DYDROGESTERONE

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO DYDROLUTA

Composizione:

principio attivo: dydrogesterone;

1 compressa contiene 10 mg di dydrogesterone;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, ipromellosa, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno: lattosio monoidrato, ipromellosa (E 464), biossido di titanio (E 171), triacetina (E 1518).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse rotonde biconvesse, rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con impresso «711» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nella patologia del sistema riproduttivo. Progestinici. Derivati della pregnadiene. Codice ATC G03D B01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Dydrogesterone è un progestinico sintetico con biodisponibilità orale che induce una trasformazione secretoria dell'endometrio in un utero stimolato dagli estrogeni. Previene il rischio aumentato di iperplasia e/o cancro dell'endometrio indotto dagli estrogeni. Il dydrogesterone non possiede proprietà estrogeniche, androgeniche, anaboliche o corticosteroidee. Il dydrogesterone non inibisce l'ovulazione. Ciò significa che la possibilità di fecondazione dell'ovulo nelle donne in età fertile durante il trattamento con dydrogesterone rimane inalterata. Nelle donne in postmenopausa con utero conservato, la terapia sostitutiva con estrogeni comporta un rischio aumentato di sviluppo di iperplasia endometriale e cancro dell'endometrio. L'aggiunta di un progestinico previene questo rischio aggiuntivo.

Efficacia clinica e sicurezza. È stato condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, con doppio mascheramento e gruppi paralleli per confrontare efficacia, sicurezza e tollerabilità del dydrogesterone per uso orale alla dose di 30 mg al giorno e del progesterone micronizzato per uso intravaginale in capsule alla dose di 600 mg al giorno per il supporto della fase luteinica nell'ambito delle tecniche di fecondazione in vitro (LOTUS I). È stato inoltre condotto uno studio randomizzato, aperto, multicentrico, con gruppi paralleli per confrontare efficacia, sicurezza e tollerabilità del dydrogesterone per uso orale alla dose di 30 mg al giorno e del progesterone per uso intravaginale in forma farmaceutica di gel all'8% (Crinone) alla dose di 90 mg al giorno per il supporto della fase luteinica nell'ambito delle tecniche di fecondazione in vitro (LOTUS II).

I risultati degli studi clinici LOTUS I e LOTUS II hanno confermato quanto segue. L'obiettivo primario degli studi – dimostrare la non inferiorità del dydrogesterone orale rispetto al progesterone micronizzato intravaginale in termini di presenza di battito cardiaco fetale alla 12^a^ settimana di gestazione (10^a^ settimana di gravidanza) – è stato raggiunto. Nella popolazione studiata, la frequenza di gravidanze confermate alla 12^a^ settimana di gestazione (10^a^ settimana di gravidanza) è stata del 37,6% e del 33,1% (LOTUS I) e del 36,7% e del 34,7% (LOTUS II). La differenza nella frequenza di gravidanze tra i due gruppi è stata di 4,7 (IC 95%, -1,2; 10,6) (LOTUS I) e di 2 (IC 95%, -4,0; 8,0) (LOTUS II). Nella popolazione di sicurezza (1029 soggetti (LOTUS I) e 1030 soggetti (LOTUS II) che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio), gli eventi avversi durante il trattamento (TEAE) riportati più frequentemente sono stati identici in entrambi i gruppi. Data la natura dell'indicazione e della popolazione in studio, un certo numero di aborti spontanei/aborti è previsto, specialmente entro la 12^a^ settimana di gestazione (10^a^ settimana di gravidanza), poiché il tasso previsto di gravidanze in questo periodo è di circa il 35%. Il profilo di sicurezza osservato in entrambi gli studi LOTUS è risultato coerente con quanto previsto, considerando il profilo di sicurezza consolidato del dydrogesterone, nonché la popolazione e l'indicazione in studio.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di dydrogesterone in compresse rivestite con film, il principio attivo viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime nel plasma (Cmax) di circa 3,2 ng/ml per il dydrogesterone e di 57 ng/ml per il suo metabolita attivo 20-alfa-diidrodydrogesterone (DHD) vengono raggiunte entro 0,5–1,5 ore dall'assunzione. L'esposizione totale nel tempo (AUC) è di circa 9,1 e 220 ng·h/ml per il dydrogesterone e il DHD, rispettivamente. Dopo una dose singola, il cibo ritarda il raggiungimento della concentrazione massima di dydrogesterone nel plasma di circa 1 ora, riducendo la concentrazione massima nel plasma di circa il 20%, senza influire sul grado di esposizione al dydrogesterone e al DHD. L'effetto osservato dell'assunzione concomitante di cibo sulla concentrazione massima plasmatica di dydrogesterone è considerato clinicamente irrilevante. Pertanto, il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. Dopo somministrazione orale di dydrogesterone, il volume apparente di distribuzione è elevato e pari a circa 22.000 litri. Più del 90% del dydrogesterone e del DHD è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo. Dopo somministrazione orale, il dydrogesterone viene rapidamente metabolizzato a DHD. La concentrazione del principale metabolita attivo DHD raggiunge il picco nello stesso intervallo di tempo del dydrogesterone. La concentrazione plasmatica di DHD è significativamente più elevata rispetto al principio attivo originale. Il rapporto tra AUC e Cmax di DHD e AUC e Cmax di dydrogesterone è di circa 25 e 20, rispettivamente. Il periodo di emivita terminale medio sia del dydrogesterone che del DHD è di circa 15 ore. Una caratteristica comune a tutti i metaboliti tipici è la conservazione della struttura 4,6-dien-3-one del principio attivo e l'assenza di idrossilazione in posizione 17-alfa, spiegando così l'assenza di effetti estrogenici e androgenici del dydrogesterone.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale, mediamente il 63% della dose viene eliminato con le urine. La clearance apparente totale del dydrogesterone dal plasma è elevata e pari a circa 20 l/min. L'eliminazione completa avviene entro 72 ore. Il DHD viene escreto principalmente con le urine sotto forma di coniugato con acido glucuronico.

