), i pazienti devono essere informati della necessità di interrompere l'assunzione di tadalafil e di ricorrere a cure mediche in caso di improvviso peggioramento o perdita dell'udito.

Insufficienza renale e epatica

L'uso quotidiano del medicinale Megalis non è raccomandato nei pazienti con gravi disturbi renali a causa dell'aumentata AUC di tadalafil, della limitata esperienza clinica e della scarsa capacità di eliminazione del farmaco mediante emodialisi.

I dati clinici sull'uso di tadalafil in dosi giornaliere nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati.

L'uso quotidiano del medicinale sia per il trattamento della disfunzione erettile che per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna non è stato valutato nei pazienti con insufficienza epatica. Prima di prescrivere Megalis, il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale rischio/beneficio della terapia.

Priapismo e deformità anatomica del pene

Se un paziente sperimenta un'erezione che dura 4 ore o più, deve immediatamente ricorrere a cure mediche. Se il priapismo non viene trattato tempestivamente, può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della funzione erettile.

Megalis deve essere somministrato con cautela ai pazienti con deformità anatomica del pene (ad esempio curvatura peniena, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o ai pazienti con condizioni che possono causare priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Uso concomitante con inibitori del CYP3A4

Megalis deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina), poiché l'uso concomitante con tadalafil determina un aumento dell'AUC di tadalafil (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con altri medicinali per il trattamento della disfunzione erettile

La sicurezza ed efficacia dell'uso di tadalafil in combinazione con altri inibitori della PDE5 o con altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate; pertanto, è necessario informare i pazienti che non devono assumere Megalis in combinazione con tali farmaci.

Lattosio

Il medicinale contiene monoidrato di lattosio; pertanto, non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Megalis non è indicato per l'uso nelle donne.

Fertilità. Negli studi su cani sono stati osservati effetti che potrebbero indicare un peggioramento della fertilità. In due studi clinici è stato stabilito che tale effetto non è atteso nell'uomo, sebbene in alcuni uomini sia stata osservata una riduzione della concentrazione dello sperma (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L'effetto di Megalis sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Sebbene la frequenza di segnalazioni di capogiri negli studi clinici con placebo e con tadalafil sia stata simile, i pazienti devono sapere come il medicinale agisce su di loro prima di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per uso orale.

L'efficacia del tadalafil persiste fino a 36 ore dopo l'assunzione della dose.

Uomini adulti

La dose raccomandata è di 10 mg* prima dell'attività sessuale prevista, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Nei pazienti nei quali il tadalafil alla dose di 10 mg* non produce un effetto adeguato, può essere utilizzata la dose di 20 mg.

Il medicinale deve essere assunto almeno 30 minuti prima dell'attività sessuale prevista. L'efficacia del tadalafil persiste fino a 36 ore dopo l'assunzione della dose.

La frequenza massima raccomandata di assunzione è di 1 volta al giorno.

Il tadalafil alla dose di 10 mg* e 20 mg è indicato per l'uso prima dell'attività sessuale prevista e non è raccomandato per un uso giornaliero.

Se si prevede un uso frequente di Megalis (almeno 2 volte alla settimana), un regime di assunzione giornaliera con dosi più basse di tadalafil potrebbe essere più appropriato, a seconda della scelta del paziente e della decisione del medico. Per tali pazienti, la dose raccomandata è di 5 mg* al giorno, assunti approssimativamente alla stessa ora. La dose può essere ridotta a 2,5 mg* al giorno, in base alla tolleranza individuale. L'opportunità di un uso giornaliero prolungato deve essere rivalutata periodicamente.

Popolazioni pazienti particolari

Uomini anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Uomini con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave, la dose massima raccomandata è di 10 mg* quando si utilizzano compresse con la corretta titolazione.

Uomini con insufficienza epatica

La dose raccomandata di tadalafil è di 10 mg* prima dell'attività sessuale prevista, indipendentemente dall'assunzione di cibo. I dati clinici sulla sicurezza dell'uso di Megalis nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati; in caso di prescrizione, il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale tra benefici e rischi. Non sono disponibili dati sull'uso di tadalafil in dosi superiori a 10 mg* nei pazienti con insufficienza epatica.

Uomini con diabete mellito

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

*Utilizzare medicinali a base di tadalafil nella corretta titolazione.

Bambini.

Megalis non è indicato per l'uso nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi. In volontari sani, dopo somministrazione singola di tadalafil fino a 500 mg e dopo somministrazione ripetuta nei pazienti fino a 100 mg al giorno, gli effetti indesiderati osservati sono stati simili a quelli riscontrati con dosi più basse del medicinale.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, se necessario, deve essere adottata una terapia sintomatica standard. L'emodialisi ha un effetto trascurabile sull'eliminazione del tadalafil.

Effetti indesiderati.

Descrizione breve del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante il trattamento della disfunzione erettile o dell'iperplasia prostatica benigna sono stati cefalea, dispepsia, dolore alla schiena, mialgia, la cui frequenza aumentava con l'aumento della dose di tadalafil. Le reazioni avverse erano di breve durata e generalmente da lievi a moderate. La maggior parte dei casi di cefalea con assunzione giornaliera di tadalafil si verificava nei primi 10-30 giorni di trattamento.

La tabella sottostante riporta i dati sulle reazioni avverse provenienti da segnalazioni spontanee e studi clinici controllati con placebo (che hanno coinvolto complessivamente 8022 pazienti trattati con tadalafil e 4422 pazienti trattati con placebo), relativi all'uso di tadalafil su richiesta e all'uso giornaliero per il trattamento della disfunzione erettile e all'uso giornaliero per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono elencate secondo la seguente classificazione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

1 La maggior parte dei pazienti in cui sono state osservate tali reazioni avverse aveva fattori di rischio cardiovascolare anamnestici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

2 Reazioni avverse segnalate durante le indagini post-marketing, non osservate negli studi clinici controllati con placebo.

3 Segnalazioni più frequenti nel caso di utilizzo di tadalafil in associazione con agenti antiipertensivi.

Reazioni avverse singole. È stata riportata una frequenza leggermente maggiore di anomalie nell'ECG, principalmente bradicardia sinusale, nei pazienti che assumevano tadalafil una volta al giorno, rispetto ai pazienti che assumevano placebo. La maggior parte di queste anomalie nell'ECG non era associata a manifestazioni di reazioni avverse.

Gruppi di pazienti particolari. I dati sull'uso di tadalafil nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni negli studi clinici, sia per il trattamento della disfunzione erettile che per il trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna, sono limitati. Negli studi clinici con somministrazione di tadalafil su richiesta (dose da 20 mg) per il trattamento della disfunzione erettile, la diarrea si è verificata più frequentemente nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Negli studi clinici con somministrazione di tadalafil alla dose di 5 mg una volta al giorno per il trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna, capogiri e diarrea sono stati osservati più frequentemente nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono pregati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso i sistemi nazionali di segnalazione.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

1 o 2 o 4 compresse in un blister; 1 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.