ENALAPRIL

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Enalapril (Enalapril)

Composizione:

Principio attivo: enalapril;

1 compressa contiene enalapril maleato (calcolato sulla sostanza al 100%) – 10 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di patate; cellulosa microcristallina; povidone; biossido di silicio colloidale anidro; talco; stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: cilindri tondi interi regolari, con superfici superiore e inferiore piatte, bordi smussati, con linea di divisione, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, monocomponenti.

Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il maleato di enalapril è un sale dell'acido malico di enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina, che viene idrolizzato nel fegato formando enalaprilato, il quale rappresenta un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA).

L'inibizione dell'ECA determina una riduzione della formazione nei tessuti e nel plasma sanguigno dell'angiotensina II, una ulteriore riduzione della secrezione di aldosterone e un aumento dell'attività renina plasmatica. Come conseguenza dell'inibizione dell'ECA si verifica un aumento dell'attività del sistema callicreina-chinina, un accumulo di bradichinina e, di conseguenza, l'attivazione del sistema delle prostaglandine. L'uso del maleato di enalapril nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca (FC) e una riduzione della resistenza vascolare periferica. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'uso del maleato di enalapril determina una riduzione della resistenza vascolare periferica, con conseguente riduzione del postcarico cardiaco. Il trattamento con maleato di enalapril determina un aumento del volume sistolico cardiaco, un incremento dell'indice di getto e della tolleranza all'esercizio fisico, una riduzione dell'ipertrofia del ventricolo sinistro e un miglioramento dell'emodinamica glomerulare renale. Il maleato di enalapril non ha effetti sul metabolismo di glucosio e lipoproteine.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il maleato di enalapril viene rapidamente assorbito, con una biodisponibilità pari al 60% della dose assunta. L'assunzione di cibo non influenza il suo assorbimento. Il picco di concentrazione di enalaprilato nel plasma sanguigno viene raggiunto dopo circa 4 ore. L'emivita efficace di accumulo di enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta è di 11 ore. L'inibizione efficace dell'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina avviene entro 2-4 ore dall'assunzione di una singola dose di maleato di enalapril. L'inizio dell'effetto antipertensivo si osserva dopo 1 ora, mentre l'effetto massimo si raggiunge dopo 4-6 ore dall'assunzione del farmaco. La durata dell'effetto dipende dalla dose, ma con il dosaggio raccomandato, gli effetti antipertensivi ed emodinamici persistono per almeno 24 ore. In volontari sani con normale funzionalità renale, la concentrazione di enalaprilato nel siero raggiunge un livello stazionario dopo circa 4 giorni dall'inizio del trattamento. Nell'intervallo delle concentrazioni terapeuticamente rilevanti, il legame con le proteine plasmatiche nell'uomo non supera il 60%. Oltre alla trasformazione in enalaprilato, non esistono dati su un ulteriore significativo metabolismo del maleato di enalapril. L'enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I componenti principali presenti nell'urina sono l'enalaprilato (40% della dose assunta) e il maleato di enalapril non modificato (circa il 20%).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa.
• Trattamento dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta.
• Prevenzione dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤ 35 %).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'Enalapril, a qualsiasi eccipiente o ad altri inibitori dell'ACE.
• Presenza anamnestica di angioedema correlato all'uso di inibitori dell'ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Uso concomitante di Enalapril con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

L'Enalapril non deve essere usato in associazione con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril). Non deve essere somministrato entro 36 ore dal passaggio da/su sacubitril/valsartan, un farmaco contenente un inibitore della neprilisina (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Terapia antipertensiva

L'assunzione concomitante di farmaci antipertensivi può potenziare l'effetto ipotensivo dell'Enalapril. L'assunzione contemporanea di nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio

Gli inibitori dell'ACE possono accentuare la perdita di potassio indotta dai diuretici. L'uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio farmaci contenenti trimetoprim), specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale, può causare un significativo aumento dei livelli sierici di potassio. Se tali farmaci sono indicati per ipokaliemia, devono essere usati con cautela, con monitoraggio regolare dei livelli sierici di potassio (vedere la sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali»).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa)

Un trattamento pregresso con diuretici in dosi elevate può causare una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con Enalapril (vedere la sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando l'assunzione di sale o iniziando la terapia con una bassa dose di Enalapril.

Agenti antidiabetici

Studi epidemiologici hanno mostrato che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e di agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione dei livelli glicemici con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia concomitante e in pazienti con compromissione renale (vedere le sezioni «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali», «Effetti indesiderati»).

Litio sierico

Durante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e litio sono stati riportati aumenti reversibili dei livelli sierici di litio e tossicità. L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE e diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli sierici di litio e il rischio di intossicazione da litio. L'associazione di Enalapril con litio non è raccomandata, ma se necessaria per il paziente, è necessario un rigoroso monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere la sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali»).

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/sonniferi

L'assunzione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con inibitori dell'ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere la sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali»).

Antinfiammatori non steroidei (NSAID), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2

Gli NSAID, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), possono ridurre l'efficacia dei diuretici e di altri agenti antipertensivi. Di conseguenza, l'effetto ipotensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II o degli inibitori dell'ACE può essere attenuato dagli NSAID, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L'assunzione concomitante di NSAID, inclusi gli inibitori della COX-2, e antagonisti del recettore dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE determina un effetto additivo sull'aumento del potassio sierico e può causare alterazioni della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in alcuni pazienti con compromissione renale (ad esempio pazienti anziani o con ridotto volume ematico circolante, inclusi coloro che assumono diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere iniziata con cautela nei pazienti con alterata funzionalità renale. I pazienti devono assumere un'adeguata quantità di liquidi e devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale all'inizio e periodicamente durante la terapia concomitante.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Il blocco doppio (ad esempio aggiungendo un inibitore dell'ACE a un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a casi selezionati con rigoroso controllo della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli elettrolitici. In diversi studi, nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, il blocco doppio del SRAA è stato associato a una maggiore incidenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA. L'associazione di Enalapril con aliskiren non deve essere usata in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Controindicazioni» o «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali»).

