EVEROLIMUS TEVA

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Everolimus Teva

Composizione:

Principio attivo: everolimus;

1 compressa contiene 2,5 mg, oppure 5 mg, oppure 10 mg di everolimus;

Eccipienti: butilidrossitoluene (E 321), idrossipropilmetilcellulosa (tipo 2910, 3 mPa·s), lattosio monoidrato (450 M), lattosio anidro, crospovidone (tipo A), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 2,5 mg: compresse bianche, allungate, piatte, con bordo smussato, con impresso «EV» su un lato e «2.5» sull'altro. Dimensioni approssimative: 10 × 4 mm;

Compresse da 5 mg: compresse bianche, allungate, piatte, con bordo smussato, con impresso «EV» su un lato e «5» sull'altro. Dimensioni approssimative: 12 × 5 mm;

Compresse da 10 mg: compresse bianche, allungate, piatte, con bordo smussato, con impresso «EV» su un lato e «10» sull'altro. Dimensioni approssimative: 15 × 6 mm.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Inibitori delle proteinkinasi. Inibitori della chinasi della mammalian target of rapamycin (mTOR). Everolimus. Codice ATC L01E G02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Everolimus Teva è un inibitore selettivo di mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR è una principale chinasi serina-treonina che viene attivata in una serie di tumori umani. Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP-12, formando un complesso che inibisce l'attività del complesso mTOR-1 (mTORC1). L'inibizione della via di segnalazione mTORC1 altera la traduzione e la sintesi proteica riducendo l'attività della chinasi ribosomiale S6 (S6K1) e del fattore di allungamento eucariotico 4E-binding protein (4EBP-1), regolando proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell'angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforesi il dominio di attivazione 1 del recettore degli estrogeni, responsabile dell'attivazione del recettore indipendente dal ligando. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), che promuove il processo di angiogenesi nel tumore. Everolimus Teva è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni; riduce inoltre la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo.

Farmacocinetica

Assorbimento. Nei pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, la concentrazione massima di everolimus (Cmax) viene raggiunta in una mediana di tempo pari a 1 ora dopo l'assunzione giornaliera di 5 mg o 10 mg di everolimus a digiuno o con un pasto leggero e povero di grassi. I valori di Cmax sono proporzionali alla dose nell'intervallo da 5 mg a 10 mg. Everolimus è un substrato e un inibitore moderato della glicoproteina-P (PgP).

Effetto del cibo. In volontari sani, un pasto ricco di grassi riduce l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di 10 mg di everolimus del 22% e la Cmax del 54%. Un pasto povero di grassi riduce l'AUC del 32% e la Cmax del 42%. Tuttavia, il cibo non influenza l'AUC nella fase post-assorbimento.

Distribuzione. Il rapporto sangue/plasma di everolimus, dipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 5 a 5000 ng/ml, è compreso tra il 17% e il 73%. Nei pazienti oncologici che assumono everolimus alla dose di 10 mg al giorno, circa il 20% della concentrazione totale di everolimus nel sangue intero si trova nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 74%, sia in volontari sani che in pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vd) è stato di 191 l per il compartimento centrale apparente e di 517 l per il compartimento periferico apparente.

Biotrasformazione. Everolimus è un substrato del CYP3A4 e della PgP. Dopo somministrazione orale, everolimus è il componente circolante principale nel sangue umano. Nel sangue umano sono stati identificati sei metaboliti principali di everolimus, inclusi tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti idrossilati con anello aperto e un coniugato fosfatidilcolinico di everolimus. Questi metaboliti sono stati riscontrati anche negli animali negli studi di tossicità. L'attività di questi metaboliti è approssimativamente 100 volte inferiore rispetto a quella di everolimus. Pertanto, everolimus svolge il ruolo principale nell'attività farmacologica complessiva.

Eliminazione. La clearance orale media (CL/F) di everolimus dopo una dose giornaliera di 10 mg nei pazienti con tumori solidi in stadio avanzato è stata di 24,5 l/ora. Il periodo di emivita medio di everolimus è di circa 30 ore.

Negli oncologici non sono stati condotti studi specifici sull'eliminazione, ma sono disponibili dati da studi su pazienti dopo trapianto. Dopo somministrazione orale di una singola dose di everolimus marcati con isotopo radioattivo in associazione con ciclosporina, l'80% della radioattività è stato ritrovato nelle feci e il 5% nell'urina. La sostanza invariata non è stata rilevata né nell'urina né nelle feci.

