LIFEPLA

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO LIFELA (LIFELA)

Composizione:

principio attivo: acido bempedoico;

1 compressa rivestita con film contiene 180 mg di acido bempedoico;

eccipienti: idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione; lattosio monoidrato; sodio amido glicolato (tipo A); povidone K30; magnesio alluminometasilicato (tipo A); cellulosa microcristallina (tipo 102); magnesio stearato; rivestimento filmogeno (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali di colore bianco o quasi bianco, con impresso «7Р» su un lato e «180» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico

Farmaci che agiscono sul sistema cardiocircolatorio. Agenti ipolipemizzanti. Altri agenti ipolipemizzanti. Acido bempedoico. Codice ATC C10A X15.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

L'acido bempedoico è un inibitore dell'ATP-citrato liasi (ACL), che riduce i livelli di colesterolo LDL inibendo la sintesi del colesterolo nel fegato. L'ACL è un enzima posizionato a monte rispetto alla 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi nel percorso di biosintesi del colesterolo. L'acido bempedoico richiede l'attivazione mediante coenzima A (CoA) da parte della acil-CoA sintetasi a catena molto lunga 1 (ACSVL1) per formare il complesso ETC-1002-CoA. L'ACSVL1 è espressa principalmente nel fegato e non nei muscoli scheletrici. L'inibizione dell'ACL tramite ETC-1002-CoA porta a una riduzione della sintesi epatica di colesterolo e a una diminuzione dei livelli ematici di colesterolo LDL attraverso l'aumento della regolazione dei recettori delle lipoproteine a bassa densità. Inoltre, l'inibizione dell'ACL tramite ETC-1002-CoA determina un'inibizione concomitante della biosintesi degli acidi grassi nel fegato.

Effetti farmacodinamici

L'acido bempedoico, somministrato da solo o in combinazione con altri farmaci lipidomodificanti, riduce i livelli di LDL, colesterolo non-HDL, apolipoproteina B (apo B), colesterolo totale (TC) e proteina C-reattiva (PCR) nei pazienti con ipercolesterolemia o dislipidemia mista.

Poiché i pazienti con diabete presentano un rischio aumentato di malattie cardiovascolari aterosclerotiche, gli studi clinici sull'acido bempedoico hanno incluso pazienti con diabete. Nella sottogruppo di pazienti con diabete, sono stati osservati livelli più bassi di emoglobina A1c (HbA1c) rispetto al placebo (in media dello 0,2%). Nei pazienti senza diabete non è stata osservata alcuna differenza nell'HbA1c tra acido bempedoico e placebo, né alcuna differenza nella frequenza di episodi di ipoglicemia.

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose di 240 mg (1,3 volte superiore alla dose raccomandata approvata), l'acido bempedoico non prolunga clinicamente in modo significativo l'intervallo QT.

Efficacia e sicurezza clinica

Efficacia e sicurezza clinica nell'ipercolesterolemia primaria e nella dislipidemia mista

L'efficacia dell'acido bempedoico è stata valutata in quattro studi clinici di fase 3, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, su 3623 adulti con ipercolesterolemia o dislipidemia mista, di cui 2425 sono stati randomizzati a ricevere acido bempedoico. Tutti i pazienti hanno ricevuto acido bempedoico 180 mg o placebo per via orale una volta al giorno. In due studi, i pazienti assumevano una terapia lipidomodificante di base costituita dalla massima dose tollerabile di statine, con o senza altre terapie lipidomodificanti. Due studi sono stati condotti su pazienti con documentata intolleranza alle statine. Il criterio primario di efficacia in tutti gli studi di fase 3 è stata la riduzione media percentuale dei livelli di LDL rispetto al basale alla 12ª settimana, confrontata con il placebo.

Terapia combinata con le statine

CLEAR Wisdom (studio 1002-047) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane, di fase 3 su iperlipidemia primaria in pazienti con ipercolesterolemia o dislipidemia mista. L'efficacia dell'acido bempedoico è stata valutata alla 12ª settimana. Lo studio ha coinvolto 779 pazienti, randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere acido bempedoico (n=522) o placebo (n=257) in aggiunta alla massima terapia lipidolitica tollerabile. La massima terapia lipidolitica tollerabile è stata definita come la massima dose tollerabile di statine (inclusi regimi di assunzione diversi dalla somministrazione giornaliera e dosi assenti o molto basse), da sola o in combinazione con altre terapie lipidolitiche. I pazienti che assumevano simvastatina a dosi di 40 mg/giorno o superiori sono stati esclusi dallo studio.

L'età media all'inizio dello studio era di 64 anni (range: 28-91 anni), il 51% aveva ≥65 anni, il 36% erano donne, il 94% erano caucasici, il 5% afroamericani e l'1% asiatici. Il livello medio iniziale di colesterolo LDL era di 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl). Al momento della randomizzazione, il 91% dei pazienti assumeva terapia con statine, di cui il 53% con terapia ad alta intensità. L'acido bempedoico ha ridotto significativamente i livelli di colesterolo LDL rispetto al basale alla 12ª settimana rispetto al placebo (p <0,001). L'acido bempedoico ha inoltre ridotto significativamente i livelli di colesterolo non-HDL, apo B e colesterolo totale.