Dipendenza dalla dose e dal tempo. La farmacocinetica di dosi singole e ripetute è lineare dopo somministrazione orale di dosi comprese tra 2,5 e 20 mg. Il confronto tra la cinetica di dose singola e multipla mostra che la farmacocinetica di dydrogesterone e DHD non cambia con somministrazioni ripetute. Lo stato di equilibrio si raggiunge generalmente entro 3 giorni di trattamento.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Cicli mestruali irregolari;
• endometriosi;
• dismenorrea;
• infertilità causata da insufficienza luteinica;
• supporto della fase luteinica nel corso di tecniche di riproduzione medicalmente assistita;
• minaccia di aborto e aborto ricorrente associato a carenza di progesterone.

Il medicinale può essere utilizzato come terapia addizionale ciclica agli estrogeni in donne con utero integro:

• per prevenire l'iperplasia endometriale in periodo peri-menopausale;
• nelle emorragie uterine disfunzionali;
• nell'amenorrea secondaria.

Controindicazioni

• Sanguinamento vaginale non diagnosticato;
• gravi malattie epatiche in atto o gravi malattie epatiche in anamnesi, se i parametri di funzionalità epatica non si sono normalizzati;
• considerare le controindicazioni agli estrogeni quando questi vengono utilizzati in associazione con progestinici come il didrogesterone;
• ipersensibilità accertata verso il principio attivo o verso qualsiasi altro componente del medicinale;
• neoplasie dipendenti dai progestinici accertate o sospette (meningioma o storia di meningioma).

La terapia finalizzata al supporto della fase luteinica nel corso di tecniche di riproduzione medicalmente assistita deve essere interrotta se viene diagnosticato aborto/spontaneo aborto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

