LEVICYTAM 250

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Levicytam 250 (Levicitam 250) Levicytam 500 (Levicitam 500)

Composizione:

Principio attivo: levitiracetam;

1 compressa contiene 250 mg o 500 mg di levitiracetam;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, copovidone, crospovidone, amido di mais pregelatinizzato, magnesio stearato, rivestimento filmogeno Opadry II White (polietilenglicole, alcool polivinilico, talco, biossido di titanio (E 171)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore bianco, con superficie biconvessa, di forma rotonda.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Levitiracetam. Codice ATC N03A X14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levetiracetam è un derivato della pirrolidone (l’enantiomero S dell’alfa-etil-2-ossopirrolidina-acetammide), chimicamente diverso dai noti farmaci antiepilettici.

Meccanismo d’azione.

Il meccanismo d’azione del levetiracetam non è completamente chiarito. Sulla base di studi effettuati in vitro e in vivo, si ritiene che il levetiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali delle cellule nervose né la normale neurotrasmissione. Gli studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del calcio di tipo N e una riduzione del rilascio di Ca2+ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso regolato da GABA e glicina indotta da zinco e β-carbolini. Inoltre, negli studi in vitro, il levetiracetam si legava a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A (SV2A), coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di grandezza) del levetiracetam e dei suoi analoghi per la proteina SV2A ha mostrato una correlazione con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogena nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levetiracetam e la proteina SV2A possa in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettica del farmaco.

Effetti farmacodinamici.

Il levetiracetam impedisce l'insorgenza di convulsioni in un'ampia gamma di modelli animali di crisi parziali e generalizzate primarie, senza indurre effetti pro-convulsivanti. Il metabolita principale è inattivo.

Nell'uomo, l'attività del farmaco è stata confermata sia nei confronti delle crisi epilettiche parziali che in quelle generalizzate (manifestazioni epilettiformi/reazione fotoparossistica), indicando un ampio spettro di profilo farmacologico del levetiracetam.

Farmacocinetica.

Il levetiracetam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare, indipendente dal tempo e presenta una bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazione ripetuta, la clearance non cambia. Non sono state osservate evidenze di effetti di sesso, razza o ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.

Grazie all'assorbimento completo e lineare, i livelli plasmatici del farmaco possono essere previsti sulla base della dose orale di levetiracetam espressa in mg/kg di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una forte correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazione saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo assunzione di compresse per uso orale e dopo 4 ore dall’assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti.

Assorbimento.

Il levetiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è prossima al 100%. Le concentrazioni massime nel plasma (Cmax) vengono raggiunte entro 1,3 ore dall’assunzione del farmaco. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con somministrazione due volte al giorno. Le concentrazioni massime (Cmax) sono generalmente pari a 31 e 43 µg/ml dopo una dose singola da 1000 mg e dopo una dose ripetuta da 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non è modificato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione.

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levetiracetam né il suo metabolita principale si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levetiracetam varia da 0,5 a 0,7 l/kg, valore approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo.

Il metabolismo del levetiracetam nell’uomo è trascurabile. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoforme del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L’idrolisi del gruppo acetammide avviene in numerosi tessuti, inclusi i globuli rossi. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti secondari: uno derivante dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l’altro dalla rottura dell’anello pirrolidonico (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri del levetiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.

Negli studi in vitro, il levetiracetam e il suo metabolita principale non inibiscono l’attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) né dell’epossido idrolasi. Inoltre, il levetiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell’acido valproico.

In colture di epatociti umani, il levetiracetam ha mostrato un effetto debole o nullo sulla coniugazione di CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. Il levetiracetam ha indotto debolmente CYP2B6 e CYP3A4. I dati in vitro e in vivo riguardo all’interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non ci si aspetta un’induzione clinicamente significativa degli enzimi. Pertanto, interazioni significative tra levetiracetam e altre sostanze sono improbabili.

Eliminazione.

L’emivita plasmatica del farmaco negli adulti è di 7±1 ore e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione né dalla somministrazione ripetuta. La clearance totale media è di 0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del farmaco, mediamente il 95% della dose, viene eliminata attraverso i reni (circa il 93% della dose viene escreto entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato attraverso le feci.