Preparati aurici

Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi che includono edema del volto, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati con preparati aurici per via iniettabile (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente con inibitori dell'ACE, inclusa l'Enalapril.

Inibitori mTOR

L'assunzione concomitante con inibitori mTOR (come temsirilimo, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema (vedere la sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali»).

Inibitori della neprilisina

L'uso concomitante con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril) può aumentare il rischio di angioedema (vedere le sezioni «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Simplicitomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell'ACE.

Alcol

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e β-bloccanti

L'Enalapril può essere usato in sicurezza in associazione con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e β-bloccanti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipotensione sintomatica

L’ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con enalapril, l’ipotensione sintomatica si sviluppa più frequentemente in caso di ipovolemia, ad esempio indotta da terapia diuretica, restrizione del sale, nei pazienti sottoposti ad emodialisi, nonché in pazienti con diarrea o vomito (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione sintomatica è stata osservata anche in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. L’ipotensione sintomatica si sviluppa più frequentemente nei pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, trattati con alte dosi di diuretici dell’ansa, con iponatriemia o con alterazioni della funzionalità renale. In tali pazienti, il trattamento con Enalapril deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica. La supervisione deve essere particolarmente accurata durante le modifiche della dose di Enalapril e/o del diuretico. Analogamente, si deve prestare attenzione ai pazienti con malattia coronarica o con patologie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere data una posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato fisiologico per via endovenosa. Un’ipotensione transitoria durante l’assunzione di Enalapril non rappresenta una controindicazione per il proseguimento della terapia, che può essere continuata senza complicazioni dopo la normalizzazione della pressione arteriosa mediante ripristino del volume ematico.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione normale o ridotta, l’enalapril può ulteriormente ridurre i valori pressori. Tale reazione all’assunzione del farmaco è attesa e generalmente non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Se l’ipotensione arteriosa diventa resistente al trattamento, si deve ridurre la dose e/o interrompere il diuretico e/o l’Enalapril.

Stenosi aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell’ostio di uscita del ventricolo sinistro o ostruzione del tratto di efflusso; il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di enalapril deve essere adattata in base al clearance della creatinina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta al trattamento. Per questi pazienti, la pratica medica standard prevede un controllo regolare dei livelli di potassio e della creatinina.

Sono stati riportati casi di alterazioni della funzionalità renale in relazione all’assunzione di enalapril, soprattutto in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con malattia renale, compresa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta tempestivamente e trattata adeguatamente, l’insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile.

In alcuni pazienti ipertesi, nei quali non era stata rilevata alcuna malattia renale prima dell’inizio del trattamento, l’enalapril in associazione con diuretici ha causato un lieve e transitorio aumento dell’azotemia e della creatininemia. In tali casi, potrebbe essere necessario ridurre la dose o sospendere il diuretico. Questa situazione aumenta la probabilità di una stenosi dell’arteria renale (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego» Stenosi renale).

Iperensione renovascolare

Esiste un rischio aumentato di ipotensione arteriosa e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante in trattamento con inibitori dell’ACE. La perdita della funzionalità renale può verificarsi anche con minimi cambiamenti del livello di creatinina nel siero. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato con dosi ridotte sotto stretta supervisione medica, con un’attenta titolazione e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto renale

Non esiste esperienza relativa all’assunzione di enalapril in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, il trattamento con Enalapril non è raccomandato in questi pazienti.

Insufficienza epatica

Raramente, gli inibitori dell’ACE sono stati associati a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi fulminante del fegato e (a volte) esito letale. Il meccanismo di questo quadro clinico rimane sconosciuto. I pazienti che assumono inibitori dell’ACE e sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono interrompere il farmaco e devono essere sottoposti a un’adeguata sorveglianza medica.

Neutropenia/agranulocitosi

In pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori complicanti, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collaginosi vascolare in trattamento con terapia immunosoppressiva, allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori complicanti, specialmente se è già presente un’alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta non rispondenti a terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti ai quali viene prescritto enalapril, si raccomanda un monitoraggio periodico del numero dei leucociti e i pazienti devono essere informati di riferire qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità / angioedema

Durante l’uso di inibitori dell’ACE, compreso l’enalapril, sono stati descritti casi isolati di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe, che si sono manifestati in diversi momenti del trattamento. In tali casi, il trattamento con enalapril deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere sottoposto a un monitoraggio costante fino a completa scomparsa dei sintomi. Solo dopo tale periodo il monitoraggio può essere interrotto. Anche quando si verifica gonfiore della sola lingua senza alterazioni della respirazione, i pazienti potrebbero necessitare di un’osservazione prolungata, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi di esito fatale a causa di angioedema della laringe o della lingua. Se l’edema interessa la laringe, la lingua o la glottide, specialmente in pazienti con precedenti interventi chirurgici delle vie aeree, può svilupparsi un’ostruzione delle vie aeree. Quando la lingua, la faringe o la laringe sono coinvolte nel processo e ciò può causare ostruzione delle vie aeree, deve essere immediatamente iniziata una terapia adeguata, che può includere l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Negli individui di razza nera, che assumono inibitori dell’ACE, si verifica più frequentemente angioedema rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’uso di inibitori dell’ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare angioedema anche durante il trattamento con un inibitore dell’ACE (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori di mTOR (come temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema.

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e inibitori della neprilisina può aumentare il rischio di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante l’iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE prima dell’inizio dell’iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti in emodialisi

In pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69®) e contemporaneamente in trattamento con un inibitore dell’ACE, si sono verificate occasionalmente reazioni anafilattoidi. Pertanto, per tali pazienti si raccomanda di considerare l’uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un agente ipotensivo di un’altra classe.

