LEVOMICETINA

I S T R U Z I O N E per l'uso medico del medicinale L E V O M I C E T I N A (LAEVOMYCETINUM)

Composizione:

principio attivo: levomicetina (cloramfenicolo);

1 compressa contiene levomicetina (cloramfenicolo) 500 mg (0,5 g);

eccipienti: amido di patate; calcio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di colore bianco o bianco con leggera sfumatura giallastra, con superficie piatta, bordi smussati e una linea di divisione.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Amfenicoli. Cloramfenicolo.

Codice ATC J01B A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La Levomicetina è un antibiotico batteriostatico ad ampio spettro d'azione. Il suo effetto è legato all'alterazione del processo di sintesi proteica nella cellula microbica, a livello del trasporto degli amminoacidi da parte dell'RNA di trasferimento sui ribosomi. È efficace contro molti batteri Gram-positivi e Gram-negativi: Escherichia coli, Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella spp. (inclusa Salmonella typhi), agisce su Streptococcus spp. (incluso Streptococcus pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, alcuni ceppi di Proteus spp., su alcuni ceppi di Pseudomonas aeruginosa; è attiva nei confronti di Rickettsia spp., Treponema spp., Chlamydia spp. (inclusa Chlamydia trachomatis), nonché contro i microrganismi responsabili di infezioni purulente, tifo, disenteria, infezioni meningococciche, brucellosi, rickettsiosi, clamidiosi e spirochetosi. Non agisce su Mycobacterium tuberculosis, sui protozoi patogeni né sui funghi. È attiva nei confronti di ceppi batterici resistenti alla penicillina, alle tetracicline e ai sulfamidici. La resistenza microbica si sviluppa lentamente. Il farmaco è scarsamente attivo nei confronti di batteri acido-resistenti, del bacillo della piaga (Pseudomonas aeruginosa), dei clostridi e dei protozoi.

Il meccanismo d'azione è determinato dall'inibizione della sintesi proteica nelle cellule microbiche. A concentrazioni terapeutiche, esercita un'azione batteriostatica. La resistenza microbica al farmaco si sviluppa lentamente e, di norma, non insorge resistenza crociata con altri agenti chemioterapici. A causa dell'elevata tossicità, la Levomicetina può essere utilizzata per il trattamento di infezioni gravi, quando gli agenti antibatterici meno tossici risultano inefficaci o sono controindicati.

Farmacocinetica.

Viene rapidamente e quasi completamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 2-3 ore. La concentrazione terapeutica nel sangue persiste per 4-5 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale è dell'80%. Penetra bene negli organi, nei tessuti e nei liquidi corporei, attraversa la barriera ematoencefalica (BEE), la placenta e passa nel latte materno. Il 50-60% della Levomicetina si lega alle proteine plasmatiche. Le concentrazioni più elevate di Levomicetina si riscontrano nel fegato e nei reni. Nella bile si ritrovano fino al 30% della dose somministrata. La concentrazione massima nel liquor cefalorachidiano si osserva 4-5 ore dopo la somministrazione orale singola. Subisce biotrasformazione nel fegato, dove il 90% si lega all'acido glucuronico in forma inattiva. Il palmitato di cloramfenicolo viene idrolizzato alla forma libera nell'intestino prima dell'assorbimento. Il succinato di sodio di cloramfenicolo viene idrolizzato alla forma libera nel plasma sanguigno, nel fegato, nei polmoni e nei reni. Nel feto e nei neonati prematuri, il fegato è insufficientemente sviluppato per coniugare la Levomicetina, il che porta all'accumulo di concentrazioni tossiche della forma attiva del farmaco e può causare lo sviluppo del cosiddetto "sindrome grigia". Nell'intestino, sotto l'azione dei batteri intestinali, avviene l'idrolisi della Levomicetina con formazione di metaboliti inattivi.

Viene eliminata principalmente attraverso le urine (principalmente sotto forma di metaboliti inattivi), in parte attraverso la bile (fino al 30% della dose assunta) e con le feci.

L'emivita di eliminazione negli adulti con funzione renale ed epatica normale è di 1,5-3,5 ore; in caso di alterazione della funzione renale, è di 3-4 ore; in caso di grave compromissione della funzione epatica, è di 4,6-11 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattie infettive e infiammatorie causate da microrganismi sensibili al farmaco: tifo addominale, paratifo, yersiniosi, brucellosi, shigellosi, salmonellosi, tularemia, rickettsiosi, clamidiosi, peritonite purulenta, meningite batterica, infezioni delle vie biliari.

