FLUCONAZOLO

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUCONAZOLO (FLUCONAZOLE)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo / fluconazole;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di fluconazolo;

Eccipienti: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Fluconazolo, un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati si correla con la successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Il fluconazolo alle dosi di 200-400 mg al giorno non ha effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Gli studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il fluconazolo in vitro mostra attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo.

Le concentrazioni inibitorie minime (MIC) e i valori di soglia epidemiologici secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli per C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo in vitro mostra attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

Secondo i risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra MIC ed efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Sulla base dei risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma insufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con alta MIC per fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra un'elevata MIC nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi solitamente sensibili di Candida, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensative.

Sono stati riportati casi di superinfezione da Candida spp. causate da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti al fluconazolo (ad esempio C. krusei, C. auris). Per il trattamento di queste infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi.

I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di suscettibilità agli antimicrobici)

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (documento esplicativo allegato EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, antimycotics, breakpoint tables for interpretation of MICs, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente sulla base di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione delle MIC per specie, e in punti di interruzione specie-specifici, spesso associati a infezioni umane. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

S – sensibile;

R – resistente;

α – punti di cutoff non specifici per specie, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie delle MIC. Sono stati valutati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di cutoff specifico;

-- – test di sensibilità non raccomandati, poiché il microrganismo non rappresenta un obiettivo terapeutico;

* Tutti i valori per C. glabrata rientrano nella categoria I. Le MIC verso C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) è utilizzata esclusivamente per evitare una classificazione errata dei ceppi I come ceppi S. I – sensibile in caso di esposizione aumentata: un microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in caso di esposizione aumentata" quando esiste un’elevata probabilità di successo terapeutico grazie a un’esposizione al farmaco aumentata mediante adeguamento del regime posologico o concentrazione del farmaco nel sito di infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del Fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento

Il Fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti dopo somministrazione endovenosa. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall’assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta entro il 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già dal secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico pari al doppio della dose giornaliera abituale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame alle proteine plasmatiche è basso (11−12%).

Il Fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli nel siero e nell’espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% della concentrazione plasmatica.

Concentrazioni elevate di Fluconazolo, superiori a quelle sieriche, si raggiungono nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il Fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di Fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di Fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di Fluconazolo nell’unghia dopo quattro mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con onicomicosi; il Fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a sei mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione

Il Fluconazolo è minimamente metabolizzato. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del farmaco viene escreto nelle urine in forma modificata. Il Fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione

L’emivita plasmatica del Fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata invariata nelle urine. La clearance del Fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L’emivita plasmatica prolungata consente un’unica somministrazione del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale e una somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), l’emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di Fluconazolo. Il Fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce il livello plasmatico di Fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento

Le concentrazioni di Fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate in uno studio farmacocinetico su 10 donne in allattamento, che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l’allattamento, entro 48 ore dopo una dose singola orale di 150 mg di Fluconazolo. Nel latte materno, il Fluconazolo è stato rilevato con una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. La concentrazione plasmatica massima media nel latte materno, raggiunta dopo 5,2 ore dalla somministrazione, è stata di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di Fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione massima media nel latte, pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati nel trattamento della candidosi delle mucose.

Bambini

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini in 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati pretermine.

Dopo somministrazione di 2−8 mg/kg di Fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, l’emivita media plasmatica del Fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un’emivita plasmatica più lunga, di circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola di Fluconazolo. Questo valore è comparabile con l’emivita plasmatica di Fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg endovenosa in bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con Fluconazolo in neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati pretermine con un’età gestazionale media di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di Fluconazolo a 6 mg/kg ogni 72 ore. L’emivita media era di 74 ore (44−185) al primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30−131) al 7° giorno e a 47 ore (27−68) al 13° giorno. L’area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173−385) al primo giorno, aumentava a 490 (292−734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167−566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070−1470) al primo giorno, aumentava a 1184 (510−2130) al 7° giorno e a 1328 (1040−1680) al 13° giorno.

Anziani

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di Fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione di Fluconazolo. L’AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. L’emivita media era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo su Cmax e AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di Fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0−24 ore, 22%) e la clearance renale di Fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia d’età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono quindi chiaramente dalle funzioni renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fluconazolo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»):

• meningite da Cryptococcus (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»);
• coccidioidomicosi (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, inclusa la candidosi orofaringea e la candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi cronica atrofica della bocca (candidosi causata dall'uso di protesi dentarie) quando l'igiene orale o la terapia locale non sono efficaci.