CLEAR Harmony (studio 1002-040) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane, di fase 3, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia dell'acido bempedoico in pazienti con ipercolesterolemia o dislipidemia mista. L'efficacia dell'acido bempedoico è stata valutata alla 12ª settimana. Lo studio ha coinvolto 2230 pazienti, randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere acido bempedoico (n=1488) o placebo (n=742) in aggiunta alla massima terapia lipidolitica tollerabile. La massima terapia lipidolitica tollerabile è stata definita come la massima dose tollerabile di statine (inclusi regimi di assunzione diversi dalla somministrazione giornaliera e dosi molto basse), da sola o in combinazione con altre terapie lipidolitiche. I pazienti che assumevano simvastatina 40 mg al giorno o dosi superiori, e quelli che assumevano inibitori PCSK9, sono stati esclusi dallo studio.

L'età media all'inizio dello studio era di 66 anni (range: 24-88 anni), il 61% aveva ≥65 anni, il 27% erano donne, il 96% erano caucasici, il 3% afroamericani e l'1% asiatici. Il livello medio iniziale di colesterolo LDL era di 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl). Al momento della randomizzazione, tutti i pazienti assumevano terapia con statine, di cui il 50% ad alta intensità. L'acido bempedoico ha ridotto significativamente i livelli di colesterolo LDL rispetto al basale alla 12ª settimana rispetto al placebo (p <0,001). Una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto livelli di LDL <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) nel gruppo acido bempedoico rispetto al placebo alla 12ª settimana (32% vs 9%, P <0,001); l'acido bempedoico ha inoltre ridotto significativamente i livelli di colesterolo non-HDL, apo B e colesterolo totale.

Pazienti con intolleranza alle statine

CLEAR Tranquility (studio 1002-048) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane, di fase 3, che ha valutato l'efficacia dell'acido bempedoico rispetto al placebo nella riduzione del colesterolo LDL aggiunto all'ezetimibe in pazienti con colesterolo LDL elevato e anamnesi di intolleranza alle statine, incapaci di tollerare dosi superiori alla dose iniziale più bassa approvata. Lo studio ha coinvolto 269 pazienti, randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere acido bempedoico (n=181) o placebo (n=88) in aggiunta a ezetimibe 10 mg al giorno per 12 settimane. L'età media all'inizio dello studio era di 64 anni (range: 30-86 anni), il 55% aveva ≥65 anni, il 61% erano donne, l'89% erano caucasici, l'8% afroamericani, il 2% asiatici e l'1% altri. Il livello medio iniziale di colesterolo LDL era di 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Al momento della randomizzazione, il 33% dei pazienti che ricevevano acido bempedoico e il 28% di quelli che ricevevano placebo assumevano statine a dosi ≤ alla dose iniziale più bassa approvata. L'acido bempedoico ha ridotto significativamente i livelli di colesterolo LDL rispetto al basale alla 12ª settimana rispetto al placebo (p <0,001). L'acido bempedoico ha inoltre ridotto significativamente i livelli di colesterolo non-HDL, apo B e colesterolo totale.

CLEAR Serenity (studio 1002-046) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, di fase 3, che ha valutato l'efficacia dell'acido bempedoico rispetto al placebo in pazienti con livelli elevati di colesterolo LDL e intolleranza alle statine o incapaci di tollerare due o più statine, una delle quali alla dose più bassa. Ai pazienti che tolleravano dosi inferiori alla dose iniziale approvata di statina è stato permesso di continuare tale terapia durante lo studio. L'efficacia dell'acido bempedoico è stata valutata alla 12ª settimana. Lo studio ha coinvolto 345 pazienti, randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere acido bempedoico (n=234) o placebo (n=111) per 24 settimane. Al momento della randomizzazione, l'8% dei pazienti che ricevevano acido bempedoico e il 10% di quelli che ricevevano placebo assumevano statine a dosi inferiori alla dose iniziale approvata, mentre il 36% dei pazienti che ricevevano acido bempedoico e il 30% di quelli che ricevevano placebo assumevano altri farmaci lipidomodificanti non legati alle statine.

L'età media all'inizio dello studio era di 65 anni (range: 26-88 anni), il 58% aveva ≥65 anni, il 56% erano donne, l'89% erano caucasici, l'8% afroamericani, il 2% asiatici e l'1% altri. Il livello medio iniziale di colesterolo LDL era di 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl). L'acido bempedoico ha ridotto significativamente i livelli di colesterolo LDL rispetto al basale alla 12ª settimana rispetto al placebo (p <0,001). L'acido bempedoico ha inoltre ridotto significativamente i livelli di colesterolo non-HDL, apo B e colesterolo totale.