Il medicinale è indicato nei casi di inefficacia di altri agenti antimicrobici a causa della possibile comparsa di effetti collaterali gravi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità individuale accresciuta (allergia) alla levomicetina (cloramfenicolo), tiampfenicolo, azidampfenicolo e ad altri componenti del medicinale;
• malattie del sangue, compresa l'inibizione dell'emopoiesi;
• gravi alterazioni della funzionalità epatica e/o renale;
• deficit dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi;
• malattie della pelle (psoriasi, eczema, malattie micotiche);
• porfiria.

La levomicetina non deve essere somministrata in caso di malattie respiratorie acute, angina, né come profilassi delle infezioni batteriche.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Alfentanil: l'uso prolungato di cloramfenicolo, che è un inibitore degli enzimi epatici, nel periodo preoperatorio o durante l'intervento chirurgico può ridurre il clearance plasmatico dell'alfentanil e prolungare la durata del suo effetto.

Farmaci che inibiscono l'emopoiesi (citostatici, carbamazepina, fenilbutazone, penicillamina, alcuni antipsicotici, inclusi clozapina, procainamide, inibitori della trascrittasi inversa, propiltiouracile, sulfanilamidi, cimetidina, ristomicina), radioterapia: possibile potenziamento del loro effetto depressivo sul midollo osseo. Pertanto, tale combinazione deve essere evitata.

Farmaci ipoglicemizzanti (ad esempio, tolbutamide (butamide), clorpropamide): possibile potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante (a causa dell'inibizione del metabolismo di questi farmaci nel fegato e dell'aumento della loro concentrazione), che richiede un'adeguata correzione della dose.

Fenobarbital, rifampicina, rifabutina: riduzione della concentrazione plasmatica di cloramfenicolo mediante accelerazione del suo metabolismo epatico.

Fenitoina: possibile riduzione o aumento della concentrazione plasmatica di cloramfenicolo.

L'inibizione da parte del cloramfenicolo del sistema enzimatico del citocromo P450 può ridurre il metabolismo epatico di fenobarbital, fenitoina, dicumarolo, warfarin e altri farmaci che vengono metabolizzati da questo sistema ossidativo, portando a un ritardo nell'eliminazione, all'aumento della loro concentrazione ematica e alla tossicità di questi farmaci.

Paracetamolo: possibile potenziamento della tossicità del cloramfenicolo, poiché si prolunga il tempo di dimezzamento e aumenta la sua concentrazione nel plasma sanguigno.

Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus): possibile aumento dei livelli plasmatici di questi farmaci. È necessario effettuare un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci; è richiesta una correzione della dose quando vengono somministrati con il cloramfenicolo.

Ciclofosfamide: prolungamento del tempo di dimezzamento della ciclofosfamide da 7,5 a 11,5 ore.

Cicloserina: potenziamento della neurotossicità del cloramfenicolo.

Contraccettivi orali contenenti estrogeni: possibile riduzione dell'efficacia contraccettiva e aumento della frequenza di sanguinamenti intermestruali. Per questo motivo, si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi non ormonali durante il trattamento con cloramfenicolo.

Penicillina, cefalosporine, macrolidi (eritromicina, oleandomicina), lincosamidi (clindamicina, lincomicina), antibiotici polienici (nystatina, levorina): reciproco indebolimento dell'azione antimicrobica, poiché il cloramfenicolo può spostare questi farmaci dal legame oppure ostacolare il loro legame con la subunità 50S dei ribosomi batterici; pertanto, si deve evitare l'uso contemporaneo.

Vitamina B12, farmaci a base di ferro, acido folico: possibile antagonismo alla stimolazione dell'emopoiesi da parte della vitamina B12, riduzione dell'efficacia di questi farmaci.

Etanolo: sviluppo di una reazione simile a quella del disulfiram (iperemia cutanea, tachicardia, nausea, vomito, tosse riflessa, convulsioni).

Caratteristiche di impiego.

A causa della possibile comparsa di gravi alterazioni degli organi emopoietici dovute all'azione tossica del farmaco, durante il trattamento è necessario controllare il profilo ematico periferico e monitorare lo stato di fegato e reni.

In caso di comparsa di leucopenia, trombocitopenia, anemia o altre alterazioni patologiche del sangue, il Levomicetina deve essere immediatamente sospeso. Sebbene un controllo costante del profilo ematico periferico durante il trattamento con cloramfenicolo possa rilevare precocemente alterazioni del sistema emopoietico (leucopenia, reticolocitopenia o granulocitopenia) prima che diventino irreversibili, ciò non esclude la possibilità di sviluppare anemia aplastica dovuta a depressione del midollo osseo. L'anemia aplastica, la trombocitopenia e la granulocitopenia si manifestano di solito dopo la fine del trattamento. Pertanto sintomi come pallore cutaneo, dolore alla gola, febbre, emorragie insolite o debolezza (anche se compaiono diverse settimane o mesi dopo l'interruzione del farmaco) richiedono un intervento immediato.