L’escrezione cumulativa nelle urine di levetiracetam e del suo metabolita principale è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che il levetiracetam viene eliminato tramite filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene anche eliminato tramite secrezione tubulare attiva oltre che per filtrazione glomerulare. L’eliminazione del levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani, l’emivita aumenta di circa il 40% (10-11 ore). Ciò è correlato al peggioramento della funzionalità renale in questa popolazione (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Alterazioni della funzionalità renale.

La clearance apparente totale del levetiracetam e del suo metabolita principale è correlata alla clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda un’adeguata correzione della dose giornaliera di mantenimento di levetiracetam in base alla clearance della creatinina (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti con anuria allo stadio terminale della malattia renale, l’emivita è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi stessa. Durante una seduta di dialisi frazionata di 4 ore, viene eliminato il 51% del levetiracetam.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non sono state osservate variazioni significative della clearance del levetiracetam. Nella maggior parte dei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance del levetiracetam è ridotta di oltre il 50% a causa di un’alterazione concomitante della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Popolazione pediatrica.

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni.

Dopo somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) a bambini affetti da epilessia (6-12 anni), l’emivita del levetiracetam è di 6 ore. La clearance apparente, corretta per il peso corporeo, è circa il 30% più elevata rispetto a quella osservata negli adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/giorno) in bambini con epilessia (4-12 anni), il levetiracetam viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 0,5-1 ora dall’assunzione della dose. Le concentrazioni massime e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano in modo lineare e sono dose-dipendenti. L’emivita è di circa 5 ore; la clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima linea) nel trattamento:

• di crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età nei quali è stata diagnosticata per la prima volta l’epilessia.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento:

• di crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età affetti da epilessia;
• di crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia mioclonica giovanile;
• di crisi generalizzate primarie (tonico-cloniche) in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati della pirrolidone, nonché a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici.

I dati pre-registrazione ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti adulti indicano che il levetiracetam non influenza le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone), né questi ultimi influenzano la farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo a interazioni clinicamente rilevanti del medicinale in pazienti pediatrici, né negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam.

Una valutazione retrospettiva dell’interazione farmacocinetica in bambini e adolescenti con epilessia (dai 4 ai 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con somministrazione orale di levetiracetam non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di regime di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che la clearance del levetiracetam è del 20% più elevata nei bambini che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid.

La probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance renale del principale metabolita, ma non quella del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di questo metabolita rimangono basse.

Metotrexato.

È stato riportato che la somministrazione contemporanea di levetiracetam e metotrexato riduce la clearance del metotrexato, portando ad un aumento/prolungamento della concentrazione plasmatica di metotrexato fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli plasmatici di metotrexato e levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti sottoposti a trattamento con entrambi i farmaci contemporaneamente.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri farmaci.

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli di LH e progesterone) non sono variati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina, a loro volta, non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente.

Lassativi.

In singoli casi è stata riportata una riduzione dell’efficacia del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente al lassativo osmotico macrogol per via orale insieme al levetiracetam per via orale. Pertanto, il macrogol non deve essere assunto per via orale entro 1 ora prima e 1 ora dopo l’assunzione del levetiracetam.

Cibo e alcol.

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall’assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto insieme al cibo. Non sono disponibili dati riguardo all’interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari di impiego.

Insufficienza renale.

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la dose del medicinale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lesione renale acuta.

L’uso di levetiracetam è stato raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Emocromo completo.

Sono stati riportati raramente casi di riduzione delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in relazione all’uso di levetiracetam, di solito all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (paragrafo «Effetti indesiderati»).

Suicidio.

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Un’analisi di meta-analisi degli studi randomizzati controllati con placebo sugli antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto. A causa di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione, pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, il trattamento deve essere adeguato. I pazienti (o i loro tutori) devono essere informati della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo di depressione, pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento anomalo e aggressivo.

Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levetiracetam devono essere monitorati per l’insorgenza di sintomi psichici che indichino cambiamenti significativi dell’umore e/o della personalità. Se si osserva tale comportamento, si deve considerare la possibilità di modificare il trattamento o di interromperlo gradualmente. Per le modalità di interruzione, vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».

Peggioramento delle crisi.