I dati degli studi in vitro indicano che il principale percorso metabolico responsabile della formazione del principale metabolita farmacologicamente attivo, il 20α-diidrodidrogesterone (DHD), è catalizzato dall'aldochetoreduttasi 1C (AKR 1C) nel citosol umano. Oltre al metabolismo citosolico, le trasformazioni metaboliche sono effettuate dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), quasi esclusivamente dall'isoenzima CYP3A4, che porta alla formazione di diversi metaboliti minori. Il principale metabolita attivo DHD è un substrato per la trasformazione metabolica tramite CYP3A4. Pertanto, il metabolismo del didrogesterone e del DHD può essere accelerato con l'assunzione contemporanea di sostanze che inducono gli enzimi del citocromo P450, come anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), agenti antimicrobici (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) e fitopreparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), salvia o ginkgo biloba. Il ritonavir e il nelfinavir, noti come potenti inibitori degli enzimi del citocromo, mostrano proprietà inductorie quando somministrati contemporaneamente a ormoni steroidei. Clinicamente, un aumento del metabolismo del didrogesterone può portare a una riduzione dell'effetto terapeutico. Studi in vitro hanno dimostrato che il didrogesterone e il DHD, alle concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibiscono né inducono gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego

Prima di iniziare l'uso di dydrogesterone per il trattamento di emorragie patologiche, è necessario escludere una causa organica dell'emorragia.

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti di breakthrough o secrezioni ematiche. Se sanguinamenti di breakthrough o secrezioni ematiche continuano a verificarsi dopo un certo periodo di trattamento o persistono dopo la fine del trattamento, è necessario stabilire la causa, compresa, se necessario, l'esclusione di una neoplasia maligna dell'endometrio mediante biopsia dell'endometrio.

Se uno qualsiasi dei seguenti disturbi insorge per la prima volta o peggiora durante il trattamento con il medicinale, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia:

• cefalea estremamente intensa, emicrania o sintomi che possono indicare ischemia cerebrale;
• marcato aumento della pressione arteriosa;
• insorgenza di tromboembolia venosa.

In caso di aborto abituale o minacciato, durante il trattamento è necessario determinare e monitorare la vitalità del feto per assicurarsi che la gravidanza prosegua e che l'embrione sia vivo.

Condizioni che richiedono sorveglianza

È noto che gli ormoni sessuali possono influenzare le seguenti condizioni rare, che possono pertanto insorgere o peggiorare durante la gravidanza o con l'uso di ormoni sessuali: ittero colestatico, herpes gestazionale, prurito grave, otosclerosi, porfiria, depressione e alterazioni degli indici di funzionalità epatica dovute a malattia epatica acuta o cronica. Se una di queste condizioni è presente o è stata presente in precedenza e/o è peggiorata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, il paziente deve essere sottoposto a stretta sorveglianza. È necessario considerare che tali condizioni possono recidivare o peggiorare durante la terapia con dydrogesterone; pertanto, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia in tali casi. Le pazienti con anamnesi di depressione devono essere sottoposte a stretta sorveglianza. Se si verifica una recidiva di depressione grave, il trattamento con dydrogesterone deve essere interrotto.

Meningioma

Sono stati riportati casi di meningioma (singoli e multipli) con l'uso di dydrogesterone. I pazienti devono essere sottoposti a sorveglianza per la comparsa di segni e sintomi di meningioma secondo le pratiche cliniche correnti. Se a un paziente viene diagnosticato un meningioma, qualsiasi uso di dydrogesterone deve essere interrotto (vedere sezione «Controindicazioni»). Dopo l'interruzione del trattamento è stata osservata una riduzione della massa tumorale.

Le seguenti precauzioni si riferiscono all'uso del medicinale per l'indicazione "prevenzione dell'iperplasia endometriale nel periodo postmenopausa"

Vedere anche le precauzioni riportate nel foglio illustrativo dei farmaci a base di estrogeni. La terapia ormonale sostitutiva per il trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere utilizzata esclusivamente nei casi in cui i sintomi influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, il rapporto beneficio/rischio della terapia ormonale sostitutiva deve essere attentamente valutato almeno una volta all'anno. La terapia ormonale sostitutiva deve essere proseguita solo se il beneficio supera il rischio.

Le evidenze sui rischi associati alla terapia ormonale sostitutiva per il trattamento della menopausa precoce sono limitate. Grazie al basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto beneficio/rischio in questo gruppo può essere più favorevole rispetto alle donne di età superiore.

Esame medico / sorveglianza successiva

Prima di iniziare la terapia ormonale sostitutiva o di riprenderla dopo un'interruzione, è necessario raccogliere un'anamnesi personale e familiare completa. In base all'anamnesi, alle controindicazioni e alle precauzioni d'uso del medicinale, deve essere effettuato un esame obiettivo della paziente (inclusi esame degli organi pelvici e visita delle mammelle). Durante il trattamento si raccomandano controlli periodici, la cui frequenza e natura dipendono dalle caratteristiche individuali della paziente. Le donne devono essere informate sui cambiamenti delle mammelle di cui devono riferire al medico o all'infermiere (vedere sotto Carcinoma mammario). L'esame delle mammelle, compresi i metodi appropriati di visualizzazione come la mammografia, deve essere effettuato secondo le pratiche correnti di screening, tenendo conto delle esigenze cliniche individuali della paziente.

Iperplasia e carcinoma dell'endometrio

Nelle donne con utero integro, il rischio di sviluppare iperplasia e carcinoma dell'endometrio aumenta con la terapia estrogenica prolungata. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno, il rischio può essere da 2 a 12 volte superiore rispetto alle donne che non assumono estrogeni. Dopo l'interruzione della terapia estrogenica, questo rischio permane per almeno 10 anni. L'aggiunta di progestinici, come il dydrogesterone, in modo ciclico per almeno 12 giorni al mese su un ciclo di 28 giorni o come terapia combinata estrogeno-progestinica continua, nelle donne con utero integro, può prevenire l'eccessivo rischio associato alla terapia ormonale sostitutiva con estrogeni soli.

Sanguinamenti di breakthrough e secrezioni ematiche possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se sanguinamenti di breakthrough o secrezioni ematiche si verificano dopo un certo periodo di terapia o persistono dopo la fine del trattamento, è indicato un ulteriore esame. Ciò può richiedere una biopsia dell'endometrio per escludere una condizione maligna.

Carcinoma mammario

Tutti i dati disponibili indicano un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono terapia combinata estrogeno-progestinica o terapia ormonale sostitutiva con estrogeni soli. Questo rischio dipende dalla durata dell'uso della terapia ormonale sostitutiva. Terapia combinata estrogeno-progestinica: uno studio randomizzato controllato con placebo, lo Women’s Health Initiative (WHI), e un'analisi metanalitica di studi epidemiologici prospettici hanno mostrato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva combinata estrogeno-progestinica, che si manifesta dopo circa 3 (da 1 a 4) anni. I risultati di un'ampia metanalisi hanno mostrato che dopo l'interruzione del trattamento questo rischio aumentato diminuisce nel tempo e che il tempo necessario per tornare al livello di rischio basale dipende dalla durata del precedente uso della terapia ormonale sostitutiva. Se tale terapia è durata più di 5 anni, questo rischio può persistere per 10 anni o più.

La terapia ormonale sostitutiva, in particolare la terapia combinata estrogeno-progestinica, aumenta la densità mammografica, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del carcinoma mammario.

Carcinoma ovarico

Il carcinoma ovarico è molto meno comune del carcinoma mammario. Dati epidemiologici provenienti da un'ampia metanalisi hanno mostrato un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono terapia estrogenica monocomponente o combinata estrogeno-progestinica come terapia ormonale sostitutiva; questo rischio si manifesta entro 5 anni di trattamento e diminuisce nel tempo dopo l'interruzione della terapia. Altri studi, inclusi lo WHI, hanno mostrato che l'uso della terapia ormonale sostitutiva combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere «Effetti indesiderati»).

Tromboembolia venosa

La terapia ormonale sostitutiva è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) da 1,3 a 3 volte. L'insorgenza di tale evento è più probabile durante il primo anno di terapia ormonale sostitutiva rispetto agli anni successivi.

I pazienti con note condizioni trombofiliche hanno un rischio aumentato di sviluppare tromboembolia venosa, e la terapia ormonale sostitutiva può ulteriormente aumentare questo rischio. Pertanto, la terapia ormonale sostitutiva è controindicata in questo gruppo di pazienti.

I fattori di rischio universalmente riconosciuti per la tromboembolia venosa includono l'uso di estrogeni, l'età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/post-partum, lupus eritematoso sistemico e cancro. Non esiste un consenso univoco sul possibile ruolo delle vene varicose nell'insorgenza di tromboembolia venosa. Come in tutti i pazienti post-operatori, devono essere considerate misure profilattiche per prevenire la tromboembolia venosa dopo interventi chirurgici. Se un intervento chirurgico programmato richiede un'immobilizzazione prolungata successiva, si raccomanda di interrompere temporaneamente la terapia ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento non deve essere ripreso finché la donna non ha recuperato piena mobilità.

Alle donne senza storia personale di tromboembolia venosa, ma con storia familiare di trombosi in parenti di primo grado in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un'attenta discussione sui suoi limiti (solo una parte dei difetti trombofilici può essere rilevata con lo screening). Se viene individuato un difetto trombofilico associato a trombosi nei familiari o un difetto associato a una grave anomalia (ad esempio carenza di antitrombina, proteina S o proteina C, o combinazione di difetti), la terapia ormonale sostitutiva è controindicata.

Nelle donne già in trattamento con anticoagulanti cronici, il rapporto beneficio/rischio della terapia ormonale sostitutiva deve essere attentamente valutato.

Se si sviluppa tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta. Le pazienti devono essere informate che devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi tromboembolici potenziali (ad esempio gonfiore doloroso della gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica ischemica

Negli studi controllati randomizzati non sono emerse evidenze di protezione dall'infarto miocardico nelle donne con o senza malattia coronarica ischemica che ricevono terapia combinata estrogeno-progestinica o terapia ormonale sostitutiva con estrogeni soli. Terapia combinata estrogeno-progestinica: il rischio relativo di sviluppare malattia coronarica ischemica durante la terapia ormonale sostitutiva è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di base di malattia coronarica ischemica dipende fortemente dall'età, il numero di casi aggiuntivi di malattia coronarica ischemica dovuti all'uso di estrogeni-progestinici è molto basso nelle donne sane al momento della menopausa, ma aumenterà con l'età.

Ictus ischemico

La terapia combinata estrogeno-progestinica e la monoterapia con estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico da 1 a 1,5 volte. Il rischio relativo non cambia con l'età o il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di base di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio totale di ictus nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva aumenta con l'età.

Informazioni importanti sugli eccipienti

Questo medicinale contiene monoidrato di lattosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. Si stima che oltre 9 milioni di donne in gravidanza abbiano assunto dydrogesterone. Finora non sono emerse evidenze di effetti dannosi del dydrogesterone quando utilizzato durante la gravidanza. Nella letteratura è stato descritto uno studio che ha mostrato come l'uso di alcuni progestinici possa essere associato a un aumento del rischio di ipospadia. Tuttavia, poiché ciò non è stato confermato in altri studi, non è possibile stabilire definitivamente il ruolo dei progestinici nello sviluppo dell'ipospadia. Studi clinici in cui un numero limitato di donne è stato trattato con dydrogesterone nei primi stadi della gravidanza non hanno mostrato un aumento del rischio. Altri dati epidemiologici non sono disponibili. Negli studi preclinici sullo sviluppo embrio-fetale e postnatale, gli effetti osservati corrispondevano al profilo farmacologico. Gli effetti avversi si sono verificati solo quando l'esposizione al farmaco superava di gran lunga la massima esposizione umana. Il dydrogesterone può essere utilizzato durante la gravidanza in presenza di indicazioni ben definite.

Allattamento. Non ci sono dati sulla penetrazione del dydrogesterone nel latte materno. Non sono stati condotti studi sulla penetrazione del dydrogesterone nel latte materno. L'esperienza con altri progestinici indica che progestinici e loro metaboliti passano nel latte materno in piccole quantità. Non è noto se esista un rischio per il neonato; pertanto, il dydrogesterone non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità. Non ci sono evidenze che il dydrogesterone alle dosi terapeutiche riduca la fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari

Il medicinale ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Raramente, il dydrogesterone può causare lieve sonnolenza e/o vertigini, specialmente nelle prime ore dopo l'assunzione. Pertanto, è necessario guidare veicoli o lavorare con macchinari con cautela.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Le seguenti schematizzazioni posologiche sono raccomandate per l'uso del medicinale. Il dosaggio, lo schema e la durata del trattamento possono essere adattati in base alla gravità del disturbo e alla risposta clinica individuale del paziente.