Trattamento in assenza di terapia lipidomodificante

Nello studio CLEAR Serenity (studio 1002-046), 133 pazienti nel gruppo acido bempedoico e 67 nel gruppo placebo non assumevano terapia lipidomodificante di base. L'acido bempedoico ha ridotto significativamente i livelli di colesterolo LDL rispetto al basale alla 12ª settimana rispetto al placebo in questa sottogruppo. La differenza tra acido bempedoico e placebo nella variazione media percentuale del colesterolo LDL dal basale alla 12ª settimana è stata di -22,1% (IC: -26,8%, -17,4%; p <0,001).

In tutti e quattro gli studi, l'effetto massimo sulla riduzione del colesterolo LDL è stato osservato già alla 4ª settimana e si è mantenuto per tutta la durata degli studi. Questi risultati sono stati coerenti in tutte le sottogruppi analizzate in ciascuno studio, inclusi età, sesso, razza, appartenenza etnica, regione, storia di diabete, livello iniziale di colesterolo LDL, indice di massa corporea (IMC), status di ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) e terapia di base.

Efficacia e sicurezza clinica nella prevenzione degli eventi cardiovascolari

Lo studio CLEAR Outcomes (studio 1002-043) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, orientato agli eventi, che ha coinvolto 13.970 adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata (70%) o con alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (30%). I pazienti con malattia cardiovascolare accertata avevano anamnesi di cardiopatia ischemica documentata, malattia sintomatica delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare aterosclerotica. I pazienti senza malattia cardiovascolare accertata sono stati considerati ad alto rischio cardiovascolare se soddisfacevano almeno uno dei seguenti criteri: (1) diabete (tipo 1 o 2) in donne ≥65 anni o uomini ≥60 anni; oppure (2) punteggio di rischio Reynolds >30% o punteggio SCORE >7,5% a 10 anni; oppure (3) punteggio di calcio coronarico >400 unità Agatston in qualsiasi momento nel passato. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere acido bempedoico 180 mg al giorno (n=6992) o placebo (n=6978), da solo o in aggiunta ad altri farmaci lipidolitici di base, che potevano includere dosi molto basse di statine. Nel complesso, oltre il 95% dei pazienti è stato seguito fino alla fine dello studio o fino al decesso, e meno dell'1% è stato perso al follow-up. La mediana della durata del follow-up è stata di 3,4 anni.

All'inizio dello studio, l'età media era di 65,5 anni, il 48% erano donne, il 91% caucasici. Tra le caratteristiche iniziali aggiuntive selezionate: ipertensione (85%), diabete (46%), prediabete (42%), fumo (22%), FGR <60 ml/min/1,73 m² (21%) e indice di massa corporea medio di 29,9 kg/m². Il livello medio iniziale di colesterolo LDL era di 3,6 mmol/l (139 mg/dl). All'inizio dello studio, il 41% dei pazienti assumeva almeno una terapia lipidomodificante, inclusa ezetimibe (12%) e dosi molto basse di statine (23%). L'acido bempedoico ha ridotto significativamente il rischio dell'endpoint primario composito di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE-4), costituito da morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica, del 13% rispetto al placebo (rapporto di rischio: 0,87; IC 95%: 0,79, 0,96; p = 0,0037); il rischio dell'endpoint secondario chiave MACE-3 (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) è stato ridotto significativamente del 15% rispetto al placebo (rapporto di rischio: 0,85; IC 95%: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Il risultato dell'endpoint primario composito è stato sostanzialmente coerente nei sottogruppi predefiniti (inclusi età iniziale, razza, appartenenza etnica, sesso, categoria LDL, uso di statine, uso di ezetimibe e diabete). L'effetto dell'acido bempedoico sui singoli componenti dell'endpoint primario ha incluso una riduzione del rischio di infarto miocardico non fatale del 27% e una riduzione del rischio di rivascolarizzazione coronarica del 19% rispetto al placebo. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella riduzione dell'ictus non fatale o del rischio di morte cardiovascolare rispetto al placebo. I risultati degli endpoint primari e secondari chiave sono riportati nella tabella sottostante. Le stime della curva di Kaplan-Meier per la frequenza cumulativa degli endpoint primari e secondari MACE-3 sono riportate nelle figure 1 e 2 sottostanti. La frequenza cumulativa dell'endpoint primario MACE-4 è suddivisa al sesto mese.

Inoltre, la differenza tra acido bempedoico e placebo nella variazione media percentuale dei livelli di LDL dal basale al sesto mese è stata di -20% (IC 95%: -21%, -19%). Impatto dell'acido bempedoico sugli eventi cardiovascolari gravi.

CI = intervallo di confidenza; MACE = evento cardiovascolare avverso maggiore; NS = non significativo

a. Il rapporto di rischio e il corrispondente IC al 95% si basano sul modello di rischio proporzionale di Cox utilizzato come variabile esplicativa.

b. Il valore p si basa sul test del log-rank.

Nota: questa tabella riporta anche il tempo fino al primo verificarsi di ciascun componente del MACE; i pazienti possono essere inclusi in più di una categoria.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con acido bempedoico in bambini di età compresa tra 4 e 18 anni per il trattamento dell’ipercolesterolemia. Vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull’uso in bambini.