Fluconazolo è indicato per la profilassi delle seguenti malattie negli adulti:

• recidiva della meningite da Cryptococcus nei pazienti a elevato rischio di sviluppare tale condizione;
• recidiva della candidosi orofaringea o esofagea nei pazienti con HIV a elevato rischio di sviluppare tale condizione;
• profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti affetti da neoplasie ematologiche in trattamento con chemioterapia o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Fluconazolo è indicato nei bambini dalla nascita per il trattamento della candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da Cryptococcus e per la profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con immunodeficienza. Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da Cryptococcus nei bambini a elevato rischio di sviluppare tale condizione (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il trattamento con Fluconazolo può essere iniziato prima di ottenere i risultati dei test colturali e di altri esami di laboratorio; tuttavia, dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antinfettiva deve essere adeguatamente modificata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati nella sezione «Composizione».
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (in base ai risultati dello studio sull’interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali

Cisapride: sono stati segnalati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio, con l’assunzione di fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si somministra fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno insieme a terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione di astemizolo nel plasma può causare prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può inibire il metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione di pimozide o chinidina nel plasma può causare prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione combinata di questi medicinali è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali

Halofantrina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare la somministrazione combinata di questi medicinali (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all'amiodarone, specialmente in caso di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo

Gli studi sull’interazione hanno dimostrato che l’assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all’assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, ad antiacidi o all’irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell’AUC del 25% e un accorciamento della semivita di eliminazione del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio farmacocinetico sull’interazione, la somministrazione ripetuta concomitante di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate, descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di medicinali devono essere utilizzate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa della sua lunga emivita (vedi sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l’esposizione alla componente attiva dell’abrocitinib del 155%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata in base al foglio illustrativo dell’abrocitinib.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amittiriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri antifungini azolici, sono stati segnalati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in combinazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Nella somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo alla dose di 200 mg e midazolam alla dose di 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e della semivita di eliminazione del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno e triazolam alla dose di 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e della semivita di eliminazione del triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungata durata degli effetti del triazolam. Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica dei bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di reazioni avverse.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib aumentavano rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve considerare il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallentava significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente controllato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 [fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)], aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario somministrare contemporaneamente questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l’assunzione di inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotta. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi, come indicato nel foglio illustrativo delle statine.

Ibrutinib: gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio fluconazolo) aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento con l’inibitore e garantire un costante monitoraggio clinico.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante con ivacaftor, un modulatore della conduttanza transmembranaria del CFTR, aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e quella del suo metabolita idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessario ridurre la dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nel foglio illustrativo di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Olaparib: gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus)

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno e ciclosporina alla dose di 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina-P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione ed effetto del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con l’assunzione orale, inibendo il metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. L’aumento del livello di tacrolimus è associato a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan al suo metabolita attivo (E-3174), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta, come indicato nel foglio illustrativo di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene aumentavano rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con il solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentavano rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con il solo ibuprofene racemico.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo è in grado di aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico delle reazioni avverse e dei segni di tossicità legati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovenosa determina un aumento dell’AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato segnalato un caso di insufficienza surrenalica acuta in un paziente sottoposto a trapianto di fegato in trattamento con prednisone, sviluppatasi dopo l’interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, al fine di prevenire l’insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, determinando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Con l’uso di questa combinazione di medicinali si deve considerare la comparsa di sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina-P. L’interazione tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non è stata studiata, pertanto potrebbe essere più marcata. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della solfonilurea: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga la semivita plasmatica dei derivati orali della solfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) in volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della solfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: in uno studio sull’interazione con placebo, l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha determinato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina ad alte dosi o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni di tossicità della teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che determinano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi farmaci.

Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan aumentava significativamente (200% AUC, 80% Cmax) quando tolvaptan, substrato del CYP3A4, era somministrato contemporaneamente a fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, con un aumento significativo del rischio di reazioni avverse, in particolare diuresi marcata, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in base alle istruzioni del foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere controllato regolarmente per la comparsa di eventuali reazioni avverse legate a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A: sono stati segnalati effetti indesiderati del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve considerare il rischio di reazioni avverse del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo rispettivamente in media del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, si deve osservare attentamente la comparsa di effetti indesiderati legati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45% con l’assunzione orale. Anche la semivita di eliminazione della zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve osservare attentamente la comparsa di reazioni avverse legate all’assunzione di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci, che ha coinvolto 18 volontari sani, è stato valutato l’effetto dell’azitromicina e del fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e di un contraccettivo orale combinato. Con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo del 40% e della levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influire sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'impiego.