Cicli mestruali irregolari

Un ciclo di 28 giorni può essere ottenuto somministrando 1 compressa del medicinale al giorno dal giorno 11 al giorno 25 del ciclo.

Endometriosi

Da 1 a 3 compresse del medicinale al giorno dal giorno 5 al giorno 25 del ciclo oppure durante l'intero ciclo. Le dosi multiple di 10 mg al giorno devono essere distribuite uniformemente nell'arco della giornata. Si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più alta.

Dismenorrea

Da 1 a 2 compresse del medicinale al giorno dal giorno 5 al giorno 25 del ciclo. Le dosi multiple di 10 mg al giorno devono essere distribuite uniformemente nell'arco della giornata. Si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più alta.

Infertilità dovuta ad insufficienza luteinica

1 compressa del medicinale al giorno dal giorno 14 al giorno 25 del ciclo.

Questo trattamento deve essere proseguito per almeno 6 cicli consecutivi. Si raccomanda di continuare il trattamento durante i primi mesi di gravidanza alle stesse dosi previste per l'aborto minacciato.

Supporto della fase luteinica nell'ambito dell'applicazione di tecnologie riproduttive assistite

1 compressa del medicinale 3 volte al giorno (30 mg al giorno). Il trattamento deve iniziare il giorno del prelievo degli ovociti e proseguire per 10 settimane, qualora la gravidanza venga confermata.

Aborto minacciato

Dose iniziale: 4 compresse del medicinale immediatamente, seguite da 1 compressa ogni 8 ore. Le dosi multiple di 10 mg al giorno devono essere distribuite uniformemente nell'arco della giornata. Si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più alta.

Se i sintomi non scompaiono o ricompaiono durante il trattamento, la dose deve essere aumentata di 1 compressa ogni 8 ore.

Una volta scomparsi i sintomi, la dose efficace deve essere mantenuta per una settimana, dopodiché può essere ridotta gradualmente. Se i sintomi ricompaiono, il trattamento deve essere immediatamente ripreso alla dose risultata efficace.

Aborto ricorrente

Il trattamento deve essere iniziato prima del concepimento. 1 compressa al giorno fino alla 20ª settimana di gravidanza, dopodiché la dose può essere gradualmente ridotta.

Se durante il trattamento compaiono sintomi di minaccia di interruzione della gravidanza, il trattamento deve proseguire come descritto per il caso di aborto minacciato.

Emorragia uterina disfunzionale

Per arrestare l'emorragia, somministrare 2 compresse al giorno per 5-7 giorni. La perdita di sangue si riduce notevolmente entro pochi giorni. Alcuni giorni dopo la fine di questo trattamento si verifica un'emorragia di sospensione, della quale la paziente deve essere informata. Per prevenire ulteriori episodi di emorragia uterina abbondante, somministrare 1 compressa al giorno dal giorno 11 al giorno 25 del ciclo, se necessario in combinazione con un estrogeno, per 2-3 cicli. Successivamente, il trattamento può essere interrotto al fine di verificare la normalizzazione del ciclo nella paziente.

Amenorrea secondaria

Da 1 a 2 compresse del medicinale al giorno dal giorno 11 al giorno 25 del ciclo, al fine di garantire un'adeguata trasformazione secretoria dell'endometrio stimolato endogenamente o esogenamente da estrogeni.

Prevenzione dell'iperplasia endometriale nel periodo postmenopausale

Durante ogni ciclo terapeutico di 28 giorni con estrogeni, assumere solo estrogeni per i primi 14 giorni e, nei successivi 14 giorni, assumere 1 o 2 compresse contenenti 10 mg di didrogesterone in aggiunta alla terapia con estrogeni. Nel caso di dosaggio di 10 mg di didrogesterone 2 volte al giorno, le compresse devono essere assunte distribuendole uniformemente nell'arco della giornata. L'emorragia di sospensione si verifica generalmente durante l'assunzione di didrogesterone.

L'uso di una terapia combinata con estrogeni e progestinici nelle donne in postmenopausa deve essere limitato alla dose efficace minima e al periodo più breve compatibili con gli obiettivi terapeutici e con i rischi per ciascuna donna, e l'opportunità di tale trattamento deve essere periodicamente riesaminata (vedere «Proprietà farmacologiche»). Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale. In caso di dosi più elevate, le compresse devono essere assunte distribuendole uniformemente nell'arco della giornata.

Bambini

Il didrogesterone non deve essere utilizzato prima dell'inizio delle mestruazioni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di didrogesterone nei pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Sintomi. Il didrogesterone è un medicinale con tossicità molto bassa. I sintomi teoricamente possibili in caso di sovradosaggio sono nausea, vomito, sonnolenza e vertigini. Non sono noti casi in cui il sovradosaggio di didrogesterone abbia causato effetti dannosi (la dose giornaliera massima assunta da un essere umano è stata di 360 mg).

Trattamento. Non è necessario un trattamento specifico. In caso di sovradosaggio, può essere considerato un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati

Nel corso di studi clinici con didrogesterone utilizzato per indicazioni senza trattamento con estrogeni, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati: sanguinamento vaginale, emicrania/capolavoro, nausea, vomito, dolore addominale, disturbi mestruali e dolore/sensibilità delle ghiandole mammarie.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati con la frequenza indicata nei seguenti studi clinici con didrogesterone (n=3483) per indicazioni senza trattamento con estrogeni, in due studi clinici interventistici sponsorizzati dall'azienda per il supporto della fase luteale nell'ambito di tecniche di riproduzione medicalmente assistita con didrogesterone (n=1036) e in seguito a segnalazioni spontanee. La classificazione della frequenza degli effetti indesiderati si basa sull'approccio più conservativo: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000).

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi): raro: aumento dimensionale di neoplasie dipendenti dai progestinici (ad esempio meningiomi)*.

Patologie del sistema emolinfopoietico: raro: anemia emolitica*.

Patologie psichiatriche: non frequente: stato depressivo.

Patologie del sistema immunitario: raro: reazioni di ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso: frequente: cefalea ed emicrania; non frequente: capogiri; raro: sonnolenza.

Patologie gastrointestinali: frequente: nausea, vomito, dolore addominale.

Patologie epatiche e della colecisti: non frequente: alterazioni della funzionalità epatica associate a debolezza o malessere generale, ittero e dolore addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: non frequente: dermatite allergica (ad esempio eruzioni cutanee, prurito e orticaria); raro: angioedema*.

Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria: molto frequente: sanguinamento vaginale; frequente: disturbi mestruali (inclusi metrorragia, menorragia, oligo-/amenorrea, dismenorrea e mestruazioni irregolari), dolore alle ghiandole mammarie/sensibilità delle ghiandole mammarie; raro: gonfiore delle ghiandole mammarie.

Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione: raro: edemi.

Esami di laboratorio: non frequente: aumento di peso.

*Gli effetti indesiderati segnalati spontaneamente, non osservati negli studi clinici, sono stati classificati nella categoria «raro» sulla base del fatto che il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% della frequenza attesa non supera 3/x, dove x=3483 (numero totale di soggetti osservati negli studi clinici).

Effetti indesiderati associati al trattamento con estrogeni-progestinici (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e il foglio illustrativo dei medicinali a base di estrogeni):

• tumore al seno, iperplasia e carcinoma dell'endometrio, tumore ovarico**;
• tromboembolia venosa;
• infarto miocardico, malattia coronarica, ictus ischemico.

** L'uso di terapia estrogenica in monoterapia o di terapia ormonale sostitutiva (HRT) combinata estrogeno-progestinica è stato associato a un lieve aumento del rischio di diagnosi di tumore ovarico (vedere «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha mostrato un aumento del rischio di tumore ovarico nelle donne che hanno utilizzato HRT rispetto alle donne che non hanno mai utilizzato HRT (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56). Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che hanno utilizzato HRT per 5 anni, il risultato ha indicato un caso aggiuntivo ogni 2000 pazienti. In circa 2 su 2000 donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non hanno utilizzato HRT è stato diagnosticato un tumore ovarico nel periodo di 5 anni.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede particolari condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister; 2 blister in confezione cartonata.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Haupp Pharma Münster GmbH.

Sede del produttore e indirizzo della sede operativa. Schlebrüggenkamp 15, Uphöngen, Münster, Nordrhein-Westfalen, 48159, Germania.