ENBREL®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Enbrel® (Enbrel®)

Composizione:

Principio attivo: etanercept;

1 ml di soluzione contiene 50 mg di etanercept;

1 siringa preriempita contiene 25 mg o 50 mg di etanercept; 1 penna preriempita contiene 50 mg di etanercept;

Eccipienti: saccarosio, acqua per preparazioni iniettabili, difosfato di sodio diidrato, monofosfato di sodio diidrato, cloridrato di L-arginina, cloruro di sodio.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido da incolore a giallo o pallido marrone chiaro, trasparente o opalescente; può contenere una piccola quantità di particelle semitrasparenti o bianche amorfe.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori. Inibitori del fattore di necrosi tumorale-α. Etanercept. Codice ATC L04A B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Etanercept è una proteina chimera del recettore umano del fattore di necrosi tumorale (TNF) e p75Fc, ottenuta mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando cellule di mammifero (cellule ovariche del criceto cinese) come sistema di espressione.

Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina che svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo del processo infiammatorio nell'artrite reumatoide. Un aumento dei livelli di TNF è stato riscontrato anche nella membrana sinoviale e nelle placche psoriasiche dei pazienti con artrite psoriasica, nonché nel siero e nei tessuti sinoviali dei pazienti con spondilite anchilosante. L'infiltrazione delle placche psoriasiche da parte di cellule infiammatorie, inclusi i linfociti T, determina un aumento dei livelli di TNF nei siti di lesione psoriasica rispetto alle aree cutanee non colpite. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai suoi recettori cellulari di superficie e, pertanto, inibisce l'attività biologica del TNF. Il TNF e la linfo tossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari di superficie del fattore di necrosi tumorale (RTNF): 55 kDa (p55) e 75 kDa (p75). Entrambi i RTNF esistono nell'organismo in forma legata alla membrana e in forma solubile. I RTNF solubili regolano l'attività biologica del TNF.

Il TNF e la linfo tossina esistono prevalentemente come omotrimeri, e la loro attività biologica dipende dall'incrocio tra recettori TNF presenti sulla superficie cellulare. I recettori solubili dimersi, come etanercept, hanno un'affinità maggiore per il TNF rispetto ai recettori monomeri, risultando quindi inibitori competitivi molto più potenti del legame del TNF ai suoi recettori cellulari. Inoltre, l'utilizzo del frammento Fc dell'immunoglobulina come elemento di legame nella struttura del recettore dimero prolunga il tempo di emivita del farmaco nel siero ematico.

Meccanismo d'azione

Una parte significativa della patologia articolare nell'artrite reumatoide, nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nel psoriasi a placche è mediata da molecole pro-infiammatorie appartenenti a vie di segnalazione controllate dal TNF. Si ritiene che il meccanismo d'azione di etanercept consista nell'inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori TNF (RTNF) sulla superficie cellulare, impedendo così le risposte cellulari mediate dal TNF e rendendo il TNF biologicamente inattivo.

Etanercept è inoltre in grado di modulare risposte biologiche controllate da ulteriori molecole a valle (ad esempio citochine, molecole di adesione o proteasi) che vengono attivate o regolate dal TNF.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Etanercept viene assorbito lentamente dal sito di iniezione sottocutanea, raggiungendo la concentrazione massima circa 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola. La biodisponibilità assoluta è del 76%. Somministrando il farmaco due volte alla settimana, si prevede che le concentrazioni di equilibrio siano circa il doppio rispetto a quelle osservate dopo una singola dose. Dopo una singola iniezione sottocutanea di 25 mg di etanercept, la concentrazione massima media nel plasma di volontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 µg/ml, mentre l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è stata di 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Distribuzione

La relazione concentrazione-tempo di etanercept è descritta da una curva bi-esponenziale. Il volume di distribuzione centrale è di 7,6 l, mentre il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 10,41 l.

Eliminazione

Etanercept viene eliminato lentamente dall'organismo. Il tempo di emivita è prolungato e corrisponde a circa 70 ore. Nei pazienti con artrite reumatoide, la clearance è di circa 0,066 l/ora, leggermente inferiore rispetto a quella dei volontari sani (0,11 l/ora). La farmacocinetica di etanercept nei pazienti con artrite reumatoide, spondilite anchilosante e psoriasi a placche è simile.

Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica di etanercept tra uomini e donne.

Linearità

La proporzionalità della dose non è stata ufficialmente studiata, ma non si osserva alcun segno di saturazione della clearance per nessuna dose utilizzata.

Popolazioni particolari

Pazienti con insufficienza renale

Sebbene l'eliminazione della sostanza radioattiva dopo somministrazione di etanercept marcato radioattivamente avvenga attraverso le urine sia nei pazienti che nei volontari sani, nei pazienti con insufficienza renale acuta non è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica di etanercept. Pertanto, l'alterazione della funzionalità renale non richiede alcuna modifica della dose.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è stato osservato un aumento della concentrazione di etanercept nei pazienti con insufficienza epatica acuta. Pertanto, l'alterazione della funzionalità epatica non richiede alcuna modifica della dose.

Pazienti anziani

I valori calcolati di clearance e volume di distribuzione nei pazienti di età compresa tra 65 e 87 anni sono risultati simili a quelli dei pazienti con età inferiore a 65 anni.

Bambini con artrite idiopatica giovanile

I profili di concentrazione plasmatica di etanercept nei bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare sono analoghi a quelli osservati nei pazienti adulti con artrite reumatoide. Nei bambini più giovani (4 anni), durante gli studi è stata osservata una clearance ridotta (sebbene standardizzata per massa corporea risultasse aumentata) rispetto ai bambini più grandi (12 anni) e agli adulti. La modellizzazione del dosaggio suggerisce che nei pazienti più grandi (10–17 anni) e negli adulti le concentrazioni plasmatiche di etanercept siano approssimativamente equivalenti, mentre nei bambini più piccoli siano significativamente più basse.

Bambini con psoriasi

I bambini con psoriasi a placche (età compresa tra 4 e 17 anni) hanno ricevuto etanercept alla dose di 0,8 mg/kg di peso corporeo (dose massima: 50 mg alla settimana) una volta alla settimana per un periodo fino a 48 settimane. La concentrazione media di equilibrio di etanercept nel plasma ematico è risultata compresa tra 1,6 e 2,1 µg/ml alle settimane 12, 24 e 48. Le concentrazioni medie sopra riportate nei bambini con psoriasi a placche sono risultate simili a quelle osservate nei bambini con artrite idiopatica giovanile trattati con etanercept alla dose di 0,4 mg/kg due volte alla settimana (dose massima: 50 mg alla settimana). Questi valori sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti adulti con psoriasi a placche trattati con etanercept alla dose di 25 mg due volte alla settimana.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Artrite reumatoide

Enbrel® in associazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave negli adulti in cui la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia di base, inclusi metotrexato (in assenza di controindicazioni), è risultata inadeguata.

Enbrel® può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando un trattamento prolungato con metotrexato non è consigliabile.

Enbrel® è inoltre indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti che non hanno precedentemente ricevuto terapia con metotrexato.

Artrite idiopatica giovanile

Trattamento del poliartrite (fattore reumatoide positivo o negativo) e dell’oligoartrite estesa nei bambini e negli adolescenti a partire dai 2 anni di età in cui si osserva intolleranza nota o risposta inadeguata alla terapia con metotrexato.