Farmacocinetica allo stato stazionario. Dopo somministrazione di everolimus a pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, l'AUC0-τ allo stato stazionario è risultata proporzionale alla dose nell'intervallo da 5 a 10 mg al giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 settimane. La Cmax è proporzionale alla dose nell'intervallo da 5 a 10 mg. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di 1–2 ore dopo la somministrazione. È stata osservata una correlazione significativa tra AUC0-τ e la concentrazione minima prima della somministrazione della dose allo stato stazionario.

Popolazioni particolari

Compromissione epatica. La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di everolimus sono state studiate in due ricerche con singola dose orale di compresse di everolimus coinvolgendo 8 e 34 pazienti con compromissione epatica, rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. Nel primo studio, l'AUC media di everolimus in 8 pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) è risultata doppia rispetto a quella di 8 soggetti con funzionalità epatica normale. Nel secondo studio, coinvolgente 34 soggetti con diversi gradi di compromissione epatica, è stato osservato un aumento dell'esposizione (cioè AUC0-inf) rispettivamente di 1,6, 3,3 e 3,6 volte nei soggetti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) e grave (classe C di Child-Pugh), rispetto a volontari sani. La modellizzazione farmacocinetica dell'uso ripetuto sostiene la raccomandazione di adattamento della dose in base alla classificazione di Child-Pugh. Sulla base dei risultati di questi due studi, si raccomanda un'adeguata correzione della dose per i pazienti con compromissione epatica.

Compromissione renale. In un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 170 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, non è stato osservato un effetto clinicamente significativo della clearance della creatinina (25–178 ml/min) sulla CL/F di everolimus. La compromissione renale post-trapianto (intervallo di clearance della creatinina 11–107 ml/min) non ha influenzato la farmacocinetica di everolimus nei pazienti trapiantati.

Pazienti anziani. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti oncologici, non è stato osservato un effetto significativo dell'età (27–85 anni) sulla clearance orale di everolimus.

Appartenenza etnica. La clearance orale (CL/F) è risultata simile in pazienti giapponesi ed europei con uguale funzionalità epatica. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, si è osservato che nei pazienti di razza non nera dopo trapianto, la clearance orale CL/F è mediamente del 20% superiore rispetto ad altre razze.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma mammario ormono-recettore-positivo in fase di progressione

Il medicinale Everolimus Teva è indicato per il trattamento, in associazione con exemestano, del carcinoma mammario ormono-recettore-positivo, HER2/neu-negativo, in fase di progressione, in donne in postmenopausa, in assenza di malattia sintomatica a livello degli organi interni, in caso di recidiva o progressione dopo terapia con inibitori non steroidei dell'aromatasi.

Tumori neuroendocrini di origine pancreatica

Il medicinale Everolimus Teva è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini non resecabili o metastatici, ben differenziati o moderatamente differenziati, di origine pancreatica, in adulti con malattia in fase di progressione.

Tumori neuroendocrini di origine gastroenterica o polmonare

Il medicinale Everolimus Teva è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini non resecabili o metastatici, ben differenziati (grado 1 o grado 2), non funzionanti, di origine gastroenterica o polmonare, in adulti con malattia in fase di progressione.

Carcinoma del rene a cellule renali

Il medicinale Everolimus Teva è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma del rene a cellule renali in fase di progressione, in cui la malattia progredisce nonostante o dopo una terapia mirata anti-VEGF.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e anche un substrato e un inibitore moderato della PgP. Pertanto, l'assorbimento e il successivo smaltimento di everolimus possono essere influenzati da sostanze che agiscono sul CYP3A4 e/o sulla PgP. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6. Le interazioni note e teoriche con singoli inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono riportate nella tabella 1.