Farmacocinetica

Assorbimento

I dati farmacocinetici indicano che l’acido bempedoico viene assorbito con una mediana del tempo per raggiungere la concentrazione massima di 3,5 ore dopo somministrazione in forma di compressa. I parametri farmacocinetici dell’acido bempedoico sono riportati come media [deviazione standard (SD)], salvo diversamente indicato. L’acido bempedoico può essere considerato un profarmaco che viene attivato intracellularmente tramite ACSVL1 a ETC-1002-CoA. I valori di regime di Cmax e AUC dopo somministrazione ripetuta in pazienti con ipercolesterolemia erano rispettivamente 24,8 (6,9) µg/ml e 348 (120) µg·h/ml. La farmacocinetica dell’acido bempedoico a regime era in generale lineare nell’intervallo da 120 mg a 220 mg. Non sono state osservate variazioni farmacocinetiche dipendenti dal tempo dopo somministrazione ripetuta alla dose raccomandata, e lo stato stazionario dell’acido bempedoico è stato raggiunto entro 7 giorni. Il coefficiente medio di accumulo dell’acido bempedoico era di circa 2,3 volte. La somministrazione concomitante di cibo non ha influenzato la biodisponibilità orale dell’acido bempedoico quando somministrato in forma di compressa. Il cibo rallenta la velocità di assorbimento dell’acido bempedoico; la costante di velocità di assorbimento con cibo è di 0,32/h.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione (V/F) dell’acido bempedoico era di 18 l. Il legame dell’acido bempedoico, del suo glucuronide e del suo metabolita attivo ESP15228 alle proteine plasmatiche era rispettivamente del 99,3%, 98,8% e 99,2%. L’acido bempedoico non penetra negli eritrociti.

Biococina

Gli studi in vitro sull’interazione metabolica mostrano che l’acido bempedoico, il suo metabolita attivo e le sue forme glucuronidate non sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 e non li inibiscono né li inducono.

La via principale di eliminazione dell’acido bempedoico è il metabolismo a acil-glucuronide. L’acido bempedoico viene anche convertito reversibilmente nel metabolita attivo (ESP15228) tramite attività di aldo-cheto reduttasi, osservata in vitro nel fegato umano. Il rapporto medio AUC metabolita/composto madre nel plasma per ESP15228 dopo somministrazione ripetuta era del 18% ed è rimasto costante nel tempo. Entrambe le sostanze vengono convertite in vitro in coniugati glucuronidici inattivi tramite UDP-glucuronosiltransferasi-2B7 (UGT2B7). L’acido bempedoico, ESP15228 e le loro corrispondenti forme coniugate sono stati rilevati nel plasma, con l’acido bempedoico che rappresentava la maggior parte (46%) dell’AUC da 0 a 48 ore, seguito dal suo glucuronide (30%). ESP15228 e il suo glucuronide rappresentavano rispettivamente il 10% e l’11% dell’AUC da 0 a 48 ore nel plasma.

I valori di regime di Cmax e AUC del metabolita attivo equivalente (ESP15228) dell’acido bempedoico in pazienti con ipercolesterolemia erano rispettivamente 3,0 (1,4) µg/ml e 54,1 (26,4) µg·h/ml. ESP15228 probabilmente contribuisce in modo trascurabile all’attività clinica complessiva dell’acido bempedoico, sulla base dell’esposizione sistemica e delle proprietà farmacocinetiche.

Eliminazione

La clearance di regime (CL/F) dell’acido bempedoico, determinata tramite analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con ipercolesterolemia, era di 12,1 ml/min dopo somministrazione orale giornaliera singola; la clearance renale dell’acido bempedoico invariato era inferiore al 2% della clearance totale. L’emivita media (DS) dell’acido bempedoico nell’uomo era di 19 (10) ore a regime.

Dopo una singola dose orale di 240 mg di acido bempedoico (1,3 volte superiore alla dose raccomandata approvata), il 62,1% della dose totale (acido bempedoico e suoi metaboliti) è stato eliminato nelle urine, principalmente come coniugato acil-glucuronide dell’acido bempedoico, e il 25,4% nelle feci. Meno del 5% della dose somministrata è stato eliminato come acido bempedoico invariato nelle feci e nelle urine combinate.

Gruppi specifici di popolazione

Compromissione renale

La farmacocinetica dell’acido bempedoico è stata valutata tramite analisi farmacocinetica di popolazione basata sui dati combinati di tutti gli studi clinici (n=2261) per valutare l’effetto della funzionalità renale sull’AUC dell’acido bempedoico a regime e in uno studio farmacocinetico con dose singola in pazienti con diversi gradi di funzionalità renale. Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, l’esposizione media all’acido bempedoico era maggiore nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispettivamente di 1,4 volte (PI 90%: 1,3, 1,4) e 1,9 volte (PI 90%: 1,7, 2,0) (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Le informazioni sui pazienti con compromissione renale grave sono limitate; in uno studio con dose singola, l’AUC dell’acido bempedoico è aumentata di 2,4 volte nei pazienti (n=5) con compromissione renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m²) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Gli studi clinici con acido bempedoico non hanno incluso pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento dialitico (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Compromissione epatica

La farmacocinetica dell’acido bempedoico e del suo metabolita (ESP15228) è stata studiata in pazienti con funzionalità epatica normale o compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh) dopo una dose singola (n=8/gruppo). Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, i valori medi di Cmax e AUC dell’acido bempedoico sono diminuiti rispettivamente dell’11% e del 22% nei pazienti con compromissione epatica lieve e dell’14% e del 16% nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non si prevede che ciò comporti una riduzione dell’efficacia. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

L’acido bempedoico non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh).