Come con altri farmaci antiepilettici, l’uso di levetiracetam può raramente aumentare la frequenza o la gravità delle convulsioni. Questo effetto paradossale è stato generalmente riportato entro il primo mese dall’inizio del trattamento con levetiracetam o dopo un aumento della dose ed è risultato reversibile dopo l’interruzione del farmaco o la riduzione della dose. Ai pazienti si raccomanda di consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento dell’epilessia. Ad esempio, sono stati riportati casi di insufficiente efficacia del trattamento o di peggioramento delle crisi in pazienti con epilessia associata a mutazioni della subunità alfa dei canali del sodio dipendenti dal potenziale.

Prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG.

È noto che durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati rari casi di prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG. Il levetiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc, nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che influenzano l’intervallo QTc, o nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o alterazioni elettrolitiche.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse non è adatto all’uso nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati disponibili nei bambini non indicano effetti sullo sviluppo e sulla maturazione sessuale. Tuttavia, l’impatto a lungo termine sulle capacità di apprendimento, intelligenza, sviluppo, funzioni endocrine, maturazione sessuale e funzione riproduttiva nei bambini rimane sconosciuto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile.

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna pianifica una gravidanza. Come con tutti gli antiepilettici, si deve evitare l’interruzione improvvisa del levetiracetam, poiché ciò potrebbe provocare crisi convulsive con conseguenze gravi per la donna e per il feto. Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza.

È noto che un ampio numero di dati post-marketing provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite significative. Esistono solo dati limitati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti in utero alla monoterapia con Levicytam. I dati di due studi osservazionali di registri di popolazione, condotti principalmente sullo stesso campione di paesi dell’Europa settentrionale e comprendenti oltre 1000 bambini nati da donne con epilessia esposte alla monoterapia con levetiracetam in utero, non indicano un aumento del rischio di disturbi dello spettro autistico o di deficit intellettivo rispetto ai bambini non esposti in utero ad alcun farmaco antiepilettico, nati da donne con epilessia. Il periodo medio di osservazione dei bambini nel gruppo levetiracetam è stato più breve rispetto al gruppo di bambini non esposti ad alcun farmaco antiepilettico (ad esempio, 4,4 anni contro 6,8 anni in uno degli studi).

Il levetiracetam può essere usato durante la gravidanza se, dopo un’attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa.

Le modificazioni fisiologiche durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza è stato osservato un calo della concentrazione plasmatica di levetiracetam. Tale riduzione è più marcata nel III trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione pre-gravidanza). È necessario garantire un adeguato monitoraggio clinico delle donne in gravidanza in trattamento con levetiracetam.

Allattamento.

Il levetiracetam passa nel latte materno, pertanto l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se l’uso di levetiracetam è necessario durante l’allattamento, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio del trattamento e l’importanza dell’allattamento al seno.

Effetto sulla funzione riproduttiva.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla funzione riproduttiva.

Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Il levetiracetam ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, vertigini e altri sintomi legati all’effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nelle attività che richiedono un’elevata concentrazione, come la guida di un’auto o il lavoro con macchinari. Si raccomanda ai pazienti di astenersi dalla guida di veicoli a motore e dall’uso di macchinari finché non si sia stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non sia compromessa.

Modalità e posologia.

Le compresse devono essere assunte per via orale, accompagnate da una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dai pasti. La dose giornaliera deve essere suddivisa in due somministrazioni uguali.

Crise parziali

La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa e indicata di seguito.

Tutte le indicazioni

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg.

La dose terapeutica iniziale raccomandata è di 500 mg due volte al giorno. Questa è la dose iniziale da somministrare già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può decidere di iniziare con una dose inferiore di 250 mg due volte al giorno, in base alla valutazione del rapporto tra riduzione della frequenza delle crisi ed effetti collaterali potenziali. Tale dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane.

In base al quadro clinico e alla tollerabilità del farmaco, la dose giornaliera può essere aumentata fino a un massimo di 1500 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane.

Bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg.

Il medico dovrà scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per informazioni sulla correzione del dosaggio in funzione del peso corporeo, si rimanda alla sezione «Bambini».

Sospensione del trattamento.

In caso di necessità di interrompere il trattamento, si raccomanda di farlo in modo graduale (ad esempio, per adulti e adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg: ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane; per bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg: ridurre la dose singola di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane).