Dermitofitosi

In base ai risultati degli studi sull'uso del fluconazolo nel trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina in termini di efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi

Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde

Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Funzionalità renale compromessa

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, il fluconazolo deve essere somministrato con cautela (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica

È noto che il ketoconazolo causa insufficienza surrenalica, e questo potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata alla contemporanea somministrazione di prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il fluconazolo deve essere somministrato con cautela. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del farmaco, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i suoi sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

Nei pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo, è necessario un attento monitoraggio per la comparsa di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un serio effetto epatico (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e itterizia). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare

Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT dovuto ad altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con Fluconazolo. Questi casi riguardavano pazienti con gravi malattie e multipli fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca in evoluzione hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di sviluppare aritmie. La somministrazione concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

GaloFantina

La galoFantina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc alle dosi terapeutiche raccomandate. La somministrazione concomitante di galoFantina e fluconazolo non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche

Durante il trattamento con fluconazolo, sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

I pazienti affetti da AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'assunzione di molti farmaci. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, il trattamento deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità

In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e farmaci con un ristretto intervallo terapeutico, metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina

È necessario monitorare attentamente il paziente durante la somministrazione concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Candidosi

Gli studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da specie di Candida diverse da C. albicans. Spesso queste specie sono naturalmente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere una terapia antifungina alternativa dopo un trattamento fallito. I medici sono pertanto invitati a considerare la diffusione della resistenza delle diverse specie di Candida al fluconazolo.

Sostanze eccipienti

Questo medicinale contiene:

15,4 mmol (o 354 mg) di sodio per dose da 200 mg (100 ml), pari al 17,7% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per gli adulti;

la dose giornaliera massima di questo medicinale equivale al 71% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di sodio.

Fluconazolo, soluzione per infusione 2 mg/ml appartiene ai soluzioni ad alto contenuto di sodio. Ciò deve essere particolarmente considerato quando il medicinale viene somministrato a pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una dose singola di fluconazolo, si raccomanda di attendere un periodo di eliminazione di 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima di tentare la gravidanza (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Nel caso di un trattamento prolungato, alle donne in età fertile deve essere considerata la possibilità di utilizzare un metodo contraccettivo durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno ricevuto fluconazolo durante il I e/o II trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o hanno ricevuto azoli topici nello stesso periodo.

I dati su diverse migliaia di donne incinte che hanno ricevuto dosi cumulative di fluconazolo ≤ 150 mg durante il I trimestre di gravidanza indicano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'esposizione orale a fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, corrispondente a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (95% IC 1,05–1,58) per 150 mg di fluconazolo orale e di 1,98 (95% IC 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, un meta-analisi di 5 studi osservazionali, che includeva diverse migliaia di donne incinte che avevano ricevuto fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza, ha rilevato un possibile aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non avevano assunto fluconazolo e/o avevano ricevuto azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite nei neonati di madri che avevano assunto alte dosi di fluconazolo (da 400 a 800 mg/giorno) durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi erano brachicefalia, displasia delle orecchie, eccessiva espansione della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Il rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite non è stato stabilito.

Le dosi abituali di fluconazolo e i trattamenti brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Alte dosi di fluconazolo e/o trattamenti prolungati non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). L'allattamento può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg.

L'allattamento non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o in dosi elevate. Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere Fluconazolo e qualsiasi effetto collaterale potenziale del farmaco o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di capogiri o convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati») durante il trattamento con Fluconazolo. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina.

Qualora fosse necessaria una somministrazione ripetuta del medicinale, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e laboratoristici di attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente della terapia può portare al ripresentarsi dell'infezione attiva.

Il fluconazolo deve essere somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale (capsule) o per infusione endovenosa (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera di fluconazolo quando si passa da una somministrazione orale a una endovenosa o viceversa.

La soluzione per infusione deve essere somministrata con una velocità non superiore a 10 ml/min.