Ipopoglicemia

Ai pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina e che iniziano la terapia con un inibitore dell’ACE, si deve raccomandare un attento monitoraggio della glicemia, specialmente nei primi mesi di trattamento concomitante (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse

È stato riportato l’insorgenza di tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è generalmente secca e persistente e si risolve dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, l’enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se in tali condizioni si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa può essere corretta aumentando il volume ematico.

Iperkaliemia

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, incluso l’enalapril, in alcuni pazienti si è osservato un aumento dei livelli ematici di potassio. Il rischio di iperkaliemia è aumentato nei pazienti con insufficienza renale, compromissione della funzionalità renale, età > 70 anni, diabete mellito, stati transitori come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e con l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride); con l’uso di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio; nonché in pazienti che assumono altri farmaci che possono causare aumento del potassio ematico (ad esempio eparina, farmaci contenenti trimetoprim). In particolare, l’assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con alterazione della funzionalità renale può portare a un significativo aumento del potassio ematico. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l’associazione di enalapril con uno dei farmaci sopra citati è considerata necessaria, questi devono essere utilizzati con cautela e con un regolare monitoraggio del potassio nel siero (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio

Generalmente, la combinazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista dei recettori dell’angiotensina

Esistono dati che indicano come l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandata una doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren.

Se una doppia inibizione è necessaria, la terapia deve essere condotta sotto supervisione specialistica e con monitoraggio costante della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Bambini

Esiste un’esperienza limitata sull’efficacia e la sicurezza dell’uso di enalapril nei bambini con ipertensione arteriosa a partire dai 6 anni di età, ma non esiste alcuna esperienza per altre indicazioni. Inoltre, i dati sulla farmacocinetica nei bambini dai 2 mesi di età sono scarsi (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»). L’Enalapril non è raccomandato per il trattamento di bambini con patologie diverse dall’ipertensione arteriosa.

L’Enalapril non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m² a causa della mancanza di dati (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gravidanza

Il medicinale non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o a donne che pianificano una gravidanza.

Se viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Gravidanza e allattamento»).

Caratteristiche etniche

Come altri inibitori dell’ACE, l’enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente perché una bassa attività renina è più comune in questa popolazione con ipertensione arteriosa.

Lattosio

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Gravidanza e allattamento.

Gravidanza

Il medicinale non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o a donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l’uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale approvato per l’uso in gravidanza.

Gli inibitori dell’ACE, se assunti durante il II e III trimestre di gravidanza, possono causare fetotossicità (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione delle ossa craniche) o tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l’assunzione di inibitori dell’ACE è avvenuta durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia renale e cranica.

Neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell’ACE devono essere attentamente monitorati per rilevare ipotensione arteriosa (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento

Dati farmacocinetici limitati indicano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Sebbene tali concentrazioni siano considerate clinicamente irrilevanti, l’uso di enalapril durante l’allattamento non è raccomandato in neonati pretermine e lattanti nei primi settimane di vita, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e per la mancanza di esperienza in questo ambito. Nel caso di lattanti più grandi, l’uso di enalapril durante l’allattamento può essere considerato se il trattamento è necessario per la madre, purché il bambino sia monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Nel guidare veicoli o nell’usare macchinari, si deve tenere conto della possibile insorgenza di capogiri o stanchezza eccessiva.

Modalità e dosaggio di somministrazione

L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento delle compresse di Enalapril.

La posologia deve essere stabilita singolarmente in base alle condizioni di ogni paziente (vedere la sezione «Avvertenze speciali») e alla risposta della pressione arteriosa.

Nel caso in cui sia necessaria una dose di enalapril inferiore a 5 mg, si deve utilizzare un medicinale contenente enalapril che consenta tale dosaggio.

Ipertensione arteriosa

La dose del medicinale varia da una dose iniziale di 5 mg fino a un massimo di 20 mg al giorno, in base al grado di ipertensione arteriosa e alle condizioni del paziente (vedere oltre). Enalapril va assunto una volta al giorno. Nell'ipertensione arteriosa di grado lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5-10 mg.

Nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) fortemente attivato (ad esempio, ipertensione renovascolare, alterazioni dell'equilibrio salino e/o idrico, scompenso cardiaco decompensato o ipertensione arteriosa grave), è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l'assunzione della dose iniziale. A questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore, e l'inizio del trattamento deve avvenire sotto supervisione medica.

Un trattamento precedente con dosi elevate di diuretici può causare carenza di liquidi e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con enalapril. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore. Ove possibile, il trattamento con diuretici dovrebbe essere sospeso 2-3 giorni prima dell'inizio della terapia con Enalapril. È necessario controllare la funzionalità renale e il livello sierico di potassio.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno.

Scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Per il trattamento dello scompenso cardiaco clinicamente evidente, enalapril deve essere somministrato in associazione con diuretici e, se necessario, con glicosidi cardiaci o beta-bloccanti. La dose iniziale di Enalapril nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente evidente o con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro è di 2,5 mg; l'assunzione del medicinale deve avvenire sotto stretto controllo medico al fine di monitorare l'effetto iniziale del farmaco sulla pressione arteriosa. In assenza di effetto o dopo adeguata correzione di un'ipotensione sintomatica insorta all'inizio del trattamento con enalapril per lo scompenso cardiaco, la dose deve essere aumentata gradualmente fino alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, da assumere in un'unica somministrazione o divisa in due dosi, a seconda della tollerabilità del paziente. La titolazione della dose dovrebbe avvenire nell'arco di 2-4 settimane. Questo regime terapeutico si è dimostrato efficace nel ridurre la mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente evidente. La dose massima è di 40 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni.

Proposta di titolazione della dose di Enalapril nei pazienti con scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Tabella 1

* Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione renale o in quelli che assumono diuretici (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Sia prima che dopo l'inizio del trattamento con enalapril, è necessario effettuare un accurato monitoraggio della pressione arteriosa e della funzione renale (vedere la sezione «Avvertenze speciali»), poiché sono stati segnalati casi di ipotensione arteriosa e (più raramente) insufficienza renale successiva. Nei pazienti che assumono diuretici, se possibile, si raccomanda di ridurre il dosaggio prima di iniziare il trattamento con Enalapril. Lo sviluppo di ipotensione arteriosa dopo la dose iniziale di Enalapril non implica che l'ipotensione persista durante il trattamento prolungato e non indica la necessità di interrompere l'assunzione del farmaco. È inoltre necessario monitorare la concentrazione sierica di potassio e la funzione renale.

Dosaggio nell'insufficienza renale

In generale, deve essere aumentato l'intervallo tra le somministrazioni di enalapril e/o ridotta la dose del farmaco (vedere Tabella 2).

Tabella 2

* Vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»: Pazienti sottoposti a emodialisi.

L'Enalapril viene rimosso mediante emodialisi. La correzione della dose nei giorni in cui non viene effettuata l'emodialisi deve essere effettuata in base ai livelli pressori.

Pazienti anziani

La dose deve essere aggiustata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Bambini ipertesi di età pari o superiore a 6 anni

L'esperienza clinica con l'Enalapril nei bambini affetti da ipertensione arteriosa è limitata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica», «Precauzioni particolari di impiego»).

Nei bambini in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere stabilita individualmente in base alle condizioni del paziente, alla risposta pressoria al trattamento e al peso corporeo. La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 5 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg. L'Enalapril deve essere assunto una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base alle necessità, fino a un massimo di 20 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 40 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg (vedi sezioni «Precauzioni particolari di impiego» e «Bambini»).

Bambini.

Da utilizzare nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

L'Enalapril non è raccomandato nei neonati e nei bambini con una velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² per mancanza di dati disponibili.

Sovradosaggio.

I dati disponibili sul sovradosaggio sono limitati. I principali segni di sovradosaggio, secondo le informazioni disponibili, sono ipotensione arteriosa marcata, che inizia circa 6 ore dopo l'assunzione del farmaco e corrisponde all'inibizione del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio con inibitori dell'ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Sono stati riportati livelli plasmatici di enalaprilato superiori rispettivamente di 100 e 200 volte ai livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo l'assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomandano infusioni endovenose di soluzione isotonica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Si può prendere in considerazione la somministrazione di angiotensina II e/o di catecolammine per via endovenosa. Se l'assunzione è avvenuta di recente, si raccomandano misure per l'eliminazione dell'enalapril maleato (ad esempio induzione del vomito, lavanda gastrica, assorbenti e somministrazione di solfato di sodio). L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»: pazienti sottoposti a emodialisi). In caso di bradicardia resistente alla terapia, è indicata la terapia con stimolatore cardiaco. Devono essere monitorati costantemente i parametri vitali, le concentrazioni di elettroliti e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Dal sistema emopoietico: anemia (inclusa aplastica ed emolitica), neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni, leucopenia.

Dal sistema endocrino: sindrome da alterata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Disturbi metabolici: ipoglicemia (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»).

Dal sistema nervoso e psichiatrici: depressione, cefalea, confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini, disturbi del sonno, sogni anomali, capogiri.

Da organi della vista: offuscamento della vista, alterazioni visive.

Dal sistema cardiovascolare: ipotensione arteriosa (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, dolore toracico, aritmie, angina pectoris, tachicardia, ipotensione ortostatica, accelerazione del battito cardiaco, infarto del miocardio o ictus, possibilmente in seguito a un eccessivo abbassamento della pressione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»), fenomeno di Raynaud.

Dal sistema respiratorio: tosse, dispnea, rinorrea, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma, infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila, faringite, bronchite, pneumonite interstiziale.

Dal tratto gastrointestinale: nausea, diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto, ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, costipazione, anoressia, irritazione gastrica, secchezza della bocca, ulcere peptiche, stomatite/ulcere aftose, glossite, angioedema intestinale.

Dal sistema epatobiliare: insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colestatica, epatite, inclusa necrosi, colestasi (inclusa itterizia).

Da cute e tessuti sottocutanei: eruzioni cutanee; ipersensibilità/angioedema del viso, arti, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»); aumento della sudorazione; prurito; orticaria; alopecia; eritema multiforme; sindrome di Stevens-Johnson; dermatite esfoliativa; necrolisi epidermica tossica; pemfigo; eritrodermia.

È stato riportato lo sviluppo di un complesso sintomatico complesso che includeva alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Come effetti indesiderati possono anche manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione e altre reazioni cutanee.

Dal sistema urinario: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria, oliguria.

Dal sistema riproduttivo: impotenza, ginecomastia.

Disturbi generali: astenia, affaticamento, crampi muscolari, vampate di calore, acufene, sensazione di malessere, febbre.

Parametri di laboratorio: iperkaliemia, aumento della creatinina nel siero, aumento dell'azoto ureico nel sangue (BUN), iponatriemia, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina nel siero.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 2 blister in una confezione.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore.

AT «Lubnifarm».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 37500, Oblast' di Poltava, città di Lubni, via Barvinkova, 16.

ISTRUZIONE

per l'uso medicinale del medicinale

Enalapril

(Enalapril)

Composizione:

Principio attivo: enalapril;

1 compressa contiene enalapril maleato (calcolato sulla sostanza al 100%) – 10 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di patate; cellulosa microcristallina; povidone; biossido di silicio colloidale anidro; talco; stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: cilindri circolari regolari e interi, con superfici superiore e inferiore piatte, bordi smussati, con una linea di divisione, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), monocomponenti.

Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'enalapril maleato è il sale di acido maleico dell'enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina, che viene idrolizzato nel fegato a enalaprilato, il quale agisce come inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).

L'inibizione dell'ACE porta a una riduzione della formazione di angiotensina II nei tessuti e nel plasma, a una ulteriore riduzione della secrezione di aldosterone e a un aumento dell'attività renina nel plasma. L'inibizione dell'ACE comporta un aumento dell'attività del sistema chinina-calecreina, l'accumulo di bradichinina e, di conseguenza, l'attivazione del sistema delle prostaglandine. L'uso di enalapril maleato in pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca (FC), e una riduzione della resistenza vascolare periferica. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'uso di enalapril maleato determina una riduzione della resistenza vascolare periferica, con conseguente riduzione del post-carico cardiaco. Il trattamento con enalapril maleato determina un aumento della gittata cardiaca, un aumento dell'indice di getto e della tolleranza all'esercizio, una riduzione dell'ipertrofia del ventricolo sinistro e un miglioramento dell'emodinamica intraglomerulare renale. L'enalapril maleato non influenza il metabolismo del glucosio e dei lipoproteini.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, l'enalapril maleato viene rapidamente assorbito, con un'assimilazione pari al 60% della dose assunta. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento. La concentrazione massima di enalaprilato nel plasma viene raggiunta dopo circa 4 ore. Il tempo effettivo di dimezzamento dell'enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta è di 11 ore. L'inibizione efficace dell'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina avviene da 2 a 4 ore dopo una singola dose di enalapril maleato. L'effetto antipertensivo inizia dopo 1 ora e raggiunge il massimo dopo 4-6 ore dalla somministrazione. La durata dell'effetto dipende dalla dose, ma con la posologia raccomandata, l'effetto antipertensivo ed emodinamico persiste per almeno 24 ore. In volontari sani con funzionalità renale normale, la concentrazione di enalaprilato nel siero raggiunge un livello stazionario dopo circa 4 giorni di trattamento. Nell'intervallo delle concentrazioni terapeuticamente rilevanti, il legame con le proteine plasmatiche non supera il 60%. Oltre alla trasformazione in enalaprilato, non sono disponibili dati su un ulteriore significativo metabolismo dell'enalapril maleato. L'enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti nell'urina sono l'enalaprilato (40% della dose assunta) e l'enalapril maleato inalterato (circa 20%).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa.
• Trattamento dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta.
• Prevenzione dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤ 35%).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'enalapril, a uno qualsiasi degli eccipienti o a qualsiasi altro inibitore dell'ACE.
• Anamnesi di edema angioneurotico associato all'uso di inibitori dell'ACE.
• Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.
• Uso di enalapril con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).
• Gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere paragrafo «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

L'enalapril non deve essere usato in combinazione con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril). Non deve essere usato entro 36 ore dal passaggio da o verso il trattamento con sacubitril valsartan, un farmaco contenente un inibitore della neprilisina (vedere paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Terapia ipotensiva

L'assunzione concomitante di medicinali ipotensivi può potenziare l'effetto ipotensivo dell'enalapril. L'assunzione simultanea con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Diuretici risparmiatori di potassio o supplementi di potassio

Gli inibitori dell'ACE potenziano la perdita di potassio indotta dai diuretici. L'uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), nonché di integratori alimentari, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare il livello di potassio nel siero (ad esempio farmaci contenenti trimetoprim), specialmente in pazienti con alterazione della funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. Se questi farmaci sono indicati a causa di ipokaliemia, devono essere usati con cautela, con controlli regolari del livello di potassio nel siero (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»).

Diuretici (diuretici tiazidici o dell'ansa)

Un trattamento precedente con diuretici in dosi elevate può portare a una riduzione del volume ematico circolante e a un aumento del rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con enalapril (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l'assunzione di sale o usando una dose bassa di enalapril all'inizio della terapia.

Medicinali antidiabetici

Studi epidemiologici hanno mostrato che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e di medicinali antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione del livello di glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile nelle prime settimane di trattamento concomitante e in caso di insufficienza renale (vedere paragrafi «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego», «Effetti indesiderati»).

Litio nel siero

Con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e litio sono stati riportati aumenti reversibili del livello di litio nel siero e tossicità. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli di litio nel siero e il rischio di intossicazione da litio. Non è raccomandato l'uso concomitante di enalapril e litio, ma se questa combinazione è necessaria per il paziente, deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio dei livelli di litio nel siero (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»).

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/ipnotici

L'assunzione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con inibitori dell'ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2

I FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), possono ridurre l'effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Pertanto, l'effetto ipotensivo degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o degli inibitori dell'ACE può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L'assunzione concomitante di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2, e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE determina un effetto additivo sull'aumento del potassio nel siero e può portare a un alterazione della funzionalità renale. Di solito questi effetti sono reversibili.

Raramente può verificarsi un'insufficienza renale acuta, specialmente in alcuni pazienti con alterazione della funzionalità renale (ad esempio pazienti anziani o con ridotto volume ematico circolante, inclusi coloro che assumono diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela in pazienti con alterazione della funzionalità renale. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi e devono essere sottoposti a un rigoroso controllo della funzionalità renale all'inizio e periodicamente durante il trattamento concomitante.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Il blocco doppio (ad esempio aggiungendo un inibitore dell'ACE a un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a singoli casi con rigoroso controllo della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti. In diversi studi è stato riportato che in pazienti con malattia aterosclerotica documentata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, il blocco doppio del SRAA è associato a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA. Non deve essere usato enalapril con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi «Controindicazioni» o «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»).

Preparati a base d'oro

Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi che includono gonfiore del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati con preparati iniettabili a base d'oro (tiomalato di sodio auro) e contemporaneamente con un inibitore dell'ACE, incluso enalapril.

Inibitori di mTOR

L'assunzione concomitante con inibitori di mTOR (come temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»).

Inibitori della neprilisina

L'uso concomitante con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril) può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafi «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Simplicitomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell'ACE.

Alcol

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e β-bloccanti

L'enalapril può essere assunto in sicurezza contemporaneamente all'acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici e β-bloccanti.

Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego.

Ipotensione sintomatica

L'ipotensione sintomatica è raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con enalapril, l'ipotensione sintomatica si sviluppa più frequentemente in caso di ipovolemia, che può verificarsi, ad esempio, a causa della terapia con diuretici, restrizione dell'assunzione di sale, in pazienti in emodialisi, nonché in pazienti con diarrea o vomito (vedere paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L'ipotensione sintomatica è stata osservata anche in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. L'ipotensione sintomatica si sviluppava più frequentemente in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, trattati con alte dosi di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o alterazioni della funzionalità renale. Il trattamento con Enalapril deve essere iniziato sotto controllo medico in questi pazienti. Il controllo deve essere particolarmente rigoroso in caso di modifica della dose di Enalapril e/o del diuretico. Analogamente, deve essere effettuato un rigoroso controllo in pazienti con malattia coronarica e malattie vascolari cerebrali, in cui un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale e, se necessario, deve essere somministrato soluzione fisiologica per via endovenosa. L'ipotensione transitoria durante l'assunzione di Enalapril non è una controindicazione per il proseguimento del trattamento, che può essere ripreso normalmente senza complicazioni dopo la normalizzazione della pressione arteriosa mediante ripristino del volume di liquidi.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca con pressione normale o ridotta, l'enalapril può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa. Tale reazione al farmaco è prevista e di solito non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Nel caso in cui l'ipotensione arteriosa diventi resistente al trattamento, si deve ridurre la dose e/o interrompere il trattamento con il diuretico e/o con Enalapril.

Stenosi aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela a pazienti con ostruzione dell'orifizio di uscita del ventricolo sinistro e ostruzione del flusso ematico; il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazione della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) la dose iniziale di enalapril deve essere scelta in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta al trattamento. Per questi pazienti la pratica medica standard prevede un controllo regolare del potassio e del livello di creatinina.

Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale in relazione all'assunzione di enalapril, soprattutto in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con malattia renale, inclusa stenosi dell'arteria renale. Se riconosciuta tempestivamente e trattata adeguatamente, l'insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con ipertensione, nei quali non era stata rilevata malattia renale prima dell'inizio del trattamento, l'enalapril insieme ai diuretici ha causato un aumento generalmente lieve e transitorio dell'azoto ureico nel sangue e della creatinina nel siero. In questi casi può essere necessario ridurre la dose e/o sospendere il diuretico. Questa situazione aumenta la probabilità di una stenosi dell'arteria renale (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego» Iperensione renovascolare).

Iperensione renovascolare

Esiste un rischio aumentato di ipotensione arteriosa e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante trattati con inibitori dell'ACE. La perdita della funzionalità renale può verificarsi anche con piccole variazioni del livello di creatinina nel siero. Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse sotto rigoroso controllo medico con titolazione cauta e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto renale

Non esiste esperienza riguardo all'assunzione di enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale. Pertanto, non è raccomandato il trattamento con Enalapril in questi pazienti.

Insufficienza epatica

Raramente gli inibitori dell'ACE sono stati associati a un quadro clinico che inizia con itterizia colestatica o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (a volte) esito fatale. Il meccanismo di questo quadro rimane sconosciuto. I pazienti che assumono inibitori dell'ACE e sviluppano itterizia o un aumento significativo degli enzimi epatici devono interrompere l'assunzione dell'inibitore dell'ACE e devono essere sottoposti a un appropriato controllo medico.

Neutropenia/agranulocitosi

In pazienti che assumono inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori complicanti, la neutropenia si verifica raramente. L'enalapril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collagene vascolare, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o con combinazione di questi fattori complicanti, specialmente se già presente alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, che a volte non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Nella somministrazione di enalapril a questi pazienti si raccomanda un monitoraggio periodico del numero di leucociti e i pazienti devono essere informati di riferire qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità/angioedema

Con l'uso di inibitori dell'ACE, incluso enalapril, sono stati descritti casi isolati di angioedema del viso, arti, labbra, lingua, glottide e/o laringe, che si manifestano in diversi periodi del trattamento. In questi casi si deve interrompere immediatamente il trattamento con enalapril e si deve istituire un controllo costante del paziente fino a completa scomparsa dei sintomi. Solo dopo questo il controllo può essere interrotto. Anche quando si verifica gonfiore della sola lingua senza alterazione della respirazione, i pazienti possono richiedere un controllo prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può essere insufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi fatali a causa di angioedema della laringe o gonfiore della lingua. Nel caso in cui il gonfiore si localizzi nella lingua, glottide o laringe, specialmente in pazienti con interventi chirurgici sulle vie respiratorie in anamnesi, può svilupparsi un'occlusione delle vie aeree. Quando è coinvolta la lingua, faringe o laringe, si deve iniziare immediatamente un trattamento appropriato, che può includere l'iniezione sottocutanea di soluzione di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Negli individui di razza nera che assumono inibitori dell'ACE si verifica più frequentemente angioedema rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non legato all'uso di inibitori dell'ACE possono avere un rischio aumentato di svilupparlo anche durante il trattamento con un inibitore dell'ACE (vedere anche paragrafo «Controindicazioni»).

L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori di mTOR (come temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e inibitori della neprilisina può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante iposensibilizzazione con allergene del veleno di imenotteri

Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell'ACE durante l'iposensibilizzazione con allergene del veleno di imenotteri, si sono sviluppate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l'assunzione dell'inibitore dell'ACE prima dell'inizio dell'iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità

Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell'ACE durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l'assunzione degli inibitori dell'ACE prima di ogni aferesi.

Pazienti in emodialisi

Nei pazienti in dialisi che utilizzano membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69®) e assumono contemporaneamente un inibitore dell'ACE, si sono verificate occasionalmente reazioni anafilattoidi. Pertanto, per questi pazienti si raccomanda di considerare l'uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un farmaco antipertensivo di un'altra classe.

Ipopglicemia

Ai pazienti con diabete mellito che assumono medicinali antidiabetici orali o insulina e iniziano il trattamento con un inibitore dell'ACE, si raccomanda di controllare attentamente i livelli di glucosio nel sangue, specialmente nei primi mesi di trattamento concomitante (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse

È stato riportato lo sviluppo di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Di solito la tosse è non produttiva e persistente e cessa dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici estesi o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, l'enalapril blocca la formazione di angiotensina II in seguito al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa può essere corretta aumentando il volume di liquidi.

Iperkaliemia

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, incluso enalapril, in alcuni pazienti è stato osservato un aumento del livello di potassio nel sangue. Il rischio di iperkaliemia è aumentato in pazienti con insufficienza renale, alterata funzionalità renale, età > 70 anni, diabete mellito, stati transitori, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride); uso di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio; nonché in pazienti che assumono altri farmaci che possono causare aumento del potassio nel sangue (ad esempio eparina, farmaci contenenti trimetoprim). In particolare, l'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con alterazione della funzionalità renale può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel sangue. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali.

Se l'assunzione concomitante di enalapril e di uno dei farmaci sopra menzionati è considerata necessaria, essi devono essere usati con cautela, con controlli regolari del livello di potassio nel siero (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio

Generalmente non è raccomandata la combinazione di litio ed enalapril (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista dei recettori dell'angiotensina

Ci sono dati che mostrano che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato il blocco doppio del SRAA mediante l'uso combinato di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren.

Se il blocco doppio è necessario, la terapia deve essere effettuata sotto controllo di specialisti e con monitoraggio costante della funzionalità renale, del livello di elettroliti e dei parametri di pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Bambini

L'esperienza sull'efficacia e sicurezza nell'uso in bambini con ipertensione arteriosa di età superiore ai 6 anni è limitata, ma non esiste esperienza per altre indicazioni. Inoltre, ci sono pochi dati sulla farmacocinetica nei bambini di età superiore a 2 mesi (vedere paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»). L'enalapril non è raccomandato per il trattamento di bambini con malattie diverse dall'ipertensione arteriosa.

L'enalapril non è raccomandato per neonati e bambini con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m² per mancanza di dati (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gravidanza

Il medicinale non deve essere usato in donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza.

Se viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Caratteristiche etniche

Come altri inibitori dell'ACE, l'enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente perché un basso livello di renina è più frequente in questa popolazione con ipertensione arteriosa.

Lattosio

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza

Il medicinale non deve essere usato in donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Gli inibitori dell'ACE, se usati durante il II e III trimestre di gravidanza, possono causare tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) o tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l'assunzione di inibitori dell'ACE avviene durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia renale e cranica fetale.

I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per rilevare ipotensione arteriosa (vedere paragrafi «Controindicazioni», «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»).

Allattamento

Dati farmacocinetici limitati indicano una concentrazione molto bassa nel latte materno (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Sebbene tali concentrazioni siano considerate clinicamente insignificanti, l'uso di enalapril non è raccomandato durante l'allattamento di neonati pretermine e neonati nei primi settimane di vita, a causa del rischio ipotetico di effetti sul sistema cardiovascolare e renale e per la mancanza di esperienza in questo campo. Nel caso di neonati più grandi, l'uso di enalapril durante l'allattamento può essere considerato se il trattamento è necessario per la madre e il bambino viene monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore e di utilizzare macchinari.

Nel guidare veicoli a motore o nell'usare macchinari, si deve tenere conto della possibile insorgenza di vertigini o affaticamento eccessivo.

Modalità di somministrazione e posologia.

L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento delle compresse di Enalapril.

La dose deve essere scelta individualmente in base allo stato di ogni paziente (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego») e alla risposta della pressione arteriosa.

Nel caso in cui sia prescritta una dose di enalapril inferiore a 5 mg, si deve usare un medicinale di enalapril che permetta tale dosaggio.

Ipotensione arteriosa

La dose del medicinale varia da una dose iniziale di 5 mg a una dose massima di 20 mg, in base al grado di ipertensione arteriosa e allo stato del paziente (vedere sotto). Enalapril deve essere assunto una volta al giorno. Nell'ipertensione arteriosa di grado lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5-10 mg.

Nei pazienti con RAAS fortemente attivato (ad esempio ipertensione renovascolare, alterazione dell'equilibrio salino e/o idrico, scompenso cardiaco o ipertensione arteriosa grave), può verificarsi un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa dopo la dose iniziale. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore, e l'inizio del trattamento deve avvenire sotto controllo medico.

Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può portare a deficit di liquidi e rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con enalapril. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore. Se possibile, il trattamento con diuretici deve essere interrotto 2-3 giorni prima dell'inizio del trattamento con Enalapril. Si deve controllare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno.

Insufficienza cardiaca/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Per il trattamento dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta, l'enalapril deve essere usato insieme a diuretici e, se necessario, a glicosidi digitalici o β-bloccanti. La dose iniziale di Enalapril per pazienti con insufficienza cardiaca clinicamente manifesta o disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro è di 2,5 mg, con somministrazione sotto rigoroso controllo medico per valutare l'effetto iniziale del farmaco sulla pressione arteriosa. In assenza di effetto o dopo adeguata correzione dell'ipotensione sintomatica insorta all'inizio del trattamento con enalapril per insufficienza cardiaca, la dose deve essere aumentata gradualmente fino alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, da assumere una volta al giorno o divisa in due somministrazioni, a seconda di quale sia meglio tollerata dal paziente. L'aggiustamento della dose è raccomandato entro 2-4 settimane. Questo regime terapeutico riduce efficacemente la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca clinicamente manifesta. La dose massima è di 40 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni.

Titolozione proposta della dose di Enalapril per pazienti con insufficienza cardiaca/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Tabella 1

* Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o in coloro che assumono diuretici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sia prima che dopo l'inizio del trattamento con enalapril, è necessario effettuare un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), poiché sono stati segnalati casi di ipotensione arteriosa e (più raramente) ulteriore insufficienza renale. Ai pazienti che assumono diuretici, se possibile, si dovrebbe ridurre la dose prima di iniziare il trattamento con Enalapril. L'insorgenza di ipotensione arteriosa dopo la dose iniziale di Enalapril non implica che l'ipotensione si manterrà durante il trattamento prolungato e non indica la necessità di interrompere l'assunzione del medicinale. È inoltre necessario monitorare i livelli sierici di potassio e la funzionalità renale.

Dosaggio nell'insufficienza renale

In generale, l'intervallo tra le somministrazioni di enalapril deve essere aumentato e/o la dose del medicinale ridotta (vedere Tabella 2).

Tabella 2

* Vedi sezione «Caratteristiche d’uso»: Pazienti in emodialisi.

L’Enalapril viene eliminato mediante emodialisi. La dose deve essere aggiustata nei giorni in cui non viene effettuata l’emodialisi, in base ai livelli di pressione arteriosa.

Pazienti anziani

La dose deve essere aggiustata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»).

Bambini con ipertensione arteriosa a partire dai 6 anni

L’esperienza clinica sull’uso di Enalapril nei bambini con ipertensione arteriosa è limitata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica», «Caratteristiche d’uso»).

Nei bambini in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere prescritta individualmente in base allo stato del paziente, alla risposta della pressione arteriosa al trattamento e al peso corporeo. La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 5 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg. L’Enalapril deve essere assunto una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base alle necessità, fino a un massimo di 20 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 40 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg (vedi sezioni «Caratteristiche d’uso» e «Bambini»).

Nei bambini.

Da utilizzare nei bambini a partire dai 6 anni.

L’Enalapril non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² per mancanza di dati.

Sovradosaggio.

I dati disponibili sul sovradosaggio del farmaco sono limitati. I principali segni di sovradosaggio, secondo i dati disponibili, sono ipotensione arteriosa marcata, che inizia circa 6 ore dopo l’assunzione del farmaco e corrisponde al blocco del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, accelerazione del battito cardiaco, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Sono stati riportati livelli plasmatici di enalaprilato superiori rispettivamente a 100 e 200 volte i livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo l’assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomandano infusioni endovenose di soluzione isotonica.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Si può prendere in considerazione l’eventuale necessità di infusioni di angiotensina II e/o somministrazione endovenosa di catecolammine. Se il farmaco è stato assunto recentemente, si raccomandano misure per l’eliminazione del maleato di enalapril (come induzione del vomito, lavanda gastrica, assunzione di assorbenti e solfato di sodio). L’enalaprilato può essere eliminato dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»: pazienti in emodialisi). In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicata la terapia con pacemaker. Devono essere monitorati costantemente i parametri vitali, le concentrazioni elettrolitiche e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Dal sistema ematico: anemia (inclusa aplastica ed emolitica), neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni, leucopenia.

Dal sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Disturbi metabolici: ipoglicemia (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»).

Dal sistema nervoso e psichiatrici: depressione, cefalea, confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini, disturbi del sonno, sogni anomali, capogiri.

Da organi visivi: annebbiamento della vista, disturbi visivi.

Dal sistema cardiocircolatorio: ipotensione arteriosa (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, dolore retrosternale, aritmie, angina pectoris, tachicardia, ipotensione ortostatica, accelerazione del battito cardiaco, infarto del miocardio o ictus*, possibilmente dovuti a un eccessivo abbassamento della pressione in pazienti ad alto rischio (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»), fenomeno di Raynaud.

Dal sistema respiratorio: tosse, dispnea, rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma, infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila, faringite, bronchite, polmonite interstiziale.

Dal tratto gastrointestinale: nausea, diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto, ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, costipazione, anoressia, irritazione gastrica, secchezza della bocca, ulcere peptiche, stomatite/ulcere aftose, glossite, angioedema intestinale.

Dal sistema epatobiliare: insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colestasica, epatite, inclusa necrosi, colestasi (anche con ittero).

Da cute e tessuti sottocutanei: eruzioni cutanee; ipersensibilità/angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della commessura glottidea e/o della laringe (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»); sudorazione aumentata; prurito; orticaria; alopecia; eritema multiforme; sindrome di Stevens-Johnson; dermatite esfoliativa; necrolisi epidermica tossica; pemfigo; eritrodermia.

È stato riportato lo sviluppo di un complesso sintomatologico complesso, comprendente alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES), eosinofilia e leucocitosi. Come effetti indesiderati possono inoltre manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione e altre reazioni cutanee.

Dal sistema urinario: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria, oliguria.

Dal sistema riproduttivo: impotenza, ginecomastia.

Disturbi generali: astenia, affaticamento aumentato, crampi muscolari, vampate, acufene, sensazione di malessere, febbre.

Parametri di laboratorio: iperkaliemia, aumento della creatinina nel siero, aumento dell’azotemia, iponatriemia, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina nel siero.

Scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 2 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

AO «Lubnyfarm».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 37500, Regione di Poltava, città di Lubny, via Barvinkova, 16.