Nei pazienti precedentemente trattati con farmaci citostatici o sottoposti a radioterapia, è necessario valutare attentamente i potenziali rischi e i benefici attesi dal trattamento con cloramfenicolo, considerando la possibilità di sviluppare effetti collaterali gravi. Si deve evitare l'uso di cloramfenicolo insieme ad altri farmaci che possono causare depressione del midollo osseo. Per aumentare la sicurezza del trattamento, se possibile, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di cloramfenicolo. L'intervallo terapeutico è compreso tra 5-15 µg/ml.

L'uso di agenti antibatterici può provocare una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili, in particolare funghi, e lo sviluppo di superinfezioni, richiedendo misure appropriate.

Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon e può favorire la crescita eccessiva di Clostridium difficile, i cui tossini sono la principale causa del colite pseudomembranosa. Tale colite può manifestarsi sia durante l'assunzione del farmaco che fino a 2 mesi dopo la fine della terapia antibiotica. Sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa, da forme lievi a forme potenzialmente letali, con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi il cloramfenicolo. Tale diagnosi deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento antibiotico.

In assenza di un trattamento adeguato, possono svilupparsi megacolon tossico, peritonite e shock. Si deve considerare che il rischio di colite è maggiore nei pazienti anziani e in quelli debilitati.

L'esperienza clinica non ha evidenziato differenze nella risposta al trattamento con cloramfenicolo tra pazienti di diverse fasce d'età. Tuttavia, a causa delle caratteristiche legate all'età riguardo alla funzionalità renale, epatica e cardiovascolare, alla presenza di malattie concomitanti e all'uso di altri farmaci, la dose del farmaco nei pazienti anziani deve essere scelta con cautela, iniziando generalmente dal limite inferiore della gamma di dosaggio.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale, è possibile un aumento dei livelli ematici di cloramfenicolo e un rischio maggiore di reazioni tossiche; pertanto, la dose deve essere adeguatamente aggiustata. È consigliabile effettuare periodicamente la determinazione della concentrazione del farmaco nel sangue e verificare la funzionalità epatica e renale.

Il cloramfenicolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti predisposti a reazioni allergiche e in quelli con malattie cardiovascolari.

Il cloramfenicolo può interferire con lo sviluppo dell'immunità post-vaccinale; pertanto non deve essere utilizzato durante l'immunizzazione attiva.

L'assunzione contemporanea di etanolo provoca una reazione simile al disulfiram (iperemia cutanea, tachicardia, nausea, vomito, tosse riflessa, crampi).

È inaccettabile prescrivere il cloramfenicolo senza controllo o utilizzarlo per infezioni lievi, per malattie respiratorie acute o come misura profilattica per prevenire infezioni batteriche, specialmente nella pratica pediatrica.

Si devono evitare trattamenti ripetuti con cloramfenicolo. La terapia deve durare solo il tempo necessario per ottenere risultati positivi, senza rischio di complicanze o recidive della malattia.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

La sicurezza d'uso del farmaco in gravidanza non è stata stabilita; pertanto il farmaco è controindicato durante la gravidanza.

Il cloramfenicolo passa nel latte materno; pertanto durante il trattamento con questo farmaco l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Finché non sarà nota la reazione individuale del paziente al farmaco, si deve astenersi dalla guida di automezzi o dall'uso di macchinari, considerando che durante il trattamento con Levomicetina possono manifestarsi alterazioni del sistema nervoso.

Modalità e dosi di somministrazione.

La Levomicetina va assunta per via orale 30 minuti prima dei pasti; in caso di nausea o vomito, un'ora dopo i pasti.

Il dosaggio viene stabilito dal medico in modo individuale in base alla gravità della malattia e alle condizioni del paziente.

Adulti: somministrare 250-500 mg 3-4 volte al giorno. La dose giornaliera è di 2 g. In forme particolarmente gravi di infezioni (tifo addominale), in condizioni ospedaliere, è possibile aumentare la dose fino a 4 g al giorno (dose giornaliera massima per adulti), sotto stretto controllo delle condizioni del sangue e della funzionalità epatica e renale.

Bambini: ai bambini di età compresa tra 3 e 8 anni somministrare una dose singola di 125 mg, ai bambini di età superiore agli 8 anni – 250 mg. Frequenza di somministrazione: 3-4 volte al giorno. Se necessario, per dosi da 125 mg, si devono assumere compresse con un contenuto inferiore di principio attivo.

La durata del trattamento è solitamente di 7-10 giorni. Se necessario e in assenza di alterazioni del sangue periferico, con buona tollerabilità, il trattamento può essere prolungato fino a 2 settimane.