Altri gruppi specifici di popolazione

La farmacocinetica dell’acido bempedoico non dipende dall’età, dal sesso o dalla razza. Il peso corporeo è risultato una covariata statisticamente significativa. Il quartile più basso di peso corporeo (<73 kg) era associato a un’esposizione circa del 30% maggiore. L’aumento dell’esposizione non è clinic

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Ipertensione colesterolemica e dislipidemia mista

Il medicinale Lifepla è indicato negli adulti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, come terapia aggiuntiva alla dieta:

• in associazione con statine o con statine in combinazione con altri agenti ipolipemizzanti, nei pazienti in cui non è possibile raggiungere un adeguato livello di colesterolo LDL nonostante la dose massima tollerata di statina;
• da solo o in combinazione con altri agenti ipolipemizzanti, nei pazienti con intolleranza alle statine o per i quali le statine sono controindicate.

Malattie cardiovascolari

Il medicinale Lifepla è indicato negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata o con alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica, per ridurre il rischio cardiovascolare mediante riduzione del colesterolo LDL, come complemento alla correzione di altri fattori di rischio:

• nei pazienti che assumono la dose massima tollerata di statina con o senza ezetimibe;
• da solo o in combinazione con ezetimibe, nei pazienti con intolleranza alle statine o per i quali le statine sono controindicate.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Periodo di gravidanza o allattamento. Somministrazione concomitante con simvastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetto di altri medicinali sulla acido bempedoico

Interazioni tra farmaci mediate da trasportatori

Studi in vitro sull'interazione tra farmaci mostrano che l'acido bempedoico, il suo metabolita attivo e la sua forma glucuronidica non sono substrati dei comuni trasportatori di farmaci, ad eccezione del glucuronide dell'acido bempedoico, che è substrato di OAT3.

Probenecid

Il probenecid, un inibitore della coniugazione glucuronidica, è stato studiato per valutare l'eventuale effetto di questi inibitori sulla farmacocinetica dell'acido bempedoico. La somministrazione di 180 mg di acido bempedoico in associazione con probenecid a stato stazionario ha determinato un aumento dell'area sotto la curva (AUC) dell'acido bempedoico di 1,7 volte e un aumento dell'AUC del metabolita attivo dell'acido bempedoico (ESP15228) di 1,9 volte. Questo incremento non è clinicamente rilevante e non influenza le raccomandazioni sul dosaggio.

Effetto dell'acido bempedoico su altri medicinali

Statine

Le interazioni farmacocinetiche tra acido bempedoico 180 mg e simvastatina 40 mg, atorvastatina 80 mg, pravastatina 80 mg e rosuvastatina 40 mg sono state valutate in studi clinici. La somministrazione di una dose singola di simvastatina 40 mg in associazione con acido bempedoico 180 mg a stato stazionario ha determinato un raddoppio dell'esposizione alla simvastatina. Quando somministrati contemporaneamente con acido bempedoico 180 mg, si è osservato un aumento dell'AUC da 1,4 a 1,5 volte per atorvastatina, pravastatina e rosuvastatina (somministrate in dose singola) e/o dei loro principali metaboliti. Aumenti maggiori sono stati osservati con l'associazione di queste statine a una dose supraterapeutica di acido bempedoico 240 mg (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Interazioni tra farmaci mediate da trasportatori

L'acido bempedoico e il suo glucuronide inibiscono debolmente OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di acido bempedoico con medicinali substrati di OATP1B1 o OATP1B3 (ad esempio bosentan, fimasartan, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir e statine come atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e simvastatina (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»)) può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. L'acido bempedoico inibisce OAT2 in vitro, meccanismo che potrebbe spiegare l'aumento modesto dei livelli di creatinina e acido urico nel siero (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'inibizione di OAT2 da parte dell'acido bempedoico potrebbe inoltre aumentare potenzialmente le concentrazioni plasmatiche di medicinali substrati di OAT2. L'acido bempedoico può anche inibire debolmente OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Ezetimibe

L'AUC totale e la concentrazione massima (Cmax) nel siero del glucuronide di ezetimibe (ezetimibe e la sua forma glucuronidica) e del glucuronide di ezetimibe aumentavano rispettivamente di circa 1,6 e 1,8 volte quando una dose singola di ezetimibe era somministrata insieme all'acido bempedoico a stato stazionario. Questo aumento è probabilmente dovuto all'inibizione di OATP1B1 da parte dell'acido bempedoico, che determina una riduzione del captazione epatica e, di conseguenza, una riduzione dell'eliminazione del glucuronide di ezetimibe. L'aumento dell'AUC e della Cmax per ezetimibe era inferiore al 20%. Tale incremento non è clinicamente rilevante e non influenza le raccomandazioni sul dosaggio.