Trattamento dell’artrite psoriasica nei bambini a partire dai 12 anni di età in caso di intolleranza nota o risposta inadeguata alla terapia con metotrexato.

Trattamento dell’artrite associata ad entesite nei bambini a partire dai 12 anni di età in caso di intolleranza nota o risposta inadeguata alla terapia convenzionale.

Artrite psoriasica

Trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva negli adulti in caso di risposta inadeguata alla terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia di base.

Spondiloartrite assiale

Spondilite anchilosante

Trattamento degli adulti con spondilite anchilosante attiva e grave in caso di insufficiente efficacia della terapia convenzionale.

Spondiloartrite assiale non radiografica

Trattamento di pazienti adulti con spondiloartrite assiale non radiografica in stadio grave e con sintomi oggettivi di infiammazione, come evidenziato da un aumento della proteina C reattiva e/o risultati di risonanza magnetica (RM), che hanno risposto in modo inadeguato al trattamento con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

Psoriasi a placche

Trattamento di pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave e controindicazione all’uso o intolleranza ad altre terapie sistemiche, tra cui ciclosporina, metotrexato, psoralene e irradiazione con ultravioletti di tipo A (terapia PUVA), oppure quando tale trattamento si è dimostrato inefficace.

Psoriasi a placche nei bambini

Trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini a partire dai 6 anni di età in cui non è stato possibile ottenere un controllo adeguato della malattia con altri trattamenti sistemici o fototerapia, oppure in cui si è verificata intolleranza a tali trattamenti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Setticemia o rischio di sviluppare sepsi.

Presenza di infezioni attive, comprese infezioni croniche o localizzate, al momento dell’inizio del trattamento con Enbrel®.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Somministrazione concomitante di anakinra

Negli adulti, durante il trattamento contemporaneo con Enbrel® e anakinra, si è osservato un aumento della frequenza di infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati solo con Enbrel® o solo con anakinra (dati anamnestici).

Inoltre, in uno studio in doppio cieco controllato con placebo condotto su pazienti adulti che assumevano metotrexato e contemporaneamente Enbrel® e anakinra, si è osservato un aumento della frequenza di infezioni gravi (7%) e di neutropenia rispetto ai pazienti che assumevano solo Enbrel® (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

La combinazione di Enbrel® e anakinra non ha dimostrato un beneficio clinico superiore e pertanto non è raccomandata.

Somministrazione concomitante di abatacept

Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di abatacept e Enbrel® ha determinato un aumento della frequenza di reazioni avverse gravi. Tale combinazione non ha dimostrato un beneficio clinico superiore e pertanto non è raccomandata.

Somministrazione concomitante di sulfasalazina

In uno studio clinico su pazienti adulti che assumevano Enbrel® contemporaneamente a dosi standard di sulfasalazina, si è osservata una riduzione statisticamente significativa del conteggio medio dei leucociti nei pazienti trattati con la combinazione rispetto a quelli trattati solo con Enbrel® o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa combinazione non è noto. I medici devono prestare cautela quando prescrivono questa combinazione.

Assenza di interazioni

Negli studi clinici non sono state osservate interazioni con l’uso concomitante di Enbrel® e glucocorticoidi, salicilati (esclusa la sulfasalazina), farmaci antiinfiammatori non steroidei, analgesici o metotrexato. Le raccomandazioni relative alla vaccinazione sono riportate nella sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con altri farmaci durante studi con metotrexato, digossina o warfarin.

Caratteristiche di impiego.

Per facilitare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente (o indicati) nella cartella clinica del paziente.

È stato dimostrato che Enbrel®, sia come monoterapia che in combinazione con metotrexato, rallenta la progressione del danno articolare (secondo i dati radiografici) e migliora la funzionalità articolare.

Enbrel® ha dimostrato di migliorare lo stato fisico dei pazienti con artrite psoriasica e di rallentare la progressione del danno articolare periferico (secondo i dati radiografici) nei pazienti con sottotipi poliarticolari simmetrici della malattia.

Infezioni

È necessario valutare la presenza di infezioni nei pazienti prima di iniziare il trattamento con Enbrel®, durante e dopo la terapia, considerando che l’emivita media di etanercept è di circa 70 ore (7–300 ore).

Durante l’uso di Enbrel® sono state segnalate infezioni gravi, sepsi, tubercolosi e infezioni opportunistiche, comprese infezioni fungine invasive, listeriosi e legionellosi (vedi sezione «Effetti indesiderati»), causate da batteri, micobatteri, funghi, virus e parassiti (inclusi protozoi). In alcuni casi il tipo specifico di infezione fungina o di altra infezione opportunistica non è stato identificato, causando ritardi nel trattamento necessario e, talvolta, decessi. Nell’esaminare i pazienti per la presenza di infezioni, si deve considerare il rischio di specifiche infezioni opportunistiche (ad esempio, l’esposizione a micosi endemiche).

I pazienti che sviluppano nuove infezioni durante il trattamento con Enbrel® devono essere attentamente monitorati. In caso di infezione grave, il trattamento con Enbrel® deve essere interrotto. L’efficacia e la sicurezza di Enbrel® nei pazienti con infezioni croniche non sono state valutate. Enbrel® deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o in pazienti con malattie di base (ad esempio diabete mellito complicato o mal controllato) che possono favorire lo sviluppo di infezioni.

Tubercolosi

Sono stati segnalati casi di tubercolosi attiva, inclusa tubercolosi miliare e tubercolosi extrapolmonare, in pazienti trattati con Enbrel®.

Prima di iniziare il trattamento con Enbrel®, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per tubercolosi attiva e latente. Tale screening deve includere un’accurata anamnesi medica, compresa l’anamnesi personale di tubercolosi o di contatti con soggetti affetti da tubercolosi, e informazioni riguardo a precedenti o attuali terapie immunosoppressive. A tutti i pazienti devono essere eseguiti i test di screening necessari, cioè il test cutaneo alla tubercolina e una radiografia del torace (si può fare riferimento alle raccomandazioni locali). Si raccomanda di documentare questi test nella cartella clinica del paziente. I medici devono essere consapevoli del rischio di risultati falsi negativi del test cutaneo alla tubercolina, specialmente nei pazienti gravemente malati o immunocompromessi.

Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, Enbrel® non deve essere somministrato. Se viene diagnosticata una tubercolosi latente, prima di iniziare il trattamento con Enbrel® deve essere avviata una terapia antitubercolare conforme alle raccomandazioni locali. In tali casi, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere attentamente valutato.

Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa, durante o dopo il trattamento con Enbrel®, di segni o sintomi suggestivi di tubercolosi (ad esempio tosse persistente, astenia/perdita di peso, febbre subfebrile).