Bambini.

La Levomicetina in questa forma farmaceutica non deve essere utilizzata nei bambini al di sotto dei 3 anni.

Per il trattamento dei bambini di età superiore ai 3 anni, la Levomicetina deve essere somministrata con particolare cautela e solo in assenza di terapie alternative.

Considerando il contenuto di principio attivo nella compressa, l'uso del farmaco è possibile nei bambini di età superiore agli 8 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi. Complicazioni gravi a carico del sistema emopoietico sono generalmente associate all'uso prolungato di dosi elevate (oltre 3 g al giorno): pallore cutaneo, dolore alla gola, febbre, emorragie e sanguinamenti insoliti, affaticamento o debolezza insoliti. I livelli ematici di cloramfenicolo superiori a 25 µg/ml sono considerati tossici.

È inoltre possibile lo sviluppo di altre reazioni avverse tipiche del cloramfenicolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Particolarmente pericoloso è il cosiddetto «sindrome grigia», osservata principalmente nei neonati (nati da madri trattate con cloramfenicolo durante il parto o nei quali la terapia con cloramfenicolo è stata avviata nelle prime 48 ore di vita), ma possibile anche in bambini più grandi o in persone particolarmente sensibili in caso di sovradosaggio (distensione addominale, vomito, distress respiratorio con grave acidosi metabolica, colorazione cutanea bluastra-grigiastra, abbassamento della temperatura corporea, riduzione delle reazioni neurologiche, depressione della conduzione miocardica, insufficienza cardiocircolatoria, collasso circolatorio, coma e esito letale).

La «sindrome grigia» può anche manifestarsi a causa dell'accumulo del farmaco in caso di sovradosaggio relativo (accumulo di cloramfenicolo dovuto all'immaturità degli enzimi epatici e sua diretta azione tossica sul miocardio) in pazienti con alterazione della funzionalità epatica e renale. La «sindrome grigia» si manifesta con concentrazioni plasmatiche di cloramfenicolo superiori a 50 µg/ml.

Trattamento. Interruzione del farmaco, lavanda gastrica, somministrazione di enterosorbenti (incluso carbone attivo), lassativi salini, clistere evacuativo ad alta capacità, terapia sintomatica. Nei casi gravi: emosorbimento.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più gravi sono l'anemia aplastica, la depressione del midollo osseo e il "sindrome grigia".

Dal punto di vista del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, comprese febbre, prurito, eruzioni cutanee (compresi maculopapulari e vescicolari), dermatosi, reazioni anafilattiche, comprese orticaria, edemi angioneurotici. Sono stati riportati casi di sviluppo della reazione di Jarisch-Herxheimer (reazione da lisi batterica) durante il trattamento del tifo addominale (più frequente con le forme parenterali di cloramfenicolo).

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: effetto tossico sul sistema emopoietico e depressione del midollo osseo (reticolocitopenia, trombocitopenia, granulocitopenia, pancitopenia, eritrocitopenia, riduzione dei livelli ematici di emoglobina, anemia); raramente, nei casi gravi, può svilupparsi anemia ipoplastica, anemia aplastica, purpura trombocitopenica, agranulocitosi, leucopenia, vacuolizzazione citoplasmatica delle prime forme eritroidi.

Dal punto di vista dell'apparato digerente: disturbi dispeptici (meteorismo, nausea, vomito), la cui probabilità diminuisce assumendo il medicinale un'ora dopo il pasto, diarrea, secchezza della bocca, stomatite, glossite, irritazione delle mucose orali e della faringe, inibizione della microflora intestinale, disbiosi, enterocolite.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: alterazioni della funzionalità epatica.

Dal punto di vista del sistema nervoso: cefalea, encefalopatia, disturbi psicomotori, depressione moderata, confusione mentale, delirio. L'uso prolungato di dosi elevate del medicinale può portare a alterazione del senso del gusto, riduzione dell'acutezza uditiva e visiva, sviluppo di allucinazioni visive e uditive, nevriti ottico e periferico (incluso il paralisi degli occhi). In caso di comparsa di tali sintomi, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione del medicinale.

Altri: possibile sviluppo di superinfezioni, comprese quelle micotiche, dermatiti (inclusa dermatite perianale), ipertermia, collasso (nei bambini). Sono stati riportati casi di emoglobinuria parossistica notturna.

Durata della validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in uno strip; 1 strip in una busta di carta;

10 compresse in uno strip; 2 o 10 strip in una confezione di cartone;

10 compresse in un blister; 1, 2 o 10 blister in una confezione di cartone;

10 compresse in strip o in blister.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni « Monfarm ».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 19161, regione di Cerkasy, distretto di Uman, villaggio Avramivka, via Zavodska, 8.