Altre interazioni

L'acido bempedoico non ha influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica della metformina né la farmacocinetica del contraccettivo orale noretindrone/etinilestradiolo.

Caratteristiche particolari di impiego

Rischio potenziale di miopatia con l'uso concomitante di statine

L'acido bempedoico aumenta la concentrazione plasmatica delle statine (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti che ricevono il medicinale come terapia aggiuntiva alle statine devono essere monitorati per reazioni avverse associate all'uso di dosi elevate di statine. Le statine possono occasionalmente causare miopatia. In rari casi, la miopatia può manifestarsi come rabdomiolisi con insufficienza renale acuta o senza di essa, secondaria a mioglobinuria, e può portare a esito letale. Tutti i pazienti che ricevono acido bempedoico in aggiunta alle statine devono essere informati del potenziale rischio aumentato di miopatia e devono segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, sensibilità o debolezza. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con il medicinale e con una statina, si dovrà considerare la riduzione della dose massima della stessa statina o l'uso di una statina alternativa, oppure l'interruzione dell'acido bempedoico e l'inizio di un'alternativa terapia ipolipemizzante con rigoroso monitoraggio dei livelli lipidici e delle reazioni avverse. Se la miopatia è confermata da un livello di creatinfosfocinasi (CPK) >10 × il limite superiore della norma (LSN), l'assunzione del medicinale e di qualsiasi statina assunta contemporaneamente deve essere immediatamente interrotta. La miosite con livello di CPK >10 × LSN è stata raramente osservata con l'uso di acido bempedoico e terapia di base con simvastatina 40 mg. Dosi di simvastatina >40 mg non devono essere utilizzate con l'acido bempedoico (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Rotture tendinee

L'uso del medicinale è associato a un rischio aumentato di rottura o lesione tendinea. Negli studi clinici, la rottura tendinea si è verificata nello 0,5% dei pazienti trattati con acido bempedoico, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo, interessando la cuffia dei rotatori della spalla, il tendine del bicipite brachiale o il tendine d'Achille. La rottura tendinea si è verificata entro settimane o mesi dall'inizio del trattamento e può essere più frequente nei pazienti di età superiore a 60 anni, in quelli che assumono corticosteroidi o fluorochinoloni, nei pazienti con insufficienza renale e in quelli con precedenti patologie tendinee. Si raccomanda di interrompere immediatamente l'assunzione di acido bempedoico se si verifica una rottura tendinea e di considerare l'interruzione del medicinale se si manifestano dolore articolare, gonfiore o infiammazione. I pazienti devono astenersi dall'attività fisica alla comparsa dei primi segni di tendinite o rottura tendinea e devono consultare il medico se si manifestano sintomi di tendinite o rottura tendinea. Si dovrà considerare una terapia alternativa per i pazienti con patologie tendinee o con anamnesi di rottura tendinea.

Aumento dell'acido urico nel siero

L'acido bempedoico può aumentare i livelli di acido urico nel siero a causa dell'inibizione dell'OAT2 nei tubuli renali e può causare o aggravare l'iperuricemia e indurre gotta in pazienti con anamnesi di gotta o predisposti alla gotta (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il trattamento con acido bempedoico deve essere interrotto se si manifesta iperuricemia accompagnata da sintomi di gotta.

Enzimi epatici elevati

Negli studi clinici sono stati riportati aumenti dei livelli degli enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) >3 × LSN con l'uso di acido bempedoico. Questo aumento è stato asintomatico e non associato ad aumenti della bilirubina ≥2 × LSN o a colestasi, e si è normalizzato proseguendo il trattamento o dopo l'interruzione della terapia. All'inizio della terapia si dovranno effettuare esami epatici. Il trattamento con acido bempedoico deve essere interrotto se l'aumento dei livelli delle transaminasi >3 × LSN persiste (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Disfunzione renale

L'esperienza con l'acido bempedoico in pazienti con insufficienza renale grave (definita come FGFR <30 ml/min/1,73 m²) è limitata e i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento dialitico non sono stati studiati (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Nei pazienti trattati con il medicinale potrebbe essere necessario un monitoraggio aggiuntivo per reazioni avverse.

Disfunzione epatica

I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh) non sono stati studiati (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Nei pazienti con grave compromissione epatica si dovrà considerare un monitoraggio epatico periodico.

Misure contraccettive nelle donne in età fertile

Prima di iniziare il trattamento, alle donne in età fertile devono essere fornite adeguate raccomandazioni su metodi contraccettivi efficaci e deve essere iniziata una contraccezione efficace.