Reattivazione dell’epatite B

Sono stati segnalati casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti precedentemente infettati dal virus dell’epatite B e trattati con farmaci anti-TNF, inclusi Enbrel®. Sono stati segnalati anche casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti con test positivo per gli anticorpi anti-HBc ma negativo per HBsAg. Prima di iniziare il trattamento con Enbrel®, i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’infezione da virus dell’epatite B. Ai pazienti con test positivo si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell’epatite B. Enbrel® deve essere usato con cautela nei pazienti precedentemente infettati dal virus dell’epatite B. È necessario un monitoraggio attento di tali pazienti per segni e sintomi di infezione acuta da virus dell’epatite B durante tutto il trattamento e per diverse settimane dopo la sua interruzione. Non ci sono dati sufficienti riguardo al trattamento combinato con farmaci antivirali e inibitori del TNF in pazienti infettati dal virus dell’epatite B. In caso di infezione da virus dell’epatite B, il trattamento con Enbrel® deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia antivirale efficace con terapia di supporto adeguata.

Peggioramento dell’epatite C

Sono stati segnalati casi di peggioramento dell’epatite C in pazienti in trattamento con Enbrel®. Pertanto, Enbrel® deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di epatite C.

Uso concomitante di anakinra

L’uso concomitante di Enbrel® e anakinra è stato associato a un aumento del rischio di infezioni gravi e neutropenia rispetto alla monoterapia con Enbrel®. Tale combinazione non ha mostrato un aumento di benefici clinici e pertanto non è raccomandata (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante di abatacept

Negli studi clinici, l’uso concomitante di Enbrel® e abatacept ha portato a un aumento della frequenza di effetti indesiderati gravi. Questa combinazione non ha mostrato un aumento di benefici clinici e pertanto non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni allergiche

Il tappo dell’ago della siringa preriempita/pen contiene lattice (gomma naturale secca), che può causare reazioni di ipersensibilità in soggetti con nota o possibile sensibilità al lattice.

L’uso di Enbrel® è stato spesso associato a reazioni allergiche.

Le reazioni allergiche comprendono angioedema e orticaria; sono stati segnalati casi di reazioni gravi. In caso di reazioni allergiche gravi o anafilattiche, il trattamento con Enbrel® deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia adeguata.

Immunosoppressione

Non si può escludere che gli antagonisti del TNF, inclusi Enbrel®, influiscano sui meccanismi di difesa dell’organismo contro infezioni e neoplasie maligne, poiché il TNF è coinvolto nei processi infiammatori e modula la risposta immunitaria cellulare. In uno studio su 49 adulti con artrite reumatoide trattati con Enbrel®, non sono stati osservati casi di soppressione delle reazioni di ipersensibilità ritardata, riduzione dei livelli di immunoglobuline o variazioni numeriche delle popolazioni cellulari effettrici.

In due pazienti con artrite idiopatica giovanile sono insorti varicella e segni e sintomi di meningite asettica, risolti senza complicazioni. Ai pazienti che sono stati a contatto con soggetti affetti da varicella deve essere temporaneamente interrotto il trattamento con Enbrel® e deve essere somministrata una profilassi con immunoglobulina anti-Varicella Zoster.

L’efficacia e la sicurezza di Enbrel® nei pazienti con immunosoppressione o infezioni croniche non sono state valutate.

Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative

Neoplasie solide e ematologiche (escluso il cancro della pelle)

Nel periodo post-marketing (vedi sezione «Effetti indesiderati») sono stati segnalati vari tipi di neoplasie maligne (inclusi carcinoma della mammella e del polmone e linfoma).

Negli studi clinici controllati sugli inibitori del TNF, nei pazienti trattati con inibitori del TNF si è osservato un numero maggiore di casi di linfoma rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, questi casi sono stati isolati e il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto a quello dei pazienti trattati con inibitori del TNF. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di leucemia in pazienti in trattamento con antagonisti del TNF. Nei pazienti con artrite reumatoide con una malattia infiammatoria altamente attiva e prolungata, il rischio basale di sviluppare linfoma o leucemia è aumentato, rendendo difficile la valutazione del rischio.

Alla luce delle attuali informazioni, non si può escludere un possibile rischio di sviluppare linfomi, leucemia o altre neoplasie ematologiche o solide nei pazienti in trattamento con antagonisti del TNF. È necessario prestare cautela nella valutazione della necessità di trattamento con antagonisti del TNF in pazienti con anamnesi di neoplasia o nel proseguire il trattamento in pazienti nei quali si sviluppa una neoplasia.

Nel periodo post-marketing sono state segnalate neoplasie maligne, talvolta con esito letale, in bambini, adolescenti e giovani adulti (fino a 22 anni) trattati con antagonisti del TNF (trattamento iniziato entro i 18 anni), inclusi Enbrel®. In circa metà dei casi è stato segnalato lo sviluppo di linfoma. Altre segnalazioni riguardavano vari tipi di neoplasie maligne e includevano casi isolati di neoplasie tipiche associate all’immunosoppressione. Il rischio di sviluppare neoplasie maligne nei bambini e negli adolescenti in trattamento con antagonisti del TNF non può essere escluso.

Cancro della pelle

In pazienti trattati con antagonisti del TNF, inclusi Enbrel®, sono stati segnalati casi di melanoma e di cancro della pelle non melanoma. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di carcinoma delle cellule di Merkel in pazienti trattati con Enbrel® (molto raramente). Si raccomanda di effettuare regolarmente controlli cutanei in tutti i pazienti, specialmente in quelli con fattori di rischio per il cancro della pelle.

I risultati combinati degli studi clinici controllati hanno mostrato un numero maggiore di casi di cancro della pelle non melanoma nei pazienti trattati con Enbrel®, specialmente nei pazienti con psoriasi, rispetto al gruppo di controllo.

Vaccinazioni

Non devono essere somministrati vaccini vivi attenuati contemporaneamente a Enbrel®. Non ci sono dati riguardo alla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi ai pazienti in trattamento con Enbrel®. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno ricevuto alla quarta settimana dello studio un vaccino polivalente antipneumococcico polisaccaridico. La maggior parte dei pazienti trattati con Enbrel® è stata in grado di sviluppare una risposta immunitaria umorale efficace al vaccino antipneumococcico polisaccaridico, ma i titoli sono stati generalmente leggermente inferiori e solo in pochi pazienti i titoli degli anticorpi sono stati doppi rispetto a quelli osservati nei pazienti non trattati con Enbrel®. Il significato clinico di questo dato è sconosciuto.

Formazione di anticorpi autoimmuni

Il trattamento con Enbrel® può portare alla formazione di anticorpi autoimmuni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni ematologiche

In pazienti trattati con Enbrel® sono stati segnalati casi di pancitopenia (raramente) e anemia aplastica (molto raramente), anche letali. Enbrel® deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di disturbi ematologici (discrasia ematica). Tutti i pazienti e i caregiver devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa, durante il trattamento con Enbrel®, di segni e sintomi suggestivi di alterazioni ematiche o infezioni (ad esempio febbre persistente, mal di gola, ecchimosi, emorragie, pallore). Tali pazienti devono essere immediatamente sottoposti a esami, inclusa un’emocromo completo; in caso di conferma di alterazione ematologica, il trattamento deve essere interrotto.

Disturbi neurologici

Sono stati segnalati singoli casi di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale in pazienti trattati con Enbrel® (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati segnalati raramente polineuropatie demielinizzanti periferiche (incluso sindrome di Guillain-Barré, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, polineuropatia demielinizzante e neuropatia motoria multifocale). Sebbene non siano stati condotti studi clinici con Enbrel® in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici con altri inibitori del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia (sclerosi multipla). Prima di prescrivere Enbrel® a pazienti con malattie demielinizzanti precedentemente o recentemente diagnosticate o a pazienti a rischio elevato di sviluppare tali malattie, si raccomanda di valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio, compreso lo stato neurologico.

