FLUNOL®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FLUNOL® (FLUNOL®)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene fluconazolo 150 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, laurilsolfato di sodio;

capsula rigida in gelatina: gelatina, biossido di titanio (E 171), rosso allura (E 122).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di tipo n. 1 con cappuccio di colore rosa e corpo bianco, contenenti una polvere omogenea di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antifungini per uso sistemico, derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il fluconazolo è un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale della sua azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione fungina mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di 14-alfa-metilsteroli correla con la successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Il fluconazolo alla dose di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti dei ceppi di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo.

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi endemicamente patogeni Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibente (MIC) e l'efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione minima inibente (MIC) nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'elevata concentrazione minima inibente (MIC) nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che negativamente influenza l'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di superinfezione da specie di Candida diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta fin dall'inizio (C. glabrata) o resistenti al fluconazolo (ad esempio, C. krusei, C. auris). Tali infezioni potrebbero richiedere un trattamento antimicotico alternativo.

Punti di taglio (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici)

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di taglio per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. Tali punti sono stati suddivisi in punti di taglio non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibente (MIC), e punti di taglio specie-specifici, associati più frequentemente a infezioni nell'uomo. I punti di taglio sono riportati di seguito.

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non associati a un particolare tipo, definiti principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione del tipo per concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

-- non è raccomandato il test di sensibilità poiché questo tipo non è un obiettivo della terapia farmacologica;

IE – non ci sono prove sufficienti che questo tipo sia un obiettivo della terapia farmacologica.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e il livello plasmatico e la biodisponibilità sistemica superano il 90% del livello di fluconazolo nel plasma ottenuto dopo somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dopo l'assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione del farmaco nel plasma è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta al 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili a quelli nel plasma. Nei pazienti con meningite fungina, il livello di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiunge l’80% della concentrazione nel plasma.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g e rimaneva a 7,1 µg/g sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione

Il fluconazolo è metabolizzato in misura trascurabile. Dopo somministrazione di una dose marcatrice con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione

L’emivita plasmatica del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata in forma invariata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L’emivita prolungata del farmaco nel plasma consente la somministrazione singola nel trattamento della candidiasi vaginale e la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), l’emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e in misura minore mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento

La concentrazione di fluconazolo nel plasma e nel latte materno è stata valutata entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di fluconazolo in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l’allattamento. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato con una concentrazione media pari al 98% di quella nel plasma materno. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione massima media nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo ricevuta dal neonato attraverso il latte materno (considerando un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione massima media nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per lattanti per il trattamento delle infezioni delle mucose.

Bambini

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi a dose singola, 2 studi a dosi ripetute e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, l’emivita media plasmatica del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un’emivita plasmatica più lunga, di circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola. Questo valore è paragonabile all’emivita plasmatica del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg endovena a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questo gruppo di età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con l’uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un’età gestazionale media di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo di studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. L’emivita media era di 74 ore (44–185) nel 1° giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’AUC (µg*h/ml) era di 271 (173–385) nel 1° giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) nel 1° giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Pazienti anziani

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dopo l’assunzione di fluconazolo. L’AUC media era di 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. L’emivita media era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono superiori a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo di età erano inferiori rispetto ai valori osservati in volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri della funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Flunol® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»):

Candidosi vaginale acuta, quando la terapia locale non è appropriata.

Balanite da candida, quando la terapia locale non è appropriata.

Il trattamento con il medicinale può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, dopo aver ottenuto i risultati degli esami, la terapia antinfettiva deve essere adeguatamente modificata.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antifungini.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg al giorno o superiori (secondo i risultati dello studio di interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride. Sono stati riportati effetti avversi cardiaci, compresa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata.

Terfenadina. A causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio, con dosi di fluconazolo di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata. Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre il clearance dell’astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può portare al prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, alla tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide e chinidina. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, può portare allo sviluppo di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata.

Eritromicina. La somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina. Il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l’uso combinato di questi medicinali.

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Amiodarone. La somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può portare al prolungamento dell’intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela in associazione con amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull’interazione hanno dimostrato che l’assunzione di cibo, cimetidina, antiacidi o l’irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo non hanno un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo per via orale.

Rifampicina. La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell’AUC del 25% e ha abbreviato il tempo di dimezzamento del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide. In uno studio sull’interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico di fluconazolo per i pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate, descritte di seguito, esiste il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela, con un rigoroso monitoraggio del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa del suo lungo tempo di dimezzamento.

Alfentanil. Durante la somministrazione concomitante di alfentanil a 20 mcg/kg e fluconazolo a 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amittiriptilina, nortriptilina. Il fluconazolo potenzia l’effetto dell’amittiriptilina e della nortriptilina. Si raccomanda di misurare la concentrazione di 5-nortriptilina e/o S-amittiriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amittiriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. La somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B a topi infettati con sistema immunitario normale e a topi infettati con sistema immunitario compromesso ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.