Popolazioni particolari.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

È raccomandata una correzione del dosaggio nei pazienti anziani con funzionalità renale compromessa (vedere sezione «Insufficienza renale»).

Insufficienza renale.

La dose giornaliera deve essere corretta individualmente in base allo stato di funzionalità renale.

Per la correzione del dosaggio negli adulti, utilizzare la tabella riportata più sotto.

Per correggere il dosaggio sulla base della tabella, è necessario determinare il valore del clearancio della creatinina (CC) in ml/min.

Il CC negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg può essere calcolato a partire dalla concentrazione sierica di creatinina mediante la seguente formula:

[140 ─ età (in anni)] × peso corporeo (kg)

CC (ml/min) = ________________________________________________________ × 0,85 (per le donne)

72 × creatinina sierica (mg/dl)

Successivamente, il CC deve essere corretto in base alla superficie corporea (SC), come indicato di seguito:

CC (ml/min)

CC (ml/min/1,73 m²) = ___________________________ × 1,73

SC del paziente (m²)

Tabella 1

Regime posologico per adulti e adolescenti con insufficienza renale e peso corporeo superiore a 50 kg.

* Il primo giorno di trattamento si raccomanda l'assunzione di una dose di carico di 750 mg.

** Dopo la dialisi si raccomanda l'assunzione di una dose aggiuntiva di 250-500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché il clearanc del levetiracetam è correlato alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su adulti con compromissione della funzionalità renale.

Per adolescenti, bambini e lattanti, la FCR in ml/min/1,73 m² può essere calcolata a partire dalla concentrazione di creatinina nel siero (mg/dl) applicando la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) × ks

FCR (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ .

creatinina sierica (mg/dl)

Nei bambini di età fino a 13 anni e nelle adolescenti ragazze, ks = 0,55; negli adolescenti ragazzi, ks = 0,7.

Tabella 2

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nei bambini e negli adolescenti con compromissione della funzionalità renale e peso corporeo inferiore a 50 kg

(1) Per dosi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando non sia possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, nonché per i pazienti che non riescono a deglutire le compresse, si deve utilizzare la soluzione orale di Levicytam.

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda una dose di carico di levetiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Dopo una dialisi si raccomanda un’ulteriore dose aggiuntiva di 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non rispecchiare pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda di ridurre del 50% la dose giornaliera di mantenimento.

Pediatria.

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose richiesta.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. A questo gruppo di pazienti è preferibile somministrare il medicinale Levicytam sotto forma di soluzione orale. Inoltre, le dosi disponibili in compresse non sono adatte per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non riescono a deglutire le compresse o per dosi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi, il trattamento deve essere iniziato con il medicinale Levicytam, soluzione orale.

Monoterapia.

L’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale Levicytam in bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni come monoterapia non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Adolescenti (di età compresa tra 16 e 17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, nei quali è stata diagnosticata per la prima volta l’epilessia

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg».

Terapia aggiuntiva per bambini di età ≥ 6 anni e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg.

Ai neonati e ai bambini di età inferiore ai 6 anni è preferibile somministrare il medicinale Levicytam sotto forma di soluzione orale.

Ai bambini di età ≥ 6 anni la soluzione orale Levicytam deve essere somministrata per dosi del medicinale fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando non sia possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, nonché per pazienti che non riescono a deglutire le compresse.

Per tutte le indicazioni si deve utilizzare la dose efficace più bassa. La dose iniziale per un bambino o un adolescente con peso corporeo di 25 kg deve essere di 250 mg due volte al giorno; la dose massima è di 750 mg due volte al giorno.

Ai bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, la dose deve essere prescritta secondo lo schema indicato per gli adulti.

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg» per tutte le indicazioni.

Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 1 e 6 mesi.

Ai neonati deve essere somministrato il medicinale sotto forma di soluzione orale.

Pediatria.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. Il medicinale Levicytam, soluzione orale, deve essere somministrato ai neonati a partire da 1 mese di età e ai bambini di età inferiore ai 6 anni.

Sovradosaggio.

Manifestazioni.

In caso di sovradosaggio sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, confusione mentale, coma.

Trattamento.

In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare lo svuotamento gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si effettua un trattamento sintomatico,

incluso l’uso di emodialisi (viene eliminato fino al 60% di levetiracetam e il 74% del suo metabolita primario).

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e vertigini. Il profilo degli effetti indesiderati riportato si basa su un'analisi aggregata dei dati di studi clinici randomizzati con placebo, nei quali hanno partecipato complessivamente 3416 pazienti trattati con levitiracetam. Questi dati sono integrati dall'esperienza con l'uso di levitiracetam in studi aperti estesi e dall'esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza di levitiracetam è generalmente simile tra diversi gruppi d'età (adulti e bambini) e per le diverse indicazioni approvate.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (negli adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono riportate nella seguente tabella, classificate per sistemi e organi, con l'indicazione della relativa frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000).

Tabella 3

* Vedi sotto «Descrizione di singole reazioni avverse».

** Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con anamnesi di DOC o disturbi psichici.

***La prevalenza è significativamente più alta nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

Descrizione di singole reazioni avverse.

Reazioni di ipersensibilità multiosciale

Reazioni di ipersensibilità multiosciale (note anche come reazione avversa da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, sindrome DRESS) sono state segnalate raramente in pazienti in trattamento con levitiracetam. Le manifestazioni cliniche possono svilupparsi da 2 a 8 settimane dopo l’inizio della terapia. Queste reazioni sono caratterizzate da una presentazione variabile, ma generalmente associate a febbre, eruzione cutanea, edema facciale, linfadenopatia, alterazioni ematologiche e possono essere associate a interessamento di diversi organi, in particolare il fegato. In caso di sospetta reazione di ipersensibilità multiosciale, il levitiracetam deve essere interrotto.

Il rischio di anoressia aumenta con l’uso concomitante di levitiracetam e topiramat. Nei casi di alopecia, in alcuni pazienti si è osservata la ricrescita dei capelli dopo l’interruzione del levitiracetam.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni casi è stato osservato un soppressione del midollo osseo.

Casi di encefalopatia sono stati generalmente osservati all’inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono risultati reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Pediatria.

È noto che, nei pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni, un totale di 190 pazienti ha ricevuto trattamento con levitiracetam durante studi aggiuntivi controllati con placebo e studi aperti. Di questi, 60 pazienti hanno ricevuto levitiracetam negli studi controllati con placebo. Nei pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, un totale di 645 pazienti ha ricevuto trattamento con levitiracetam negli studi controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. Di questi, 233 pazienti hanno ricevuto levitiracetam negli studi controllati con placebo. Per entrambi i gruppi d’età menzionati, questi dati sono stati integrati con informazioni sull’uso di levitiracetam nel periodo post-registrazione.

Inoltre, in uno studio post-marketing sulla sicurezza del trattamento con levitiracetam, 101 neonati di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il trattamento. Non sono emerse nuove informazioni sulla sicurezza dell’uso di levitiracetam nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.

Il profilo delle reazioni avverse di levitiracetam è generalmente simile tra i diversi gruppi d’età e in tutte le indicazioni approvate per l’epilessia. I risultati sulla sicurezza del farmaco nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza di levitiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche, che nei bambini si sono verificate con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), agitazione (frequente, 3,4%), alterazione dell’umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), comportamento anomalo (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d’età o al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e disturbi della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d’età o al profilo generale di sicurezza.

È noto che in uno studio sulla sicurezza condotto nei bambini, progettato per dimostrare l’efficacia non inferiore rispetto al controllo attivo, è stato valutato l’effetto di levitiracetam sugli aspetti cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Levitiracetam non ha mostrato differenze (non è risultato meno efficace) rispetto al placebo riguardo al cambiamento rispetto al valore basale di attenzione e memoria secondo la scala Leiter-R e il punteggio totale del test di memoria nella popolazione secondo protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con levitiracetam, di comportamenti aggressivi, valutati in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista di controllo del comportamento infantile di Achenbach). È stato riportato che nei pazienti che hanno ricevuto levitiracetam durante lo studio di follow-up, in media non si è verificato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive; in particolare, i parametri relativi al comportamento aggressivo non erano peggiori rispetto al valore basale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione. 10 compresse in un blister; 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. S.r.l. «Pharma Start».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 03124, Kiev, viale Vatslava Havela, 8.