Terapia combinata

In uno studio clinico controllato di due anni con Enbrel® e metotrexato in pazienti con artrite reumatoide, non sono stati osservati risultati inattesi riguardo alla sicurezza. Il profilo di sicurezza di Enbrel® (quando usato in combinazione con metotrexato) è stato simile a quello osservato negli studi con questi farmaci usati singolarmente. Gli studi a lungo termine sulla sicurezza di questa combinazione sono ancora in corso. La sicurezza dell’uso prolungato di Enbrel® in combinazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia non è stata stabilita.

L’uso di etanercept in combinazione con altri trattamenti sistemici per il psoriasi o con fototerapia non è stato studiato.

Insufficienza renale ed epatica

I dati farmacocinetici indicano che non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica; l’esperienza clinica con il farmaco in tali pazienti è limitata.

Scompenso cardiaco congestizio

Enbrel® deve essere usato con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio (CHF). Nel periodo post-marketing sono state segnalate peggioramenti dello scompenso cardiaco in pazienti trattati con Enbrel®, anche se i fattori scatenanti non sono sempre stati identificati. Inoltre, sono stati segnalati casi isolati (< 0,1 %) di CHF per la prima volta diagnosticato, inclusi casi in pazienti senza patologia cardiovascolare di base. Alcuni di questi pazienti avevano meno di 50 anni. Due ampi studi clinici che valutavano l’uso di Enbrel® nel trattamento dello scompenso cardiaco sono stati interrotti precocemente per mancanza di efficacia. I dati ottenuti da uno di questi studi, sebbene non conclusivi, suggeriscono la possibilità di un peggioramento dello scompenso cardiaco in pazienti trattati con Enbrel®.

Epatite alcolica

In uno studio randomizzato, controllato con placebo, di fase II con 48 pazienti ricoverati, trattati con Enbrel® o placebo per epatite alcolica moderata o grave, Enbrel® si è dimostrato inefficace e la mortalità a 6 mesi nei pazienti trattati con Enbrel® è stata significativamente più alta. Pertanto, Enbrel® non deve essere usato per il trattamento dell’epatite alcolica. Enbrel® deve essere usato con cautela nei pazienti con epatite alcolica moderata o grave.

Granulomatosi di Wegener

Uno studio controllato con placebo, in cui 89 pazienti adulti hanno ricevuto Enbrel® in aggiunta alla terapia standard (inclusi ciclofosfamide o metotrexato e corticosteroidi) per una media di 25 mesi, non ha dimostrato efficacia di Enbrel® nel trattamento della granulomatosi di Wegener. L’incidenza di neoplasie maligne di vario tipo non cutanee è stata significativamente più alta nei pazienti trattati con Enbrel® rispetto al gruppo di controllo. Pertanto, Enbrel® non è raccomandato per il trattamento della granulomatosi di Wegener.

Ipopglicemia in pazienti in trattamento con farmaci antidiabetici

Sono stati segnalati casi di ipoglicemia dopo l’inizio del trattamento con Enbrel® in pazienti in terapia con farmaci per il diabete, che ha reso necessaria la riduzione della dose di farmaci antidiabetici in alcuni di questi pazienti.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Negli studi di fase III in pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante, in generale non sono state osservate differenze nelle reazioni avverse, reazioni avverse gravi e infezioni gravi nei pazienti di età ≥65 anni trattati con Enbrel® rispetto ai pazienti più giovani. Tuttavia, si deve usare cautela nel trattamento dei pazienti anziani; particolare attenzione deve essere rivolta al monitoraggio delle infezioni.

Bambini

Si raccomanda che, se possibile, i pazienti pediatrici ricevano tutte le vaccinazioni previste dal calendario vaccinale nazionale vigente prima di iniziare il trattamento con Enbrel® (vedi sopra il sottosezione «Vaccinazioni»).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare adeguati metodi contraccettivi per evitare la gravidanza durante il trattamento con Enbrel® e per 3 settimane dopo la fine della terapia.

Gravidanza

Studi di tossicità sullo sviluppo condotti sugli animali non hanno mostrato segni di effetti dannosi di etanercept sul feto o sui neonati. L’impatto di etanercept sulla gravidanza è stato studiato in due studi osservazionali di coorte. In uno studio osservazionale, in cui sono state confrontate pazienti gravide trattate con etanercept nel primo trimestre (n = 370) con pazienti gravide non trattate con etanercept o altri antagonisti del TNF (n = 164), è stata registrata un’incidenza aumentata di malformazioni congenite gravi (rapporto di odds aggiustato 2,4; IC 95%: 1,0–5,5). I tipi di malformazioni congenite gravi osservate corrispondevano a quelle più comuni nella popolazione generale e non sono state osservate anomalie di tipo particolare. Non sono state osservate variazioni nell’incidenza di aborti spontanei, nati morti o malformazioni minori. In un altro studio osservazionale internazionale di registro, che ha confrontato i rischi di esiti avversi della gravidanza in donne trattate con etanercept nei primi 90 giorni di gravidanza (n = 425) con donne trattate con farmaci non biologici (n = 3497), non è stato osservato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi (odds ratio globale (OR) 1,22; IC 95%: 0,79–1,90; dopo aggiustamento per paese, malattia, numero di gravidanze precedenti, età e fumo nel primo trimestre di gravidanza, OR = 0,96; IC 95%: 0,58–1,60). In questo studio, nelle donne trattate con etanercept durante la gravidanza non è stato osservato un aumento del rischio di malformazioni congenite minori, parto pretermine, nati morti o infezioni nel primo anno di vita dei neonati. Enbrel® deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Etanercept attraversa la placenta ed è rilevabile nel siero dei neonati le cui madri sono state trattate con Enbrel® durante la gravidanza. Il significato clinico di questa osservazione è sconosciuto, ma i neonati possono avere un rischio aumentato di sviluppare infezioni. In generale, ai neonati non è raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi entro 16 settimane dall’ultima dose di Enbrel® somministrata alla madre.

Allattamento

Dopo somministrazione sottocutanea in animali durante l’allattamento, etanercept è stato escreto nel latte ed è stato rilevato nel plasma dei ratti neonati. Informazioni limitate da pubblicazioni indicano che etanercept è stato rilevato in quantità trascurabili nel latte umano. La decisione sull’uso di etanercept durante l’allattamento può essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la madre.

Sebbene si preveda che l’esposizione sistemica nei neonati allattati al seno sia bassa, poiché etanercept viene in gran parte degradato nel tratto gastrointestinale, i dati disponibili riguardo all’impatto sistemico sui neonati allattati sono limitati. Pertanto, la possibilità di somministrare vaccini vivi (ad esempio BCG) ai neonati le cui madri assumono etanercept può essere considerata 16 settimane dopo l’interruzione dell’allattamento (o prima, se il livello di etanercept nel siero del neonato non è rilevabile).

Fertilità

Non sono disponibili dati preclinici riguardo alla tossicità peri- e postnatale di etanercept e al suo impatto sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva generale.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Enbrel® non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento con Enbrel® deve essere prescritto e monitorato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite idiopatica giovanile, dell'artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della spondiloartrite assiale non radiografica, della psoriasi a placche e della psoriasi a placche nei bambini.