Compatibilità del medicinale

La soluzione per infusione di fluconazolo è compatibile con le seguenti soluzioni:

• soluzione al 20% di glucosio (soluzione preparata con glucosio al 40% e acqua per preparazioni iniettabili);
• soluzione al 5% di glucosio;
• soluzione di Ringer;
• soluzione di Hartmann;
• soluzione di cloruro di potassio nel glucosio;
• soluzioni al 4,2% e al 5% di bicarbonato di sodio;
• soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio.

Il fluconazolo può essere somministrato attraverso lo stesso sistema di infusione insieme a una delle soluzioni sopra elencate. Sebbene non siano stati riportati casi di incompatibilità non specifica del medicinale con altre sostanze, non è raccomandato mescolare il fluconazolo con altri farmaci prima dell'infusione.

La soluzione per infusione endovenosa è destinata esclusivamente a un uso singolo. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche. La soluzione deve essere ispezionata per verificare la presenza di particelle estranee e di variazioni di colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se trasparente e priva di particelle estranee. Gli eventuali residui non utilizzati devono essere eliminati.

Adulti

Criptococcosi

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi. La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere utile utilizzare una dose di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive

Dose di carico: 800 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento per la candidemia è generalmente di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della compromissione immunitaria.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione

Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata

Dose raccomandata: 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima del previsto insorgere della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo il ritorno del numero di neutrofili a oltre 1000/mm³.

Pazienti anziani

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi «Pazienti con insufficienza renale» di seguito).

Pazienti con insufficienza renale

Il fluconazolo viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso le urine in forma invariata. In caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con compromissione della funzionalità renale, in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo, il primo giorno di trattamento deve essere somministrata una dose iniziale di 50–400 mg, a seconda della dose giornaliera raccomandata per l'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata secondo la tabella seguente:

I pazienti sottoposti ad emodialisi devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica

Il Fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del Fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Bambini

Non superare la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il Fluconazolo deve essere somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del farmaco nei bambini con compromissione renale è riportato nella sezione «Pazienti con insufficienza renale».

La farmacocinetica del Fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale (vedere ulteriori informazioni sull'uso nei neonati, nei quali si osserva spesso un'immaturità renale primaria).

Bambini di età pari o superiore a 12 anni

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico dovrà valutare quale dose (adulta o pediatrica) sia più appropriata per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance del Fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un'esposizione sistemica comparabile.

Bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni

• Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg una volta al giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.
• Candidosi invasive, meningite da Criptococco: la dose del farmaco è di 6−12 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.
• Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive di meningite da Criptococco nei bambini ad alto rischio: la dose del farmaco è di 6 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.
• Prevenzione della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: la dose del farmaco è di 3−12 mg/kg una volta al giorno, in base all'intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per gli adulti).

Bambini di età compresa tra la nascita e 27 giorni

Nei neonati, il Fluconazolo viene eliminato lentamente dall'organismo. I dati farmacocinetici alla base delle dosi nei neonati a termine, riportati di seguito, sono indicati nella sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica».

• Neonati a termine di età compresa tra 0 e 14 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 72 ore. Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore.
• Neonati a termine di età compresa tra 15 e 27 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 48 ore. Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore.

Bambini

Il farmaco può essere somministrato ai bambini fin dalla nascita; vedere il paragrafo «Modalità e posologia di somministrazione».

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Fluconazolo; in tali casi sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Il Fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; una diuresi forzata può accelerarne l'eliminazione. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di Fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Sono stati riportati casi di reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) associati al trattamento con Fluconazolo (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non frequente: riduzione dell’appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Disturbi del sistema nervoso

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazioni del gusto.

Raro: tremore.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

Non frequente: vertigine.

Disturbi cardiaci

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, allungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Disturbi gastrointestinali

Frequente: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non frequente: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequente: eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non frequente: dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, iperidrosi (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Frequenza non nota: reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali

Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Popolazione pediatrica

La frequenza e la natura delle reazioni avverse e delle alterazioni dei parametri ematochimici osservate negli studi clinici condotti nei bambini sono sovrapponibili a quelle osservate negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare il medicinale con altri farmaci nella stessa soluzione, eccetto quanto indicato nel paragrafo «Modalità e posologia di somministrazione».

Confezione.

100 ml in flacone polimerico; 100 ml in flacone polimerico, 1 flacone in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Farm».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, Oblast’ di Cherkasy, città di Cherkasy, via Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.