DUODICALZA

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale DUODICLASA

Composizione:

1 capsula a rilascio modificato, dura contiene:

principi attivi: diclofenac sodico – 75 mg, di cui diclofenac sodico in pellet gastroresistenti – 25 mg, diclofenac sodico in pellet a rilascio prolungato – 50 mg; omeprazolo – 20 mg;

eccipienti:

composizione dei pellet gastroresistenti di diclofenac:

cellulosa microcristallina; povidone, K 25; biossido di silicio colloidale anidro; copolimero metacrilico (1:1) tipo A; laurilsolfato sodico; polisorbato 80; propilenglicole; talco;

composizione dei pellet di diclofenac a rilascio prolungato:

cellulosa microcristallina; povidone, K 25; biossido di silicio colloidale anidro; copolimero ammonio-metacrilato (tipo B); copolimero ammonio-metacrilato (tipo A); citrato trietilico; talco;

composizione dei pellet gastroresistenti di omeprazolo:

copolimero metacrilico (1:1) dispersione al 30% (sostanza secca); laurilsolfato sodico; polisorbato 80; talco; mannitolo (E 421); carbonato di magnesio pesante; idrossipropilcellulosa (75-150 mPas/5% sol); idrossipropilmetilcellulosa (6 mPas).

Involucro della capsula di dimensione 1:

cappuccio dal rosa al marrone: biossido di titanio (E 171); ossido di ferro rosso (E 172); gelatina.

corpo giallo: biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172); gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule a rilascio modificato, dure.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule gelatinose dure, di dimensione 1, allungate, con cappuccio opaco dal rosa al marrone e corpo opaco giallo; contenuto della capsula: pellet di colore bianco fino a leggermente giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Derivati dell'acido acetico e sostanze correlate. Diclofenac, combinazioni.

Codice ATC M01AB55.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Diclofenac

Il diclofenac è un agente farmacologico non steroideo con pronunciate proprietà analgesiche e antinfiammatorie. È un inibitore della prostaglandina sintetasi (cicloossigenasi).

Omeprazolo

Meccanismo d'azione

L'omeprazolo, una miscela racemica di due enantiomeri, riduce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco attraverso un meccanismo di azione mirato. L'omeprazolo è un inibitore specifico della pompa protonica (IPP) delle cellule parietali. Quando somministrato una volta al giorno, agisce rapidamente e permette di controllare la secrezione di acido cloridrico prodotta dalle cellule gastriche, inibendola in modo reversibile.

L'omeprazolo è una base debole che si accumula e si trasforma nella sua forma attiva nell'ambiente acido delle cellule parietali, dove inibisce la H+, K+-ATPasi, ovvero agisce sull'ultima fase della secrezione acida gastrica. Questo effetto sulla fase finale del processo di formazione dell'acido cloridrico del succo gastrico è dose-dipendente e assicura un'inibizione altamente efficace sia della secrezione acida basale che di quella stimolata, indipendentemente dal tipo di stimolo.

Effetti farmacodinamici

Tutti gli effetti farmacodinamici possono essere spiegati dall'azione dell'omeprazolo sulla secrezione di acido cloridrico.

La somministrazione orale di omeprazolo una volta al giorno determina un'inibizione rapida ed efficace della secrezione di acido cloridrico durante il giorno e la notte da parte delle cellule parietali gastriche. L'effetto massimo si raggiunge entro 4 giorni di trattamento. Nei pazienti con ulcera duodenale, la riduzione media dell'acidità gastrica (circa l'80%) si verifica entro 24 ore dopo l'assunzione di 20 mg di omeprazolo; la riduzione media della secrezione acida stimolata dalla pentagastrina è di circa il 70% entro 24 ore dall'assunzione di omeprazolo.

La somministrazione orale di 20 mg di omeprazolo mantiene nei pazienti con ulcera duodenale un pH intragastrico ≥ 3 in media per 17 ore su un periodo di 24 ore.

A seguito della ridotta secrezione di acido cloridrico e dell'acidità intragastrica, dose-dipendente, l'omeprazolo riduce/normalizza l'azione dell'acido cloridrico sull'esofago nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo.