Dosaggio

Artrite reumatoide

La dose raccomandata è di 25 mg di farmaco due volte alla settimana. In alternativa, può essere utilizzata la dose di 50 mg una volta alla settimana, per la quale è stata dimostrata sicurezza ed efficacia.

Artrite psoriasica, spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica

La dose raccomandata è di 25 mg due volte alla settimana oppure di 50 mg una volta alla settimana.

Per tutti gli indicazioni sopra menzionati, i dati disponibili indicano che la risposta clinica al trattamento si manifesta generalmente entro 12 settimane dall'inizio della terapia. Se il paziente non risponde al trattamento entro questo periodo, è necessario riesaminare attentamente l'opportunità di proseguire tale terapia.

Psoriasi a placche

La dose raccomandata è di 25 mg di farmaco due volte alla settimana oppure di 50 mg una volta alla settimana. In alternativa, Enbrel® può essere somministrato a una dose di 50 mg due volte alla settimana per un periodo non superiore a 12 settimane. Successivamente, se necessario, il trattamento può proseguire con una dose di 25 mg due volte alla settimana oppure di 50 mg una volta alla settimana.

La terapia con Enbrel® deve proseguire fino al raggiungimento della remissione per un periodo non superiore a 24 settimane. Per alcuni pazienti adulti può essere opportuno un trattamento di durata superiore a 24 settimane (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). La terapia deve essere interrotta in caso di mancata risposta dopo 12 settimane dall'inizio del trattamento. In caso di necessità di ripetuta somministrazione del farmaco, si devono seguire le raccomandazioni sulla durata del trattamento indicate sopra. La dose deve essere di 25 mg di farmaco due volte alla settimana oppure di 50 mg una volta alla settimana.

Popolazioni particolari

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico. La dose e la modalità di somministrazione sono le stesse previste per i pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni.

Bambini

La dose di Enbrel® per i bambini viene calcolata in base al peso corporeo. Ai pazienti con un peso inferiore a 62,5 kg deve essere somministrata una dose esatta (calcolata in mg/kg) di Enbrel® in forma di liofilizzato con solvente (le informazioni relative al dosaggio per specifiche patologie sono riportate di seguito). Ai bambini con un peso pari o superiore a 62,5 kg può essere somministrata una dose fissa di Enbrel® in forma di soluzione iniettabile in siringhe preriempite o penne preriempite.

Artrite idiopatica giovanile

La dose raccomandata è di 0,4 mg/kg di peso corporeo (dose singola massima – 25 mg) due volte alla settimana mediante iniezione sottocutanea con intervallo tra le dosi di 3-4 giorni, oppure di 0,8 mg/kg (dose massima – 50 mg) una volta alla settimana. In assenza di risposta al trattamento entro 4 mesi dall'inizio della terapia, si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento.

Studi clinici ufficiali sull'uso di Enbrel® nei bambini di età compresa tra 2 e 3 anni non sono stati condotti. Tuttavia, dati limitati sulla sicurezza ottenuti da registri di pazienti suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini di età compresa tra 2 e 3 anni è simile a quello osservato nei pazienti adulti e nei bambini di età pari o superiore a 4 anni, quando il farmaco viene somministrato una volta alla settimana per via sottocutanea alla dose di 0,8 mg/kg.

In generale, Enbrel® non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 2 anni affetti da artrite idiopatica giovanile.

Psoriasi a placche nei bambini (bambini di età pari o superiore a 6 anni)

La dose raccomandata è di 0,8 mg/kg (dose singola massima – 50 mg) una volta alla settimana per un periodo non superiore a 24 settimane. In assenza di risposta dopo 12 settimane di trattamento, il farmaco deve essere sospeso.

In caso di necessità di ripetuta somministrazione del farmaco, si devono seguire le raccomandazioni sulla durata del trattamento indicate sopra. La dose raccomandata è di 0,8 mg/kg (dose singola massima – 50 mg) una volta alla settimana.

In generale, Enbrel® non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 6 anni affetti da psoriasi a placche.

Modalità di somministrazione

Il farmaco deve essere somministrato per via sottocutanea.

All'indirizzo https://www.pfizer.ua/node/2186 è disponibile la scheda paziente.

Istruzioni generali per l'uso della siringa preriempita o della penna

Prima della somministrazione, il farmaco deve essere portato a temperatura ambiente (lasciandolo a temperatura ambiente per circa 15-30 minuti). Non riscaldare il farmaco con altri metodi. Il tappo protettivo non deve essere rimosso finché la siringa preriempita (o la penna) non ha raggiunto la temperatura ambiente.

La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente, da incolore a gialla o pallida marrone, e può contenere una piccola quantità di particelle amorfe semitrasparenti o bianche di proteina. Il farmaco non deve essere utilizzato se la soluzione cambia colore, diventa torbida o contiene particelle diverse da quelle descritte sopra. Se si ha qualche dubbio sull'aspetto del farmaco, rivolgersi al proprio medico.

Il sito raccomandato per l'iniezione è la parte centrale della superficie anteriore della coscia. In alternativa, il farmaco può essere somministrato nell'area addominale, ma non più vicino di 5 cm dall'ombelico, oppure sulla superficie esterna della spalla. L'iniezione deve essere effettuata a una distanza di almeno 3 cm dal sito precedente. Non effettuare iniezioni in aree di pelle sensibili, danneggiate o ispessite. È necessario evitare zone con cicatrici o smagliature. (Può essere utile annotare i siti di iniezione precedenti.)

In caso di psoriasi, si deve cercare di evitare di somministrare il farmaco in aree di pelle sporgenti, ispessite, rosse o squamose.

La siringa preriempita è destinata all'uso monouso. Siringa e ago non devono mai essere riutilizzati. Non è mai consentito riapplicare l'ago.

Istruzioni per l'uso della penna preriempita per la somministrazione di Enbrel®

Non tentare di somministrare il farmaco se non si comprendono completamente le istruzioni per l'uso della penna preriempita.

Penna preriempita

Prima dell'iniezione

Dopo l'iniezione

Fig. 1

Passo 1: preparazione per l'iniezione di Enbrel®.

• Posizionare su una superficie pulita, piana e ben illuminata tutti gli oggetti necessari per eseguire l'iniezione:
  • una penna preriempita e un batuffolo alcolico;
  • un contenitore per oggetti taglienti (non incluso nella confezione);
  • un batuffolo di cotone o una garza pulita (non inclusi nella confezone).
• Non agitare la penna.
• Non rimuovere il tappo bianco dell'ago finché non indicato diversamente.
• Per un'iniezione più confortevole, lasciare la penna preriempita a temperatura ambiente per circa 15-30 minuti, senza rimuovere il tappo bianco dell'ago.
• Non riscaldare il medicinale in alcun altro modo.

Passo 2: verifica della data di scadenza e della concentrazione.

• Verificare la data di scadenza (mese/anno) riportata sull'etichetta della penna preriempita.
• Assicurarsi che sull'etichetta sia indicata la corretta concentrazione del medicinale.
• Se la data di scadenza è trascorsa o la concentrazione è errata, non utilizzare la penna preriempita e rivolgersi al medico.