Inibitori del CYP3A4 e della PgP che aumentano la concentrazione di everolimus. Sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare la concentrazione ematica di everolimus riducendo il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Induttori del CYP3A4 e della PgP che riducono la concentrazione di everolimus. Sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono ridurre la concentrazione ematica di everolimus aumentando il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Tabella 1

Effetto di altre sostanze attive su everolimus

Medicamenti di cui la concentrazione plasmatica può essere modificata dall'everolimus. Sulla base dei risultati in vitro, è improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg portino a inibizione di PgP, CYP3A4 e CYP2D6. Tuttavia, non si può escludere l'inibizione di CYP3A4 e PgP a livello intestinale. Studi di interazione in volontari sani hanno mostrato che l'assunzione concomitante di midazolam orale, un sonda sensibile per CYP3A, con everolimus ha causato un aumento del 25% della Cmax del midazolam e del 30% dell'AUC(0-inf). Questo effetto è probabilmente dovuto all'inibizione da parte dell'everolimus del CYP3A4 intestinale. Pertanto, quando somministrato contemporaneamente, l'everolimus può influenzare la biodisponibilità di substrati orali di CYP3A4. Tuttavia, non è previsto un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione ai substrati di CYP3A4 dopo somministrazione sistemica. L'assunzione concomitante di everolimus e octreotide depot ha aumentato la concentrazione minima (Cmin) di octreotide con un rapporto geometrico medio (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un impatto clinicamente significativo sull'efficacia della risposta all'everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in progressione. L'assunzione concomitante di everolimus con exemestane ha aumentato la Cmin e la C2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo allo stato stazionario (4 settimane) non differivano tra i due gruppi di trattamento. In pazienti con carcinoma mammario ormono-ricettore-positivo in progressione trattati con questa combinazione, non è stata osservata un'aumentata frequenza di reazioni avverse associate a exemestane. È improbabile che l'aumento dei livelli di exemestane influisca sull'efficacia o sulla sicurezza.

Assunzione concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). I pazienti che assumono contemporaneamente un inibitore dell'ACE (ad esempio ramipril) hanno un aumentato rischio di angioedema (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Vaccinazione. La risposta immunitaria ai vaccini può essere alterata; pertanto, durante il trattamento con everolimus, la vaccinazione potrebbe essere meno efficace. Durante l'uso del medicinale Everolimus Teva si deve evitare l'uso di vaccini vivi. Esempi di vaccini vivi: vaccino antinfluenzale intranasale, vaccino contro morbillo, parotite e rosolia, vaccino orale contro la poliomielite, vaccino BCG (bacillo di Calmette-Guérin), vaccino contro la febbre gialla, varicella e vaccino antitifoideo TY21a.

Terapia radiante. Nei pazienti che assumevano everolimus è stata osservata un'esacerbazione della tossicità della terapia radiante.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pneumonite non infettiva. La pneumonite non infettiva è un effetto di classe specifico dei derivati della rapamicina, inclusa l'everolimus. Nei pazienti trattati con everolimus si è spesso osservata pneumonite non infettiva (inclusi disturbi interstiziali polmonari). Alcuni casi sono stati gravi e raramente con esito fatale. La diagnosi di pneumonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti con segni e sintomi respiratori aspecifici, come ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea, quando indagini appropriate abbiano escluso infezioni, neoplasie o altre cause non farmacologiche. Nella diagnosi differenziale della pneumonite non infettiva devono essere escluse infezioni opportuniste, come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Ai pazienti deve essere raccomandato di riferire immediatamente qualsiasi nuovo sintomo respiratorio o peggioramento di sintomi esistenti. I pazienti con alterazioni radiologiche indicative di pneumonite non infettiva, ma con sintomi lievi o assenti, possono continuare il trattamento con Everolimus Teva senza aggiustamento della dose. Se i sintomi sono moderati (grado 2) o gravi (grado 3), può essere indicato il trattamento con corticosteroidi fino alla scomparsa dei sintomi clinici. Nei pazienti che richiedono corticosteroidi per il trattamento della pneumonite non infettiva, deve essere considerata la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infezioni. L'everolimus ha proprietà immunosoppressive e può favorire l'insorgenza di infezioni batteriche, fungine, virali o protozoarie, inclusi patogeni opportunisti. Nei pazienti trattati con everolimus sono state osservate infezioni locali e sistemiche, inclusi polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni fungine invasive come aspergillosi, candidiasi o polmonite da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), e infezioni virali, compresa la riattivazione del virus dell'epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (con sepsi, insufficienza respiratoria o epatica) e talvolta letali. Medici e pazienti devono essere consapevoli del rischio aumentato di infezioni durante il trattamento con everolimus. Le infezioni preesistenti devono essere adeguatamente trattate e completamente risolte prima di iniziare l'everolimus. Durante il trattamento con Everolimus Teva, si deve osservare attentamente l'insorgenza di segni e sintomi di infezione. In caso di diagnosi di infezione, deve essere iniziato immediatamente un trattamento appropriato e deve essere considerata l'interruzione temporanea o permanente dell'everolimus. In caso di infezione fungina sistemica invasiva diagnosticata, il trattamento con everolimus deve essere immediatamente e completamente interrotto e deve essere iniziata una terapia antifungina adeguata. Sono stati riportati casi di polmonite da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) durante il trattamento con everolimus, talvolta con esito fatale. Lo sviluppo di PJP/PCP può essere associato all'uso concomitante di corticosteroidi o di altri agenti immunosoppressori. Se è richiesto un trattamento concomitante con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori, deve essere considerata la profilassi per PJP/PCP.