Alle pazienti che assumono contraccettivi orali a base di estrogeni si dovrà segnalare la possibile perdita di efficacia dovuta a diarrea e/o vomito. Alle pazienti si dovrà consigliare di consultare immediatamente il medico e di interrompere il trattamento se pianificano una gravidanza o se rimangono incinte (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Informazioni importanti sugli eccipienti

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente senza sodio.

Uso in gravidanza o allattamento

Gravidanza

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). I dati sull'uso di acido bempedoico in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva con l'acido bempedoico. Poiché l'acido bempedoico riduce la sintesi del colesterolo e possibilmente la sintesi di altri derivati del colesterolo necessari per lo sviluppo normale del feto, l'acido bempedoico può causare danno al feto se somministrato a donne in gravidanza. L'assunzione del medicinale deve essere interrotta prima del concepimento o non appena la gravidanza viene pianificata o diagnosticata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento

Non è noto se l'acido bempedoico o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa della potenziale possibilità di reazioni avverse gravi, le donne che assumono il medicinale devono interrompere l'allattamento. Il medicinale è controindicato durante l'allattamento (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto dell'acido bempedoico sulla fertilità umana. Sulla base degli studi sugli animali, non ci si aspetta che il medicinale influenzi la funzione riproduttiva o la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Il medicinale non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia

Modalità di somministrazione

Ogni compressa rivestita con film deve essere assunta per via orale, indipendentemente dai pasti. La compressa deve essere deglutita intera.

Posologia

La dose raccomandata del medicinale è di 1 compressa rivestita con film da 180 mg da assumere una volta al giorno.

Terapia concomitante con simvastatina

Quando il medicinale viene utilizzato in associazione con simvastatina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno (oppure 40 mg al giorno per i pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicanze cardiovascolari che non hanno raggiunto l'obiettivo terapeutico con dosi inferiori, e quando si prevede che il beneficio superi i potenziali rischi) (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. I dati disponibili nei pazienti con grave compromissione renale (definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) sono limitati, e i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento dialitico non sono stati studiati. In questi pazienti potrebbe essere necessario un monitoraggio aggiuntivo per le reazioni avverse durante il trattamento con il medicinale (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati nei pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica si raccomanda un controllo periodico delle prove di funzionalità epatica (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Popolazione pediatrica

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati.

Sovradosaggio

Sintomi. Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 240 mg/giorno di acido bempedoico (1,3 volte superiori alla dose raccomandata approvata) senza segni di tossicità dose-limitante.

Negli studi sugli animali, a esposizioni fino a 14 volte superiori a quelle osservate nei pazienti trattati con acido bempedoico alla dose di 180 mg una volta al giorno, non sono stati osservati effetti indesiderati.

Trattamento. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di acido bempedoico. In caso di sovradosaggio, si deve trattare il paziente con terapia sintomatica e, se necessario, con misure di supporto.

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati con acido bempedoico negli studi chiave sono stati iperuricemia (3,8%), dolore agli arti (3,1%), anemia (2,5%), gotta (1,4%). Un numero maggiore di pazienti trattati con acido bempedoico rispetto al placebo ha interrotto il trattamento a causa di crampi muscolari (0,7% contro 0,3%), diarrea (0,5% contro <0,1%), rottura del tendine (0,5% contro 0%), dolore agli arti (0,4% contro 0) e nausea (0,3% contro 0,2%), anche se la differenza tra acido bempedoico e placebo non è risultata clinicamente significativa.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati con l’uso di acido bempedoico, basati sui tassi di incidenza ottenuti negli studi di fase 3 sulla iperlipidemia primaria e sui tassi di incidenza aggiustati per l’esposizione ottenuti nello studio CLEAR Outcomes, sono riportati di seguito per classi di sistemi e organi e frequenza nella tabella sottostante. Tutti gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere valutata sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati

a L’iperuricemia comprende iperuricemia e aumento dei livelli di acido urico nel sangue.

b (studio CLEAR Outcomes) la riduzione del peso corporeo è stata osservata solo nei pazienti con un indice di massa corporea (IMC) iniziale ≥30 kg/m², con una riduzione media del peso corporeo pari a -2,28 kg al 36° mese. La riduzione media del peso corporeo è stata ≤0,5 kg nei pazienti con IMC iniziale compreso tra 25 e <30 kg/m². L’acido bempedoico non è stato associato a una variazione media del peso corporeo nei pazienti con IMC iniziale <25 kg/m².

Descrizione delle singole reazioni avverse

Incremento degli enzimi epatici

Sono stati riportati aumenti delle transaminasi sieriche (AST e/o ALT) con l’uso di acido bempedoico. Negli studi di fase 3 sulla iperlipidemia primaria, la frequenza di aumento (≥3 × LSN) dei livelli delle transaminasi epatiche è stata pari allo 0,7% nei pazienti trattati con acido bempedoico e allo 0,3% nel gruppo placebo. Nello studio CLEAR Outcomes, l’incremento dei livelli degli enzimi epatici >3× LSN si è verificato più frequentemente nei pazienti trattati con acido bempedoico (1,6%) rispetto a quelli trattati con placebo (1%). Tale incremento dei livelli delle transaminasi non è stato associato ad altri segni di disfunzione epatica (vedere sezione «Particolarità di impiego»).

Aumento del livello di acido urico nel siero

Negli studi clinici con acido bempedoico è stato osservato un aumento del livello di acido urico nel siero, probabilmente correlato all’inibizione del trasportatore renale OAT2 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Negli studi di fase 3 sulla iperlipidemia primaria, è stato osservato un aumento medio del livello di acido urico pari a 47,6 µmol/l (0,8 mg/dl) rispetto al valore basale al 12° settimana con acido bempedoico. L’aumento del livello di acido urico nel siero si è verificato generalmente entro le prime 4 settimane di trattamento e si è normalizzato dopo l’interruzione della terapia. Negli studi di fase 3 sulla iperlipidemia primaria, la gotta è stata riportata nel 1,4% dei pazienti trattati con acido bempedoico e nello 0,4% di quelli trattati con placebo (vedere sezione «Particolarità di impiego»). Nello studio CLEAR Outcomes, nei pazienti trattati con acido bempedoico è stato osservato un aumento medio del livello di acido urico pari a 47,6 µmol/l (0,8 mg/dl) rispetto al valore basale al 3° mese, e la gotta è stata riportata più frequentemente nei pazienti trattati con acido bempedoico (3,1%) rispetto a quelli trattati con placebo (2,1%). In entrambi i gruppi di trattamento, i pazienti che hanno riportato gotta avevano più spesso anamnesi di gotta e/o livelli basali di acido urico superiori al limite superiore della norma.

Effetto sulla creatinina sierica e sull’azoto ureico nel sangue (AUS)

È stato dimostrato che l’acido bempedoico aumenta i livelli di creatinina nel siero e di azoto ureico nel sangue (AUS). Negli studi di fase 3 sulla iperlipidemia primaria, è stato osservato un aumento medio della creatinina sierica pari a 4,4 µmol/l (0,05 mg/dl) e un aumento medio dell’AUS pari a 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) rispetto ai valori basali al 12° settimana con acido bempedoico. L’aumento dei livelli di creatinina sierica e di AUS si è verificato generalmente entro le prime 4 settimane di trattamento, è rimasto stabile e si è normalizzato dopo l’interruzione della terapia. Un aumento medio simile di creatinina sierica (5,8 µmol/l (0,066 mg/dl)) e di AUS (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) è stato osservato con acido bempedoico nello studio CLEAR Outcomes. L’aumento osservato dei livelli di creatinina sierica può essere correlato all’inibizione da parte dell’acido bempedoico della secrezione tubulare della creatinina dipendente da OAT2 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), che rappresenta un’interazione dell’acido bempedoico con un substrato endogeno e apparentemente non indica un peggioramento della funzionalità renale. Tale effetto deve essere considerato nell’interpretazione delle variazioni della clearance stimata della creatinina nei pazienti in trattamento con acido bempedoico, in particolare nei pazienti con patologie renali o in terapia con medicinali che richiedono il monitoraggio della clearance stimata della creatinina.

Emoglobina ridotta

Negli studi clinici con acido bempedoico è stato osservato un abbassamento dei livelli di emoglobina. Negli studi di fase 3 sulla iperlipidemia primaria, una riduzione dei livelli di emoglobina dal valore basale di ≥20 g/l e < del limite inferiore della norma (LIN) è stata osservata nel 4,6% dei pazienti nel gruppo acido bempedoico rispetto all’1,9% nel gruppo placebo. Una riduzione dei livelli di emoglobina >50 g/l e <LIN si è verificata con frequenza simile nei gruppi acido bempedoico e placebo (0,2% vs 0,2%, rispettivamente). La riduzione dei livelli di emoglobina si è verificata generalmente entro le prime 4 settimane di trattamento e si è normalizzata dopo l’interruzione della terapia. Tra i pazienti con livelli normali di emoglobina all’inizio dello studio, nel 1,4% del gruppo acido bempedoico e nello 0,4% del gruppo placebo sono stati osservati livelli di emoglobina al di sotto del LIN durante il trattamento. Negli studi di fase 3 sulla iperlipidemia primaria, l’anemia è stata riportata nel 2,5% dei pazienti trattati con acido bempedoico e nell’1,6% di quelli trattati con placebo. Nello studio CLEAR Outcomes è stata osservata una riduzione simile dei livelli di emoglobina e l’anemia è stata riportata più frequentemente nei pazienti trattati con acido bempedoico (4,7%) rispetto a quelli trattati con placebo (3,9%).

Pazienti anziani

Dei 3621 pazienti trattati con acido bempedoico negli studi di fase 3 sulla iperlipidemia primaria, 2098 (58%) avevano un’età >65 anni. Nello studio CLEAR Outcomes, 4141 pazienti (59%) trattati con acido bempedoico avevano un’età ≥65 anni e 1066 pazienti (15%) trattati con acido bempedoico avevano un’età ≥75 anni. Non è stata osservata una differenza generale in termini di sicurezza tra la popolazione anziana e quella più giovane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 3 blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Cinfa España, S.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.