Passo 3: verifica della soluzione.

• Verificare il liquido contenuto nella penna preriempita attraverso la finestrella trasparente di controllo. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente, da incolore a gialla o leggermente bruna, e può contenere una piccola quantità di particelle proteiche semitrasparenti o bianche amorfe. Questo aspetto è normale per il medicinale Enbrel.
• Non utilizzare il medicinale se la soluzione ha cambiato colore, è diventata torbida o contiene particelle diverse da quelle descritte sopra. Se si ha dubbi sull'aspetto del medicinale, consultare il proprio medico.
• Nota: nella finestrella potrebbe essere presente una bolla d'aria, ciò è normale.

Fig. 2

Passo 4: scelta e preparazione del sito di iniezione.

Le raccomandazioni per la scelta del sito di iniezione sono indicate precedentemente (vedere «Istruzioni generali per l'uso della siringa preriempita o della penna»).

• Pulire il sito di iniezione con acqua e sapone oppure, se preferito, con un batuffolo alcolico.

• Lasciarlo asciugare. Non toccare il sito di iniezione e non soffiarci sopra.

Passo 5: rimozione del tappo dell'ago.

• Rimuovere il tappo bianco dell'ago tirandolo via (vedere fig. 3). Non piegare il tappo durante la rimozione.
• Non è possibile riutilizzare il tappo.
• Non utilizzare la penna se è caduta dopo la rimozione del tappo.
• Dopo aver rimosso il tappo dell'ago, sulla punta della penna sarà visibile un tappo protettivo viola che sporge leggermente dalla fine della penna. Non premere né toccare il tappo protettivo dell'ago.

Nota: all'estremità dell'ago potrebbe apparire una goccia di liquido, ciò è normale.

Fig. 3

Passo 6: premere saldamente la penna contro la pelle.

• Premere saldamente l'estremità aperta della penna contro la pelle ad angolo retto (90°) rispetto al sito di iniezione, in modo che il tappo protettivo viola dell'ago entri completamente all'interno della penna (vedere fig. 4).

Nota: sarà possibile premere il pulsante verde solo quando il tappo protettivo dell'ago sarà entrato completamente all'interno della penna.

Pizzicare o stirare la pelle prima dell'iniezione può rendere il sito di iniezione più compatto, facilitando la pressione del pulsante di iniezione.

Fig. 4

Passo 7: inizio dell'iniezione.

Fig. 5

• Premere il pulsante verde fino in fondo finché non si sente uno scatto (vedi fig. 5). Lo scatto indica l'inizio dell'iniezione.
• Continuare a tenere saldamente la penna premuta contro la pelle fino al secondo scatto o per 10 secondi dopo il primo (a seconda di quale evento si verifichi per primo).

Nota: se l'iniezione non dovesse iniziare come descritto sopra, premere con maggiore forza la penna contro la pelle, quindi premere nuovamente il pulsante verde.

Passo 8: rimozione della penna dalla pelle.

• Rimuovere la penna dalla pelle sollevandola verso l'alto (vedi fig. 6).
• Il cappuccio protettivo viola coprirà automaticamente l'ago.

Fig. 6

Passo 9: controllo della finestrella di controllo.

• Verificare la finestrella di controllo della penna, che deve apparire completamente viola (vedi fig. 7).
• Se la finestrella di controllo non è completamente viola, il farmaco potrebbe non essere stato completamente somministrato. Non tentare di riutilizzare questa penna né di utilizzare un'altra penna senza prima consultare il medico. Se appare una goccia di sangue nel sito di iniezione, premere un batuffolo di cotone o una garza sterile sulla zona per 10 secondi. Non strofinare la pelle nel sito di iniezione.

Nota: Il pulsante potrebbe rimanere premuto; ciò è normale.

Fig. 7

Passo 10: smaltimento della penna usata.

• Smaltire la penna dopo l'uso. Non tentare di rimettere il tappo sull'ago della penna.
• Non premere sull'estremità del cappuccio protettivo dell'ago. In caso di domande, rivolgersi al personale sanitario esperto nell'uso del farmaco.

Bambini.

Il farmaco è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile nei bambini a partire dai 2 anni di età e per il trattamento del psoriasi a placche nei bambini a partire dai 6 anni di età.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Enbrel® nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Sovradosaggio.

Durante gli studi clinici condotti su pazienti con artrite reumatoide non sono stati osservati fenomeni tossici tali da richiedere una riduzione della dose. La dose più elevata studiata è stata una dose di carico di 32 mg/m² (per via endovenosa), seguita da 16 mg/m² (per via sottocutanea) due volte alla settimana. Un paziente con artrite reumatoide ha erroneamente somministrato autonomamente 62 mg di Enbrel® per via sottocutanea due volte alla settimana per 3 settimane, senza manifestare effetti indesiderati. Non esiste un antidoto specifico per Enbrel®.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state quelle a livello del sito di iniezione (come emorragia nel sito di puntura, arrossamento, prurito, edema, dolore), infezioni (come infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchiti, infezioni cutanee, infezioni della vescica), cefalea, reazioni allergiche, prurito, febbre e formazione di anticorpi.

Sono state inoltre segnalate reazioni avverse gravi. Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (FNT), come Enbrel®, agiscono sul sistema immunitario e il loro utilizzo può influenzare la difesa immunitaria contro infezioni e tumori. Infezioni gravi durante il trattamento con Enbrel® si sono verificate in meno di 1 paziente su 100. Le segnalazioni comprendono casi di sepsi, infezioni letali e infezioni potenzialmente letali. Durante l’uso di Enbrel® sono stati segnalati vari tumori maligni, inclusi tumori del seno, dei polmoni, della pelle e dei linfonodi (linfoma).

Sono state segnalate reazioni ematologiche, neurologiche e autoimmuni gravi, comprese pancitopenia (raramente) e anemia aplastica (molto raramente). Durante l’uso di Enbrel® sono stati riportati casi di demielinizzazione centrale e periferica (rispettivamente raramente e molto raramente). Sono state segnalate manifestazioni di lupus, condizioni correlate al lupus e vasculiti.

L’elenco seguente di reazioni avverse si basa sui risultati degli studi clinici e sui dati di sorveglianza post-commercializzazione.

In ciascuna classe di organi e sistemi, le reazioni avverse sono elencate secondo la frequenza di insorgenza (numero di pazienti nei quali ci si aspetta che la reazione si manifesti), secondo le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni (inclusi infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchiti, cistiti, infezioni cutanee)*;

Non comune: infezioni gravi (inclusi polmonite, flemmone, artrite batterica, sepsi, infezioni parassitarie)*;

Raro: tubercolosi, infezioni opportuniste (inclusi funghi invasivi, protozoi, batteri, micobatteri atipici, infezioni virali e infezioni causate da Legionella)*;

Frequenza non nota: riattivazione dell’epatite B, Listeria.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Non comune: cancro della pelle non melanoma* (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»);

Raro: melanoma maligno (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»), linfoma, leucemia;

Frequenza non nota: carcinoma delle cellule di Merkel (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»), sarcoma di Kaposi.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Non comune: trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia;

Raro: pancitopenia*;

Molto raro: anemia aplastica*;

Frequenza non nota: sindrome emofagocitaria (inclusa la sindrome di attivazione macrofagica)*.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche (vedi «Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo»), formazione di autoanticorpi*;

Non comune: vasculiti (inclusi vasculiti positivi per anticorpi anticitoplasma dei neutrofili);

Raro: reazioni allergiche/anaflatattiche gravi (inclusi angioedema, broncospasmo), sarcoidosi;

Frequenza non nota: peggioramento dei sintomi di dermatomiosite.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: cefalea;

Raro: manifestazioni di demielinizzazione del sistema nervoso centrale simili a quelle della sclerosi multipla o a stati di demielinizzazione localizzata come neurite ottica e mielite trasversa (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»), casi di demielinizzazione periferica, inclusa la sindrome di Guillain-Barré, neuropatia periferica infiammatoria cronica demielinizzante, neuropatia demielinizzante e neuropatia motoria multifocale (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»), convulsioni.