Reazioni di ipersensibilità. Durante il trattamento con everolimus sono state osservate reazioni di ipersensibilità, manifestate con sintomi che includono, ma non si limitano a, anafilassi, dispnea, vampate di calore, dolore toracico e angioedema (ad esempio, gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie).

Uso concomitante di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (inibitori dell'ECA). I pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell'ECA (ad esempio, ramipril) possono avere un rischio aumentato di angioedema (cioè, gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie).

Stomatite. La stomatite, inclusi afte orali e mucosite orale, è la reazione avversa più comune nei pazienti trattati con everolimus. La stomatite si verifica prevalentemente entro le prime 8 settimane di trattamento. Uno studio su un gruppo di pazienti in post-menopausa con cancro al seno trattati con everolimus ed exemestane ha mostrato che un collutorio orale a base di corticosteroidi senza alcol, utilizzato come risciacquo orale durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre la frequenza e la gravità della stomatite. Pertanto, il trattamento della stomatite può includere l'uso profilattico e/o terapeutico di un trattamento locale con soluzione orale corticosteroidea senza alcol, come collutorio. Tuttavia, si devono evitare prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, iodio e derivati del timo, poiché possono peggiorare questa condizione. Si raccomanda il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, specialmente nei pazienti che assumono farmaci steroidei. I farmaci antifungini non devono essere utilizzati prima della diagnosi di infezione fungina.

Insufficienza renale. Nei pazienti trattati con everolimus sono stati riportati casi di insufficienza renale (inclusa insufficienza renale acuta), alcuni con esito fatale. Si deve monitorare la funzionalità renale, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio che potrebbero ulteriormente compromettere la funzione renale.

Test di laboratorio e monitoraggio.

Funzionalità renale. Sono stati osservati aumenti del livello sierico di creatinina, generalmente lievi, e proteinuria. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale prima dell'inizio del trattamento con everolimus e periodicamente in seguito, inclusa la misurazione dell'azotemia (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica.

Glicemia. È stata riportata iperglicemia. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia a digiuno prima dell'inizio del trattamento con Everolimus Teva e periodicamente in seguito. Un monitoraggio più frequente è raccomandato in caso di trattamento concomitante con Everolimus Teva e altri farmaci che possono causare iperglicemia. Ove possibile, si dovrebbe raggiungere un controllo ottimale della glicemia prima dell'inizio del trattamento con Everolimus Teva.

Lipidi ematici. Sono stati riportati casi di dislipidemia (inclusi ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di colesterolo e trigliceridi prima dell'inizio del trattamento con Everolimus Teva e periodicamente in seguito, nonché l'uso di una terapia farmacologica adeguata.

Parametri ematologici. Sono stati riportati cali di emoglobina, linfociti, neutrofili e piastrine. Si raccomanda il monitoraggio dell'emocromo completo prima dell'inizio del trattamento con everolimus e periodicamente in seguito.

Tumori carcinoidei funzionali. In uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco su pazienti con tumori carcinoidei funzionali, everolimus più octreotide-depot è stato confrontato con placebo più octreotide-depot. Lo studio non ha raggiunto il punto finale primario di efficacia (l'analisi intermedia di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) ha mostrato numericamente un vantaggio nel gruppo placebo più octreotide-depot). Pertanto, la sicurezza e l'efficacia dell'everolimus nei pazienti con tumori carcinoidei funzionali non sono state stabilite.