L'inibizione della secrezione di acido cloridrico correla con l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) dell'omeprazolo, e non con la concentrazione plasmatica effettiva in quel momento.

Durante il trattamento con omeprazolo non è stata osservata alcuna tachifilassi.

Altri effetti legati all'inibizione della secrezione di acido cloridrico

Durante il trattamento prolungato è stato riportato un lieve aumento dell'insorgenza di cisti ghiandolari nello stomaco. Questi cambiamenti sono una conseguenza fisiologica dell'inibizione della secrezione acida; le cisti sono benigne e reversibili.

La riduzione dell'acidità gastrica, indotta da qualsiasi farmaco, compresi gli IPP, aumenta nel comparto gastrico il numero di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con farmaci riduttori dell'acidità aumenta leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, ad esempio da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, la concentrazione plasmatica di gastrina aumenta a causa della riduzione della secrezione di acido cloridrico. A seguito della riduzione della secrezione acida aumenta il livello di cromogranina A (CgA). L'aumento della concentrazione di CgA può influenzare i risultati degli esami per la diagnosi di tumori neuroendocrini.

Sulla base dei dati pubblicati disponibili, si ritiene che l'assunzione di IPP debba essere interrotta per un periodo compreso tra 5 e 14 giorni prima degli esami pianificati per la misurazione del livello di CgA. Questo permette di riportare il livello di CgA, che potrebbe essere falsamente elevato dopo l'assunzione di IPP, ai valori di riferimento.

Durante la terapia prolungata con omeprazolo, in alcuni pazienti (tra cui sia bambini che adulti) è stata osservata un'aumentata proliferazione delle cellule entero cromaffini simili (cellule ECL), probabilmente indotta dall'aumento dei livelli sierici di gastrina. Si ritiene che questi dati non abbiano rilevanza clinica.

Farmacocinetica

Diclofenac

Il diclofenac sodico viene rapidamente assorbito dall'intestino ed è caratterizzato da un marcato metabolismo al primo passaggio. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro mezz'ora. Il legame del diclofenac alle proteine plasmatiche è del 99,7% e il periodo di emivita terminale è mediamente di 1–2 ore. Circa il 60% della dose somministrata viene escreta dai reni sotto forma di metaboliti e meno dell'1% in forma invariata. La parte rimanente della dose somministrata viene escreta in forma metabolizzata con la bile.

Dopo il rapido transito attraverso lo stomaco, la porzione di diclofenac resistente al succo gastrico viene rapidamente assorbita nella circolazione sistemica. La formulazione di diclofenac in capsule a rilascio modificato permette l'assunzione di una singola dose giornaliera del medicinale DUODICALZA.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza renale

È noto che il diclofenac viene principalmente eliminato dai reni e pertanto il rischio di reazioni tossiche con l'uso del medicinale DUODICALZA è maggiore nei pazienti con insufficienza renale.

Omeprazolo

Assorbimento

L'omeprazolo e il sale di magnesio dell'omeprazolo sono composti sensibili all'acido, pertanto vengono somministrati per via orale sotto forma di granuli con rivestimento gastroresistente in capsule o compresse. L'assorbimento dell'omeprazolo è rapido; i livelli plasmatici massimi vengono raggiunti circa 1–2 ore dopo la somministrazione di una singola dose del medicinale. L'assorbimento dell'omeprazolo avviene nell'intestino tenue ed è generalmente completato entro 3–6 ore. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza la biodisponibilità dell'omeprazolo. La disponibilità sistemica (biodisponibilità) di una singola dose di omeprazolo è di circa il 40%. Dopo somministrazioni ripetute una volta al giorno, la biodisponibilità aumenta fino a circa il 60%.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione nei volontari sani è di circa 0,3 l/kg di peso corporeo. L'omeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

Biodegradazione

L'omeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del suo metabolismo dipende dal CYP2C19 polimorficamente espresso, responsabile della formazione dell'idrossiomeprazolo, il principale metabolita nel plasma. Un'altra parte dipende da un'altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione dell'omeprazolo solfone. A causa dell'elevata affinità dell'omeprazolo per CYP2C19, sono possibili inibizione competitiva e interazioni metaboliche tra farmaci che sono substrati di CYP2C19. Tuttavia, a causa della bassa affinità per CYP3A4, l'omeprazolo non è in grado di inibire il metabolismo di altri substrati di CYP3A4. Inoltre, l'omeprazolo non esercita alcun effetto inibitorio sugli enzimi CYP principali.