Disturbi visivi

Non comune: uveite, sclerite.

Disturbi cardiaci

Non comune: peggioramento dello scompenso cardiaco congestizio (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»);

Raro: insorgenza di scompenso cardiaco congestizio (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Raro: malattia interstiziale polmonare (inclusi pneumonite e fibrosi polmonare)*.

Disturbi gastrointestinali

Non comune: malattie infiammatorie intestinali.

Disturbi epatobiliari

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici*;

Raro: epatite autoimmune*.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, eruzioni cutanee;

Non comune: angioedema, psoriasi (inclusa insorgenza o peggioramento della malattia e psoriasi pustolosa, prevalentemente su palmi e piante), orticaria, eruzione psoriasiforme;

Raro: sindrome di Stevens-Johnson, forme cutanee di vasculite (inclusa vasculite ipersensitiva), eritema multiforme, reazioni lichenoidi;

Molto raro: necrolisi epidermica tossica.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: lupus eritematoso cutaneo, lupus eritematoso subacuto, sindrome tipo lupus.

Disturbi renali e delle vie urinarie

Raro: glomerulonefrite.

Disturbi generali e condizioni al sito di somministrazione

Molto comune: reazioni al sito di iniezione (inclusi emorragia, ematoma sottocutaneo, eritema, prurito, dolore, edema)*;

Comune: piressia.

*Vedi descrizione delle singole reazioni avverse riportata di seguito.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Neoplasie maligne e disturbi linfoproliferativi

Sono stati osservati 129 casi di nuovi tumori maligni di diverso tipo in 4.114 pazienti con artrite reumatoide trattati con Enbrel® negli studi clinici per un periodo di circa 6 anni, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel® in combinazione con metotrexato in uno studio clinico attivo di 2 anni. La frequenza e la distribuzione di tali eventi negli studi clinici sopra menzionati erano simili a quelle attese nella popolazione partecipante agli studi. Negli studi clinici di circa 2 anni con 240 pazienti con artrite psoriasica trattati con Enbrel®, sono stati registrati complessivamente 2 casi di tumori maligni. Negli studi clinici di oltre 2 anni con 351 pazienti con spondilite anchilosante trattati con Enbrel®, sono stati registrati 6 casi di tumori maligni. Sono stati segnalati 30 casi di tumori maligni e 43 casi di cancro della pelle non melanoma negli studi in doppio cieco e aperti di durata fino a 2,5 anni con 2.711 pazienti con psoriasi a placche trattati con Enbrel®.

Sono stati segnalati 18 casi di linfoma negli studi clinici con Enbrel® con 7.416 pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi.

Sono state inoltre segnalate varie neoplasie maligne (inclusi tumori del seno, dei polmoni e linfomi) nel periodo post-marketing (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Reazioni al sito di iniezione

Nei pazienti con malattie reumatiche che assumevano Enbrel®, la frequenza di reazioni al sito di iniezione era significativamente più alta rispetto al placebo (36% contro 9%). Le reazioni al sito di iniezione si verificavano generalmente entro il primo mese. La durata media era di circa 3-5 giorni. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario un trattamento specifico; la maggior parte dei pazienti trattati ha ricevuto farmaci topici, come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, in alcuni pazienti si sono verificati episodi ricorrenti di reazioni al sito di iniezione, caratterizzati da una reazione cutanea al sito dell’ultima iniezione con contemporanea comparsa di reazioni nei siti delle precedenti iniezioni. Tali reazioni erano generalmente transitorie e non si ripresentavano durante il proseguimento del trattamento.

Negli studi controllati con pazienti con psoriasi a placche, durante le prime 12 settimane di trattamento, le reazioni al sito di iniezione si sono verificate in circa il 13,6% dei pazienti trattati con Enbrel®, rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con placebo.

Infezioni gravi

Negli studi controllati con placebo non è stato osservato un aumento della frequenza di infezioni gravi (letali, potenzialmente letali o che richiedevano ospedalizzazione o somministrazione endovenosa di antibiotici). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti con artrite reumatoide trattati con Enbrel® per un periodo fino a 48 mesi. Tali infezioni includevano ascessi (in diverse localizzazioni), batteriemia, bronchiti, bursiti, flemmone, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B, herpes zoster, ulcere trofiche degli arti inferiori, infezioni orali, osteomielite, otite, peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, lesioni ulcerative della pelle, infezioni delle vie urinarie, vasculite e infezioni delle ferite. La frequenza di infezioni gravi durante lo studio attivo di 2 anni era simile in tutti i gruppi (pazienti trattati con Enbrel® o metotrexato come monoterapia o Enbrel® in combinazione con metotrexato). Tuttavia, non si può escludere che l’uso combinato di Enbrel® con metotrexato possa essere associato a un aumento della frequenza di infezioni.

Negli studi controllati con placebo della durata fino a 24 settimane non è stata osservata differenza nella frequenza di infezioni tra pazienti con psoriasi a placche trattati con Enbrel® o placebo. Le infezioni gravi osservate nei pazienti trattati con Enbrel® includevano flemmone, gastroenterite, polmonite, colecistite, osteomielite, gastrite, appendicite, fascite da streptococco, miosite, shock settico, diverticolite e ascessi. Un paziente ha segnalato un’infezione grave (polmonite) durante studi in doppio cieco e aperti con questo medicinale per l’artrite psoriasica.

Durante l’uso di Enbrel® sono state segnalate infezioni gravi e letali di origine batterica, micobatterica (inclusa tubercolosi), virale e fungina. Alcune di queste si sono verificate entro alcune settimane dall’inizio del trattamento con Enbrel® in pazienti con malattie di base (ad esempio diabete mellito, scompenso cardiaco congestizio, infezioni attive o croniche in anamnesi) (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»). L’uso di Enbrel® può aumentare la mortalità nei pazienti con sepsi diagnosticata.