Anticoagulanti. Come con altri antifungini azolici, durante la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo della warfarin tramite CYP2C9. Si deve monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di warfarin.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam. L’assunzione di fluconazolo dopo somministrazione orale di midazolam ha portato a un significativo aumento della concentrazione di midazolam e a un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha portato a un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L’assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha portato a un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungata durata degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e provoca un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio. Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica degli antagonisti del canale del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di effetti avversi.

Celecoxib. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide. La somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo porta a un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil. È stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con 12 volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può portare a depressione respiratoria, pertanto si deve monitorare attentamente lo stato del paziente. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. La somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, che sono metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, che sono metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario, quando si somministrano contemporaneamente questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, si deve interrompere l’assunzione degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.

Olaparib. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non si può evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina. Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg al giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus. Sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus. Il fluconazolo aumenta la concentrazione di sirolimus nel plasma, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con la somministrazione orale, a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan. Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio, naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e delle manifestazioni tossiche associate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa porta a un aumento dell’AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone. È stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l’interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo, mentre assumeva prednisone. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un’accelerazione del metabolismo del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina. Il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, portando a un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l’uso di questa combinazione di medicinali si devono considerare i sintomi di tossicità della rifabutina.

Saqunavir. Il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea. Con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga il tempo di dimezzamento dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente del glucosio nel sangue e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente con fluconazolo.

Teofillina. Gli studi sull’interazione tra farmaci hanno dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha portato a una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina ad alte dosi o che hanno un rischio elevato di sviluppare manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, si deve effettuare un monitoraggio per rilevare segni di tossicità della teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib. L’effetto del tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno nelle combinazioni con questi farmaci.

Alcaloidi della vinca. Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio, vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A. È stato riportato che un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha manifestato effetti avversi a carico del sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo l’interruzione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di sviluppare effetti avversi a carico del sistema nervoso centrale.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). La somministrazione concomitante orale di voriconazolo (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a 8 volontari sani di sesso maschile ha portato a un aumento della Cmax e dell’AUC di voriconazolo in media del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%) rispettivamente. Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Con l’uso di voriconazolo dopo fluconazolo si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina. Il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con l’assunzione orale. Il tempo di dimezzamento di zidovudina è stato anche prolungato di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di effetti avversi legati all’assunzione di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina. In uno studio è stato valutato l’effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la somministrazione orale singola concomitante alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali. Sono stati condotti studi sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e di un contraccettivo orale combinato. Con l’assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influire sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor. La somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttività transmembrana della fibrosi cistica, aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche particolari di impiego.

Dermafitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermafitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia, con un tasso di efficacia complessivo inferiore al 20%. Pertanto, Flunol® non deve essere utilizzato per il trattamento della dermafitosi.

Criptococcosi. Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea); pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali infezioni.

Micosi endemiche profonde. Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come la paracoccidioidomicosi, l'istoplasmosi e la sporotricosi cutaneo-linfatica; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posolog游戏副本

Modalità e posologia di somministrazione.

Le capsule devono essere ingerite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il medicinale deve essere assunto per via orale in dose singola di 150 mg.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti deve essere utilizzata la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzionalità renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente nelle urine in forma invariata. Quando il medicinale viene somministrato in dose singola, non è necessario un aggiustamento della dose per questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni riguardo all'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti.

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza d'uso del medicinale per il trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati completi riguardo all'uso del medicinale Flunol® nei bambini. Se sussiste un'effettiva necessità di somministrare il medicinale ai bambini (di età compresa tra 12 e 17 anni), devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio da fluconazolo; in tali casi sono state segnalate anche allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni (>1/10) sono cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina nel sangue. Sono stati riportati casi di reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) associati al trattamento con fluconazolo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emopoietico e linfatico.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi metabolici e della nutrizione.

Non comune: riduzione dell'appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.

Raro: tremori.

Da parte dell'organo dell'udito e dell'apparato vestibolare.

Non comune: vertigini.

Dal sistema cardiocircolatorio.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell'intervallo QT.

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non comune: stitichezza, dispepsia, flatulenza, bocca secca.

Dal sistema epatobiliare.

Comune: aumento dei livelli di ALT, AST e fosfatasi alcalina.

Non comune: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina.

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee.

Non comune: prurito, dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, aumento della sudorazione.

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema del viso, alopecia.

Frequenza non nota: reazione al farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico.

Non comune: mialgia.

Disturbi generali.

Non comune: facile affaticabilità, malessere, astenia, febbre.

Bambini.

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti nei bambini sono comparabili a quelli osservati negli adulti.

Durata della conservazione. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

1 o 2 capsule in un blister, 1 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di fornitura.

Senza ricetta medica – capsula da 150 mg n. 1.

Con ricetta medica – capsula da 150 mg n. 2.

Produttore.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Quartiere Sankaklar, via Esci Akcakoca n. 299, 81100 città di Duzce, Turchia.