Circa il 3% dei soggetti di razza caucasica e il 15–20% dei soggetti di razza asiatica presentano carenza del CYP2C19 funzionale e sono pertanto definiti "metabolizzatori lenti". In questi soggetti, il metabolismo dell'omeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente da CYP3A4. Dopo somministrazioni ripetute di 20 mg di omeprazolo una volta al giorno, il valore AUC nei "metabolizzatori lenti" è risultato 5–10 volte superiore rispetto a quello dei soggetti con enzima CYP2C19 funzionale ("metabolizzatori veloci"). Anche le concentrazioni plasmatiche massime medie erano 3–5 volte più elevate. Questi dati non influiscono sul dosaggio dell'omeprazolo.

Eliminazione

Il periodo di emivita dell'omeprazolo nel plasma è generalmente inferiore a 1 ora, sia dopo somministrazione singola che ripetuta una volta al giorno. L'omeprazolo viene completamente eliminato dal plasma nell'intervallo tra due somministrazioni, senza tendenza all'accumulo con l'assunzione giornaliera. Circa l'80% della dose orale di omeprazolo viene escreta sotto forma di metaboliti nelle urine, il resto con le feci attraverso la secrezione biliare.

L'AUC dell'omeprazolo aumenta con la somministrazione ripetuta. Questo aumento è dose-dipendente e determina una relazione non lineare tra AUC e dose dopo somministrazioni ripetute. Tale dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo al primo passaggio e del clearance sistemico, probabilmente causata dall'inibizione dell'enzima CYP2C19 da parte dell'omeprazolo e/o dei suoi metaboliti (ad esempio il solfone).

Non è stato osservato alcun effetto dei metaboliti dell'omeprazolo sulla secrezione di acido cloridrico nello stomaco.

Gruppi di pazienti particolari

Alterazioni della funzionalità epatica

Il metabolismo dell'omeprazolo nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica è compromesso, con conseguente aumento dell'AUC. L'omeprazolo non ha mostrato tendenza all'accumulo con somministrazioni ripetute una volta al giorno.

Alterazioni della funzionalità renale

La farmacocinetica dell'omeprazolo, compresa la biodisponibilità sistemica e la velocità di eliminazione, non risulta modificata nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Pazienti anziani

La velocità del metabolismo dell'omeprazolo nei pazienti anziani (75–79 anni) è leggermente ridotta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Duodicalza è indicato per il trattamento sintomatico dell'artrite reumatoide e dell'osteoartrite adeguatamente controllate dal diclofenac e dall'omeprazolo, negli adulti a rischio di sviluppare ulcere gastriche e/o duodenali associate all'uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, ai benzimidazoli sostituiti o a qualsiasi eccipiente.

Anamnesi di reazioni di ipersensibilità (come asma, orticaria, angioedema o rinite) insorte in seguito all'assunzione di ibuprofene, acido acetilsalicilico o altri FANS.

Insufficienza epatica, renale o cardiaca grave.

Malattie infiammatorie intestinali (malattia di Crohn o colite ulcerosa).

Terzo trimestre di gravidanza e allattamento.

Presenza di ulcera peptica attiva o ricorrente o emorragia gastrointestinale anamnestica (due o più episodi chiari di ulcera o emorragia dimostrati).

Emorragia gastrointestinale o perforazione anamnestica correlata a precedenti terapie con FANS.

Età pediatrica (al di sotto dei 18 anni).

Duodicalza, come altri medicinali contenenti inibitori della pompa protonica (IPP), non deve essere usato contemporaneamente a nefinavir.

Insufficienza cardiaca congestizia accertata (classe NYHA II–IV), malattia coronarica, malattia delle arterie periferiche e/o patologie cerebrovascolari.

Trattamento del dolore perioperatorio dopo by-pass aorto-coronarico o utilizzo di macchina di circolazione extracorporea.

Ipertensione arteriosa non controllata.

Condizioni caratterizzate da aumentata tendenza alle emorragie.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Diclofenac

Altri analgesici, FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2

È necessario evitare l'uso contemporaneo di due o più FANS (incluso l'acido acetilsalicilico), poiché ciò aumenta la frequenza degli effetti indesiderati (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Diuretici, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (inibitori dell’ECA) e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II

Possibile riduzione dell’effetto diuretico e ipotensivo.

La combinazione deve essere prescritta con cautela e sotto controllo della pressione arteriosa, specialmente negli anziani. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione; inoltre, dopo l’inizio della terapia combinata e periodicamente in seguito, va controllata la funzionalità renale, specialmente nei pazienti in trattamento con diuretici e inibitori dell’ECA, a causa del rischio aumentato di effetti nefrotossici.

I diuretici possono aumentare il rischio di nefrotossicità dei FANS. L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero, pertanto tale parametro deve essere monitorato.

Glicosidi cardiaci

L’uso concomitante di glicosidi cardiaci e FANS può favorire il peggioramento dell’insufficienza cardiaca, la riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) e l’aumento della concentrazione plasmatica del glicoside.

Litio

Sono noti casi di aumento della concentrazione di litio nel siero; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli di litio nel siero ematico.

Ciclosporina

Possibile aumento della nefrotossicità; pertanto il diclofenac deve essere somministrato a dosi inferiori nei pazienti in trattamento con ciclosporina.

Probenecid

I medicinali contenenti probenecid possono ritardare l’eliminazione del diclofenac.

Mifepristone

I FANS non devono essere usati entro 8–12 giorni dopo l’assunzione di mifepristone, poiché i FANS possono ridurne l’efficacia.

Corticosteroidi

Aumenta il rischio di emorragia o ulcere del tratto gastrointestinale (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Farmaci fluidificanti del sangue e antiaggreganti

Si raccomanda di prescrivere con cautela, poiché l’uso concomitante può aumentare il rischio di emorragia (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»). Sebbene studi clinici non abbiano evidenziato un effetto del diclofenac sull’attività degli anticoagulanti, esistono singoli dati riguardo a un aumento del rischio emorragico in pazienti che assumono contemporaneamente diclofenac e anticoagulanti. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti.

Antibiotici chinolonici

Sono stati riportati singoli casi di convulsioni (studi sugli animali), probabilmente dovuti all’uso concomitante di derivati chinolonici e FANS. È possibile lo sviluppo di convulsioni in pazienti che assumono contemporaneamente derivati chinolonici e FANS.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)

Aumentato rischio di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Zidovudina

Aumenta il rischio di tossicità ematologica con l’uso concomitante di zidovudina e FANS. Sono disponibili dati riguardo a un aumento del rischio di emartrosi ed ematomi in soggetti HIV positivi con emofilia in trattamento contemporaneo con zidovudina e ibuprofene.

Colestipolo e colestiramina

Questi agenti possono causare un ritardo o una riduzione dell’assorbimento del diclofenac. Pertanto si raccomanda di assumere il diclofenac almeno 1 ora prima o 4–6 ore dopo l’assunzione di colestipolo/colestiramina.

Potenti inibitori del CYP2C9

È necessaria cautela nell’uso concomitante di diclofenac con potenti inibitori del CYP2C9 (in particolare sulfonpirazone e voriconazolo), poiché ciò può portare a un aumento significativo della Cmax e dell’esposizione al diclofenac a causa dell’inibizione del suo metabolismo.

Induttori del CYP2C9. È necessaria cautela nell’associazione di diclofenac con induttori del CYP2C9 (ad esempio rifampicina), poiché ciò può portare a una riduzione significativa della concentrazione plasmatica e dell’esposizione al diclofenac.