Sono state segnalate infezioni opportuniste, inclusi funghi invasivi, parassitari (inclusi protozoi), virali (incluso herpes zoster), batteriche (inclusi agenti come Listeria e Legionella) e infezioni micobatteriche atipiche, associate all’uso di Enbrel®. Secondo i dati cumulativi degli studi clinici, su 15.402 partecipanti trattati con Enbrel®, la frequenza generale di infezioni opportuniste era dello 0,09%. Questo tasso, aggiustato per esposizione, era di 0,06 casi per 100 pazienti-anno. Dai dati di sorveglianza post-marketing, circa la metà delle segnalazioni mondiali di infezioni opportuniste riguardava infezioni fungine invasive, tra cui le più comuni erano quelle causate da Candida, Pneumocystis, Aspergillus e Histoplasma. Le infezioni fungine invasive sono state la causa di morte in oltre la metà dei pazienti con infezioni opportuniste. La maggior parte dei casi letali si è verificata in pazienti con polmonite da Pneumocystis, infezione sistemica da funghi non diagnosticata e aspergillosi (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Autoanticorpi

I campioni di siero di pazienti adulti sono stati analizzati per la presenza di autoanticorpi in diversi punti temporali controllati. Tra i pazienti con artrite reumatoide valutati per la presenza di anticorpi antinucleo, la percentuale di soggetti che sono diventati positivi per la prima volta per anticorpi antinucleo (≥ 1:40) era più alta nel gruppo trattato con Enbrel® (11%) rispetto al gruppo placebo (5%). La percentuale di pazienti che sono diventati positivi per la prima volta per anticorpi contro il DNA a doppio filamento nativo era anch’essa più alta nel gruppo trattato con Enbrel® (secondo analisi radioimmunologica: 15% dei pazienti trattati con Enbrel® e 4% dei pazienti trattati con placebo; secondo test con Crithidia luciliae: 3% e 0% rispettivamente). Analogamente, il numero di pazienti trattati con il farmaco che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina era maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento prolungato con Enbrel® sullo sviluppo di malattie autoimmuni non è noto.

Sono state segnalate singole segnalazioni di pazienti, anche con fattore reumatoide positivo, che hanno sviluppato altri autoanticorpi con comparsa contemporanea di sindrome tipo lupus o eruzioni cutanee clinicamente e istopatologicamente simili al lupus eritematoso cutaneo subacuto o al lupus discoide.

Pancitopenia e anemia aplastica

Nel periodo post-marketing sono state segnalate casi di pancitopenia e anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Malattia interstiziale polmonare

Negli studi clinici controllati con etanercept per tutte le indicazioni, la frequenza (frequenza relativa di insorgenza) della malattia interstiziale polmonare nei pazienti trattati con etanercept senza metotrexato concomitante era dello 0,06% (frequenza: raro). Negli studi clinici controllati in cui era consentito l’uso concomitante di etanercept e metotrexato, la frequenza (frequenza relativa di rilevamento) della malattia interstiziale polmonare era dello 0,47% (frequenza: non comune). Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di malattia interstiziale polmonare (inclusi pneumonite e fibrosi polmonare), alcuni dei quali con esito fatale.

Trattamento concomitante con anakinra

Negli studi in cui adulti ricevevano contemporaneamente Enbrel® e anakinra, la frequenza di infezioni gravi era più alta rispetto alla monoterapia con Enbrel®. Nel 2% dei pazienti (3 su 139) si è sviluppata neutropenia (numero assoluto di neutrofili < 1.000/mm³). In un paziente con neutropenia si è sviluppato un flemmone trattato in regime ospedaliero (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Aumento dei livelli degli enzimi epatici

Durante i periodi in doppio cieco degli studi clinici controllati con etanercept per tutte le indicazioni, la frequenza (frazione di casi) di reazioni avverse di aumento dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti trattati con etanercept senza metotrexato concomitante era dello 0,54% (non comune). Durante i periodi in doppio cieco degli studi clinici controllati in cui era consentito l’uso concomitante di etanercept e metotrexato, la frequenza (frazione di casi) di reazioni avverse di aumento dei livelli degli enzimi epatici era del 4,18% (comune).

Epatite autoimmune

Negli studi clinici controllati con etanercept per tutte le indicazioni, la frequenza (frequenza relativa di insorgenza) di epatite autoimmune nei pazienti trattati con etanercept senza metotrexato concomitante era dello 0,02% (frequenza: raro). Negli studi clinici controllati in cui era consentito l’uso concomitante di etanercept e metotrexato, la frequenza (frequenza relativa di rilevamento) di epatite autoimmune era dello 0,24% (frequenza: non comune).

Pediatrici

Effetti indesiderati nei bambini con artrite idiopatica giovanile

In generale, gli effetti indesiderati nei bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare erano simili per frequenza e tipo a quelli osservati negli adulti. Le differenze rispetto agli adulti e altri dati specifici da considerare sono riportati di seguito.

Le infezioni osservate negli studi clinici con pazienti con artrite idiopatica giovanile di età compresa tra 2 e 18 anni erano generalmente di gravità da lieve a moderata e per tipo corrispondevano a quelle tipicamente osservate nei bambini trattati in regime ambulatoriale. Tra le reazioni avverse gravi segnalate figurano varicella con sintomi e segni di meningite asettica, che si sono risolti senza complicazioni (vedi anche sezione «Informazioni importanti sull’uso»), appendicite, gastroenterite, depressione/disturbo della personalità, lesioni ulcerative della pelle, esofagite/gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo 1 e infezioni dei tessuti molli e delle ferite post-operatorie.

In uno studio con bambini con artrite idiopatica giovanile di età compresa tra 4 e 17 anni, durante 3 mesi di trattamento con Enbrel® (prima fase aperta dello studio), si è verificata un’infezione nel 62% dei bambini (43 su 69). La frequenza e la gravità delle infezioni nei 58 pazienti che hanno completato il trattamento precoce durante uno studio clinico aperto di 12 mesi erano simili. Il tipo e la distribuzione degli eventi avversi nei pazienti con artrite idiopatica giovanile erano simili a quelli osservati negli studi con Enbrel® in adulti con artrite reumatoide. La maggior parte di essi erano lievi. Alcune reazioni avverse si sono verificate più frequentemente nei 69 pazienti con artrite idiopatica giovanile trattati con Enbrel® per 3 mesi rispetto ai 349 adulti con artrite reumatoide. Tra queste: cefalea (19% dei pazienti, 1,7 casi per paziente all’anno), nausea (9%, 1,0 caso per paziente all’anno), dolore addominale (19%, 0,74 casi per paziente all’anno) e vomito (13%, 0,74 casi per paziente all’anno).

Durante gli studi clinici in pazienti con artrite idiopatica giovanile sono stati registrati 4 casi di sindrome di attivazione macrofagica.

Effetti indesiderati nei bambini con psoriasi a placche

In uno studio di 48 settimane con 211 bambini con psoriasi a placche di età compresa tra 4 e 17 anni, gli effetti indesiderati osservati erano simili a quelli osservati negli studi precedenti con adulti con psoriasi a placche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di importanza fondamentale. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

30 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Il medicinale può essere conservato, entro il periodo di validità, a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 4 settimane, una sola volta. Dopo questo periodo, il medicinale non deve essere riposto nuovamente in frigorifero. Il medicinale deve essere smaltito se non utilizzato entro 4 settimane dalla rimozione dal frigorifero.

Conservare il medicinale nell’imballaggio originale per proteggerlo dalla luce.

Incompatibilità.

Non mescolare Enbrel® con altri medicinali, poiché non sono stati condotti studi di compatibilità con etanercept.

Confezione.

4 siringhe preriempite da 0,5 ml (25 mg) o da 1 ml (50 mg), oppure 4 pen preriempite da 1 ml (50 mg), 4 tamponi alcolici in un contenitore di plastica; il contenitore di plastica in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Reyksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgio.