LAMICTAL®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Lamictal® (LamIcoN)

Composizione:

Principio attivo: terbinafina;

1 compressa contiene terbinafina cloridrato 281 mg (0,281 g) corrispondente a terbinafina 100% sostanza anidra 250 mg (0,250 g);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, sodio starch glicolato (tipo A), idrossipropilmetilcellulosa, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, o con tonalità giallastra, di forma rotonda con superficie piatta, bevel e riga di incisione.

Gruppo farmacoterapeutico. Antifungini per uso dermatologico. Antifungini per uso sistemico. Terbinafina. Codice ATC D01B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Terbinafina è un alilammina con ampio spettro di attività antimicotica nei confronti delle infezioni della cute, dei capelli e delle unghie causate da dermatofiti come Trichophyton (ad esempio, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (ad esempio, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, nonché da lieviti del genere Candida (ad esempio, Candida albicans) e Pityrosporum. A basse concentrazioni, la terbinafina esercita un’azione fungicida nei confronti dei dermatofiti, dei funghi filamentosi e di alcuni funghi dimorfi. L’attività nei confronti dei lieviti può essere fungicida o fungistatica a seconda del tipo di microrganismo.

La terbinafina agisce in modo specifico su un primo stadio della biosintesi degli steroli all’interno della cellula fungina. Il suo meccanismo d’azione consiste nell’inibizione dell’enzima squalene epossidasi presente nella membrana cellulare del fungo. Questo porta a una carenza di ergosterolo e all’accumulo intracellulare di squalene, causando la morte della cellula fungina. Tale enzima non appartiene al sistema del citocromo P450.

Quando somministrato per via orale, il farmaco si accumula nella cute a concentrazioni sufficienti a garantire un’azione fungicida.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, la terbinafina viene ben assorbita (> 70%); la biodisponibilità assoluta della terbinafina contenuta in Lamictal®, compresse, a seguito del metabolismo presistemico, è di circa il 50%. Una dose orale singola di 250 mg di terbinafina ha mostrato un valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax) di 1,30 µg/ml raggiunta dopo 1,5 ore dalla somministrazione. A stato stazionario, rispetto alla dose singola, la concentrazione massima plasmatica (Cmax) della terbinafina è risultata mediamente del 25% più elevata, mentre l’area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica (AUC) è aumentata di 2,3 volte. Sulla base dell’aumento dell’AUC plasmatica, si può calcolare un’emivita efficace di circa 30 ore. L’assunzione di cibo esercita un effetto moderato sulla biodisponibilità della terbinafina (incremento dell’AUC inferiore al 20%), ma non tale da richiedere aggiustamenti posologici. L’assunzione contemporanea di un pasto ricco di grassi rallenta l’assorbimento della terbinafina e aumenta la biodisponibilità di circa il 20%.

La terbinafina si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99%). Il volume di distribuzione supera i 2000 litri. Il farmaco diffonde rapidamente attraverso la dermide e si concentra nello strato corneo lipofilico.

La terbinafina si accumula nello strato corneo lipofilico. Viene inoltre escreta nel sebo cutaneo, raggiungendo così alte concentrazioni nei follicoli piliferi, nei capelli e nelle zone cutanee ricche di sebo. È stato dimostrato che la terbinafina si distribuisce anche nelle lamine ungueali già nelle prime settimane di terapia. Non esistono dati sufficienti riguardo al passaggio transplacentare della terbinafina. Meno dello 0,2% della dose assunta viene escreto nel latte materno. La terbinafina viene rapidamente ed estesamente metabolizzata attraverso almeno 7 isoenzimi CYP, con un contributo significativo di CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19. I metaboliti prodotti dalla biotrasformazione della terbinafina non possiedono attività antimicotica e vengono eliminati principalmente attraverso le urine. L’emivita del farmaco è di 17 ore. Non ci sono evidenze di accumulo sistemico del farmaco.

Non sono state osservate variazioni significative nella farmacocinetica del farmaco in relazione all’età del paziente, ma la velocità di eliminazione può risultare ridotta nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica, con conseguente aumento dei livelli ematici di terbinafina.

La biodisponibilità di Lamictal® non dipende dall’assunzione di cibo.

Studi di farmacocinetica con dosi singole condotti su pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min) o con patologie epatiche preesistenti hanno mostrato che il clearance della terbinafina può essere ridotto di circa il 50%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni fungine della pelle e delle unghie causate da Trichophyton (ad esempio, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis e Epidermophyton floccosum.

1. Tigna (dermatofitosi della pelle liscia, tigna inguinale e dermatofitosi del piede), quando l'estensione, la gravità o la localizzazione delle lesioni giustificano un trattamento per via orale.
2. Onicomicosi.

Controindicazioni.

Malattie epatiche acute o croniche.

Ipersensibilità al terbinafina o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica della terbinafina

Nel metabolismo della terbinafina sono coinvolti gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP450). Il clearance plasmatico della terbinafina può essere aumentato da farmaci che inducono questi enzimi e ridotto da farmaci che inibiscono il citocromo P450. In caso di terapia concomitante con tali farmaci, la posologia di Lamictal® deve essere adeguatamente modificata.

Inibitori enzimatici

La cimetidina riduce il clearance della terbinafina del 30% e aumenta l'AUC del 34%.

Il fluconazolo (inibitore del CYP3A4 e del CYP2C9) aumenta la Cmax e l'AUC della terbinafina rispettivamente del 52% e del 69%. Un analogo aumento dei parametri può verificarsi con l'uso concomitante di terbinafina e farmaci che inibiscono il CYP2C9 e il CYP3A4, come gli antimicotici azolici (ketoconazolo), gli antibiotici macrolidi e l'amiodarone.

Induttori enzimatici

La rifampicina (induttore del CYP3A4) aumenta il clearance della terbinafina del 100%. I parametri AUC e Cmax si riducono rispettivamente del 50% e del 45%.

Effetto della terbinafina sulla farmacocinetica di altri medicinali

Substrati del CYP2D6: studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la terbinafina inibisce il CYP2D6. Tali effetti riguardano soprattutto le sostanze metabolizzate principalmente tramite questo enzima, specialmente se hanno un ristretto intervallo terapeutico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Ciò riguarda, ad esempio, farmaci appartenenti alle seguenti classi: antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, farmaci antiaritmici (inclusi i gruppi IA, IB e IC) e inibitori della monoamino ossidasi di tipo B (MAO-I).

La terbinafina riduce il clearance della desipramina dell'82% e aumenta l'AUC di cinque volte.

Nei metabolizzatori veloci del CYP2D6, la terbinafina aumenta il rapporto metabolico destrometorfano/destrofano nelle urine mediamente da 16 a 97 volte. Ciò indica che la terbinafina rallenta il metabolismo dei substrati del CYP2D6 nei metabolizzatori veloci («estensivi metabolizzatori»), ovvero il metabolismo in questi pazienti diventa simile a quello dei metabolizzatori lenti («poveri metabolizzatori»).

Substrati di altri enzimi CYP450: gli studi in vitro condotti su volontari sani indicano che la terbinafina ha un potenziale minimo di inibizione o induzione del clearance di farmaci metabolizzati tramite altre isoforme del sistema del citocromo P450 (ad esempio terfenadina, triazolam o contraccettivi orali).

Altri percorsi metabolici: la terbinafina aumenta il clearance della ciclosporina del 15% (riduzione dell'AUC del 13%).

L'eventuale interazione tra terbinafina e anticoagulanti comunemente prescritti non è stata studiata. Durante gli studi con warfarin non sono state osservate interazioni.

Durante gli studi clinici non è stato osservato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di co-trimoxazolo (trimetoprim e sulfametossazolo), digossina, fluconazolo, fenazone, teofillina o zidovudina.

Caratteristiche d'uso.

Lamictal® per uso orale deve essere utilizzato solo quando l'applicazione locale non è possibile.

Funzione epatica

Lamictal® in compresse è controindicato nei pazienti con malattia epatica cronica o acuta. Prima di prescrivere Lamictal® in compresse, è necessario valutare tutte le patologie epatiche preesistenti. Come minimo, devono essere determinati i livelli di ALT e AST per ottenere valori basali da confrontare con quelli ottenuti durante il trattamento. Nei pazienti con patologie epatiche preesistenti, il clearance del terbinafina può ridursi di circa il 50%.

La epatotossicità può verificarsi sia nei pazienti con precedenti patologie epatiche che in quelli senza, pertanto si raccomanda un monitoraggio periodico della funzione epatica (dopo 4-6 settimane di trattamento). L'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto in caso di aumento dell'attività degli enzimi epatici. Nei pazienti che hanno assunto terbinafina in compresse, sono stati riportati molto raramente casi di grave insufficienza epatica (alcuni dei quali con esito fatale o che hanno richiesto trapianto epatico). Nella maggior parte dei casi di insufficienza epatica, i pazienti avevano gravi patologie sistemiche di base (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti che assumono Lamictal® devono essere avvertiti di informare immediatamente il medico di qualsiasi segno o sintomo che indichi un'alterazione della funzione epatica, come nausea persistente, perdita di appetito, ittero, vomito, affaticamento eccessivo, dolore nell'area superiore destra dell'addome, urine scure o feci decolorate. Ai pazienti con questi sintomi deve essere interrotto immediatamente il trattamento orale con terbinafina e la funzione epatica deve essere valutata urgentemente.

Reazioni di ipersensibilità/Reazioni cutanee gravi

Molto raramente sono state segnalate gravi reazioni cutanee (ad esempio, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)) in pazienti che assumevano terbinafina in compresse. Come le reazioni cutanee e l'eosinofilia, la sindrome DRESS può coinvolgere uno o più organi, causando epatite, nefrite interstiziale, polmonite interstiziale, miocardite, pericardite. In caso di eruzioni cutanee progressive o di altri possibili sintomi di ipersensibilità, il trattamento con Lamictal® in compresse deve essere interrotto.

Lupus eritematoso/Psoriasi

Lamictal® deve essere usato con cautela nei pazienti con psoriasi, lupus eritematoso cutaneo o sistemico, poiché sono stati segnalati casi di peggioramento di queste patologie.

Effetti ematologici

Molto raramente sono state segnalate alterazioni patologiche del sangue (neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia) in pazienti che assumevano terbinafina in compresse. È necessario valutare la causa di qualsiasi alterazione patologica ematica nei pazienti e considerare la possibilità di modificare il regime terapeutico, compresa l'interruzione del trattamento con Lamictal® in compresse.

Funzione renale

L'uso di terbinafina in compresse nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o livello di creatinina nel siero superiore a 300 µmol/l) non è stato adeguatamente studiato e pertanto non è raccomandato.

Interazioni

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che il terbinafina è un inibitore dell'enzima epatico CYP2D6. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente farmaci metabolizzati principalmente tramite l'enzima CYP2D6 (ad esempio antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, farmaci antiaritmici (inclusi i classi IA, IB e IC) o inibitori della monoaminoossidasi di tipo B), specialmente se questi farmaci hanno un intervallo terapeutico ristretto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Studi sulla tossicità riproduttiva negli animali non hanno evidenziato rischi per il feto, ma non sono stati condotti studi clinici controllati in donne in gravidanza.

L'esperienza clinica sull'uso del terbinafina in donne in gravidanza è molto limitata; pertanto Lamictal® non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in casi di effettiva necessità.

Una piccola quantità di terbinafina passa nel latte materno; pertanto le donne che allattano non devono assumere Lamictal®.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici. I pazienti che manifestano capogiri o disturbi visivi come effetti indesiderati del medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati») devono evitare la guida di veicoli e l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è destinato per somministrazione orale. Le compresse devono essere inghiottite con acqua, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Ai adulti somministrare 1 compressa da 250 mg 1 volta al giorno.

La durata del trattamento dipende dalla natura e dalla gravità dell'andamento della malattia. È necessario assicurarsi che il trattamento venga effettuato per il periodo di tempo appropriato. Una durata inadeguata del trattamento e/o un uso irregolare del medicinale possono portare a recidive dell'infezione. È necessario seguire le norme di igiene personale per prevenire reinfezioni (da biancheria intima, calzini, scarpe).

Infezioni della pelle

Durata raccomandata del trattamento:

• dermatofitosi del piede (interdigitale, plantare/tipo "mocassino") – 2-6 settimane;
• tricofitosi della cute liscia – 4 settimane;
• tricofitosi dell'inguine – da 2 a 4 settimane;
• candidosi cutanea – da 2 a 4 settimane;
• tricofitosi del cuoio capelluto – 4 settimane;
• onicomicosi causata da dermatofiti – 6–12 settimane. Un trattamento più lungo può essere necessario nei pazienti con crescita lenta delle unghie.

Infezioni delle unghie delle dita delle mani: nella maggior parte dei casi è sufficiente un trattamento di 6 settimane.

Infezioni dell'alluce: nella maggior parte dei casi è sufficiente un trattamento di 12 settimane.

Nei pazienti con infezioni micotiche delle unghie, l'effetto clinico si manifesta generalmente dopo alcuni mesi dal trattamento micologico. Ciò è correlato alla ricrescita dell'unghia sana.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Lamictal®, compresse, è controindicato nei pazienti con malattia epatica cronica o acuta.

Pazienti con compromissione della funzione renale

L'uso di Lamictal® in compresse nei pazienti con compromissione della funzione renale non è stato adeguatamente studiato, pertanto non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Non vi sono evidenze che i pazienti anziani richiedano dosi diverse rispetto ai pazienti più giovani. In questa fascia di età, nell'uso del medicinale si deve tenere conto della possibile compromissione della funzione epatica o renale.

Procedura in caso di dimenticanza della dose

Se il paziente dimentica di assumere la dose programmata, la dose successiva deve essere assunta il prima possibile, non appena se ne ricorda. Tuttavia, considerate le proprietà farmacocinetiche della terbinafina, la dose dimenticata non deve essere assunta se l'intervallo tra l'assunzione della dose dimenticata e quella della dose successiva è inferiore a 4 ore.

Bambini.

I dati sull'uso della terbinafina nei bambini sono limitati, pertanto il suo uso non è raccomandato in questa categoria di età.

Sovradosaggio.

Sono noti alcuni casi di sovradosaggio (assunzione orale fino a 5 g di terbinafina). In tali casi sono stati osservati mal di testa, nausea, dolore epigastrico e vertigini. Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio comprende l'eliminazione del medicinale, principalmente mediante carbone attivo, e, se necessario, l'applicazione di una terapia sintomatica di supporto.

Effetti indesiderati.

Per la valutazione della frequenza di insorgenza di vari effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Sconosciuta.

Confezione. 7 compresse in un blister. 2 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. AТ «Farmak».

Sede del produttore e suo indirizzo di attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivs’ka, 74.