Fattori prognostici per tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari. Nei pazienti con tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari non funzionali e con fattori prognostici favorevoli, ovvero origine primaria del tumore dal colon ileale e valori normali di cromogranina A o assenza di coinvolgimento osseo, si deve effettuare una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio prima di iniziare la terapia con Everolimus Teva. In un sottogruppo di pazienti con tumore di origine ileale, i dati sulla sopravvivenza libera da progressione sono limitati.

Interazioni. Si deve evitare l'uso concomitante con inibitori e induttori di CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multiriflusso PgP. Se non è possibile evitare l'associazione con un moderato inibitore o induttore di CYP3A4 e/o PgP, si deve monitorare attentamente lo stato clinico del paziente. Si può considerare un aggiustamento della dose di Everolimus Teva sulla base dell'AUC prevista. Il trattamento concomitante con potenti inibitori di CYP3A4/PgP determina un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio in tale situazione. Pertanto, l'uso concomitante di Everolimus Teva con potenti inibitori non è raccomandato.

Si deve usare cautela nell'impiego di Everolimus Teva in combinazione con substrati orali di CYP3A4 con indice terapeutico stretto, a causa della possibilità di interazioni tra farmaci. Se Everolimus Teva viene assunto contemporaneamente a substrati orali di CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio, pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi della segale cornuta), si deve monitorare il paziente per la comparsa di reazioni avverse descritte nel foglio illustrativo dei farmaci substrato di CYP3A4 per uso orale.

Alterazioni della funzionalità epatica. L'esposizione all'everolimus aumenta nei pazienti con alterazioni lievi (classe A di Child-Pugh), moderate (classe B di Child-Pugh) e gravi (classe C di Child-Pugh) della funzionalità epatica. Il farmaco Everolimus Teva è raccomandato nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh) solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia sufficienti a supportare raccomandazioni sul dosaggio nel trattamento di reazioni avverse gravi in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Vaccinazione. Durante il trattamento con everolimus si deve evitare l'uso di vaccini vivi.

Complicazioni nella guarigione delle ferite. Il ritardo nella guarigione delle ferite è un effetto di classe specifico dei derivati della rapamicina, inclusa l'everolimus. Pertanto, si deve prestare cautela nell'assunzione di everolimus durante il periodo perioperatorio.

Complicazioni della radioterapia. Durante l'assunzione di everolimus durante o subito dopo la radioterapia sono state riportate gravi reazioni da radiazione (come esofagite da radiazioni, pneumonite da radiazioni e lesioni cutanee da radiazioni), inclusi casi fatali. Pertanto, si deve prestare cautela riguardo al potenziamento della tossicità da radiazioni nei pazienti che assumono everolimus in prossimità temporale della radioterapia.

Inoltre, è stato riportato il sindrome da radiazione cutanea (RRS) in pazienti che assumevano everolimus e avevano ricevuto radioterapia in passato. In caso di sviluppo di RRS, si deve considerare la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento con everolimus.

Lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per uomini e donne. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, metodo ormonale non estrogenico orale, iniettabile o impiantabile, contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza completa dai rapporti sessuali, metodi barriera, dispositivo intrauterino e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante il trattamento con everolimus e per 8 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Per i pazienti di sesso maschile non ci sono impedimenti alla pianificazione della paternità.

Gravidanza. Non ci sono dati adeguati sull'uso di everolimus in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva, inclusa embriotossicità e fetotossicità. Il rischio potenziale per l'adulto è sconosciuto.

L'everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento. Non è noto se everolimus sia escreto nel latte materno umano. Tuttavia, everolimus e/o i suoi metaboliti penetrano facilmente nel latte dei ratti. Pertanto, le donne che assumono everolimus non devono allattare durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Fertilità. Il potenziale di everolimus di causare sterilità nei pazienti di entrambi i sessi non è noto, ma nelle pazienti sono state osservate amenorrea (amenorrea secondaria e altri disturbi mestruali) e squilibrio associato tra ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH). I dati preclinici indicano che l'uso di everolimus può alterare la fertilità maschile e femminile.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Everolimus ha un effetto debole o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Se durante il trattamento con everolimus si osserva stanchezza eccessiva, si deve raccomandare al paziente di prestare cautela nella guida di automobili o nell'uso di macchinari.

Modalità e posologia.

Il trattamento con Everolimus Teva deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nell'uso di terapie antineoplastiche.

Posologia. Il medicinale Everolimus Teva è disponibile in compresse da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg per diversi schemi posologici. La dose raccomandata di everolimus è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve proseguire finché persiste un beneficio clinico o fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile.

Se si dimentica una dose, il paziente non deve assumere una dose supplementare, ma deve assumere la dose successiva nel momento previsto.

Modifiche posologiche in seguito a reazioni avverse. Il trattamento di reazioni avverse gravi e/o non tollerate può richiedere una riduzione della dose e/o la sospensione temporanea della terapia con everolimus. Per le reazioni avverse di grado 1, in genere non è necessaria alcuna modifica della dose. Se necessario, la dose raccomandata è di 5 mg al giorno, ma non inferiore. Nella Tabella 2 sono riportate le raccomandazioni per l’adeguamento della dose in relazione a specifiche reazioni avverse (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Sono inoltre fornite raccomandazioni generali per la gestione dei pazienti. La decisione clinica del medico determinerà il piano di gestione per ogni singolo paziente, sulla base di una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 2

Raccomandazioni per l’adeguamento della posologia del medicinale Everolimus Teva

Pazienti di età avanzata (≥65 anni). Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Alterazioni della funzionalità renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Alterazioni della funzionalità epatica.

• Lievi alterazioni della funzionalità epatica (classe A secondo Child-Pugh): dose raccomandata di 7,5 mg al giorno.
• Moderati alterazioni della funzionalità epatica (classe B secondo Child-Pugh): dose raccomandata di 5 mg al giorno.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh): l'uso di everolimus è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale. In questo caso, la dose giornaliera non deve superare i 2,5 mg.

La dose deve essere aggiustata qualora lo stato del paziente riguardo alla funzionalità epatica (secondo la scala di Child-Pugh) cambi durante il trattamento.

Modalità di somministrazione. Il medicinale Everolimus Teva deve essere assunto per via orale alla stessa ora ogni giorno, costantemente con o senza cibo. Le compresse di Everolimus Teva devono essere inghiottite intere, accompagnate da un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere masticate né frantumate.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia dell'uso di everolimus nei bambini (età compresa tra 0 e 18 anni) non sono state stabilite. Non sono disponibili dati adeguati.

Sovradosaggio.

L'esperienza umana riguardo al sovradosaggio è molto limitata. Sono state somministrate dosi singole fino a 70 mg con tollerabilità acuta accettabile. In caso di qualsiasi sovradosaggio, devono essere adottate misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza. Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 2879 pazienti che hanno assunto everolimus per le indicazioni approvate in undici studi clinici, compresi cinque studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e sei studi di fase I e II con disegno aperto.

Gli effetti indesiderati più comuni (frequenza ≥ 1/10), in base ai dati aggregati sulla sicurezza (in ordine decrescente): stomatite, eruzione cutanea, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, riduzione dell'appetito, anemia, disgeusia, pneumonite, edema periferico, iperglicemia, astenia, prurito, perdita di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea.

Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3–4 (frequenza da ≥ 1/100 a < 1/10): stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, pneumonite, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, eruzione cutanea, ipertensione, polmonite, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e diabete mellito. Il grado di gravità corrisponde alla versione 3.0 e 4.03 della CTCAE.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati per categoria di frequenza, osservati nell’analisi aggregata sulla sicurezza. Gli effetti indesiderati sono elencati secondo le categorie di classe degli organi sistematici e la frequenza MedDRA.

Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, <1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezionia,*.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: anemia. Comune: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia. Non comune: pancitopenia. Raro: aplasia eritroide vera.

Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: riduzione dell'appetito, iperglicemia, ipercolesterolemia. Comune: ipertrigliceridemia, ipofosfatemia, diabete mellito, iperlipidemia, ipokaliemia, disidratazione, ipocalcemia.

Disturbi psichiatrici. Comune: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia, cefalea. Non comune: ageusia.

Disturbi della vista. Comune: edema palpebrale. Non comune: congiuntivite.

Disturbi cardiaci. Non comune: scompenso cardiaco congestizio.

Disturbi vascolari. Comune: emorragia^b, ipertensione, linfedema^g. Non comune: vampate di calore, trombosi venosa profonda.

Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino. Molto comune: pneumonite^c, epistassi, tosse. Comune: dispnea. Non comune: emottisi, embolia polmonare. Raro: sindrome da distress respiratorio acuto.

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: stomatite^d, diarrea, nausea. Comune: vomito, secchezza orale, dolore addominale, mucosite, dolore orale, dispepsia, disfagia.

Disturbi epatobiliari. Comune: aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzione cutanea, prurito. Comune: secchezza cutanea, lesioni ungueali, alopecia moderata, acne, eritema, onicoclasia, sindrome mano-piede, desquamazione cutanea, lesioni cutanee. Raro: angioedema*.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia.

Disturbi renali e urinari. Comune: proteinuria*, aumento della creatinina ematica, insufficienza renale*. Non comune: aumento della diuresi, insufficienza renale acuta*.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Comune: irregolarità mestruali^e. Non comune: amenorrea^e,*.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Molto comune: affaticamento, astenia, edema periferico. Comune: piressia. Non comune: dolore toracico non cardiaco, disturbi della cicatrizzazione delle ferite.

Esami diagnostici. Molto comune: riduzione del peso corporeo.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure. Frequenza non nota: sindrome da radiodermite (RRS), potenziamento della reazione all’irradiazione^f.

* Vedi anche la sezione «Descrizione di specifici effetti indesiderati».

^a Include tutte le reazioni della classe di organi «Infezioni e infestazioni», comprese (comune) polmonite, infezioni del tratto urinario; (non comune) bronchite, herpes zoster, sepsi, ascessi e singoli casi di infezioni opportunistiche [ad esempio, aspergillosi, candidosi, pneumonite da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e epatite B (vedi anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»)] e (raro) miocardite virale.

^b Include vari casi di emorragia in diverse sedi, non elencati separatamente.

^c Include (molto comune) pneumonite, (comune) malattie interstiziali polmonari, infiltrazione polmonare e (rado) emorragia alveolare polmonare, tossicità polmonare e alveolite.

^d Include (molto comune) stomatite, (comune) stomatite aftosa, ulcere orali e della lingua e (non comune) dolore gengivale, glossodinia, glossite.

^e Frequenza basata sul numero di donne di età compresa tra 10 e 55 anni nei dati aggregati.

^f Effetti indesiderati identificati nel periodo post-commercializzazione.

^g Effetti indesiderati identificati sulla base di segnalazioni post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata in base ai dati aggregati di sicurezza negli studi oncologici.

Descrizione di specifici effetti indesiderati. Sulla base di studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-commercializzazione, everolimus ha causato casi gravi di riattivazione dell’epatite B, inclusi esiti letali. La riattivazione dell’infezione è un effetto indesiderato prevedibile durante il periodo di immunosoppressione. Sulla base di studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-commercializzazione, l’uso di everolimus è stato associato a casi di insufficienza renale (inclusi esiti letali), proteinuria e aumento della concentrazione ematica di creatinina. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale. Sulla base di studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-commercializzazione, l’uso di everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria e altri disturbi mestruali). Sulla base di studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-commercializzazione, l’uso di everolimus è stato associato a casi di pneumonite da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito letale. Sulla base di studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-commercializzazione, sono stati segnalati casi di angioedema in concomitanza con l’uso di inibitori dell’ACE, ma anche in assenza di questi.

Pazienti anziani. Nei dati aggregati di sicurezza, il 37% dei pazienti trattati con everolimus aveva un’età ≥ 65 anni. La percentuale di pazienti con effetti indesiderati che hanno portato all’interruzione del trattamento è stata più elevata tra i pazienti ≥ 65 anni (20% contro 13%). Gli effetti indesiderati che più frequentemente hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati pneumonite (inclusi disturbi interstiziali polmonari), stomatite, affaticamento e dispnea.

Segnalazione degli effetti indesiderati. La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/

Periodo di validità. 2,5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. Compresse da 2,5 o 5 mg: 10 compresse in un blister; 3 blister in una scatola di cartone. Compresse da 10 mg: 5 compresse in un blister; 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PLIVA Hrvatska d.o.o.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività. Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagabria, Croazia.

Data dell’ultima revisione.