Farmaci antidiabetici

Studi clinici hanno dimostrato che il diclofenac può essere usato con farmaci antidiabetici orali senza influire sul loro effetto terapeutico. Tuttavia, sono stati riportati singoli casi sia di ipoglicemia che di iperglicemia, che hanno richiesto la modifica della dose dei farmaci antidiabetici durante il trattamento con diclofenac. Per tale motivo, come misura precauzionale, si raccomanda il monitoraggio dei livelli glicemici durante la terapia combinata.

Digossina

È stata osservata un’aumentata concentrazione di digossina nel sangue; pertanto si raccomanda il monitoraggio del livello di digossina nel siero ematico.

Metotrexato

I FANS devono essere usati con cautela nei 24 ore precedenti il trattamento con metotrexato. Il diclofenac può inibire la clearance renale tubulare del metotrexato, aumentandone i livelli.

Tacrolimus

Possibile aumento del rischio di nefrotossicità se i FANS vengono somministrati contemporaneamente al tacrolimus.

Fenitoina

Nell’uso concomitante di fenitoina e diclofenac, è necessario monitorare la concentrazione di fenitoina nel plasma a causa dell’atteso aumento dell’esposizione.

Omeprazolo

Effetto dell’omeprazolo sulla farmacocinetica di altre sostanze attive

Sostanze attive con assorbimento dipendente dal pH

La riduzione dell’acidità gastrica durante il trattamento con omeprazolo può influenzare l’assorbimento di alcuni farmaci il cui assorbimento dipende dal pH del contenuto gastrico.

Nelfinavir, atazanavir

L’uso concomitante di omeprazolo riduce i livelli plasmatici di nelfinavir e atazanavir.

L’uso concomitante di omeprazolo e nelfinavir è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) riduce l’esposizione media a nelfinavir di circa il 40%; riduce l’esposizione media al metabolita farmacologicamente attivo M8 di circa il 75–90%. Tale interazione può inoltre influenzare l’inibizione del CYP2C19.

L’uso concomitante di omeprazolo e atazanavir non è raccomandato (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»). L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione del 75% dell’esposizione ad atazanavir. L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. L’uso concomitante di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con la combinazione di atazanavir 400 mg e ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione di circa il 30% dell’esposizione ad atazanavir rispetto all’uso della combinazione di atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg.

Digossina

L’uso concomitante di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) e digossina in volontari sani aumenta la biodisponibilità della digossina del 10%. Raramente sono stati riportati casi di tossicità da digossina. Tuttavia, si raccomanda cautela quando si prescrivono alte dosi di omeprazolo a pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio terapeutico della digossina.

Clopidogrel

In volontari sani è stata osservata un’interazione farmacocinetica (FK) / farmacodinamica (FD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg / dose di mantenimento 75 mg al giorno) e omeprazolo (80 mg al giorno per via orale), che ha portato a una riduzione media dell’AUC del metabolita attivo di clopidogrel del 46% e a una riduzione media del massimo effetto inibitorio (aggregazione piastrinica indotta da ADP) del 16%.

Dati contrastanti riguardo alle manifestazioni cliniche di questa interazione FK/FD in termini di eventi cardiovascolari principali sono stati registrati negli studi osservazionali e clinici. Come misura precauzionale, è necessario evitare l’uso concomitante di omeprazolo e clopidogrel (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Altri medicinali

L’assorbimento di posaconazolo, erlotinib, ketoconazolo e itraconazolo è notevolmente ridotto e, quindi, l’efficacia clinica può essere attenuata. Si deve evitare l’uso concomitante con posaconazolo ed erlotinib.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C19

L’omeprazolo esercita un’inibizione moderata sul CYP2C19, l’enzima principale responsabile del suo metabolismo. Di conseguenza, il metabolismo di altri medicinali somministrati contemporaneamente e metabolizzati dal CYP2C19 può essere ridotto e la loro esposizione sistemica aumentata. Esempi di tali farmaci includono la R-varfarina e altri antagonisti della vitamina K, cilostazolo, diazepam e fenitoina.

Cilostazolo

In volontari sani, l’assunzione di omeprazolo 40 mg ha aumentato la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l’AUC del cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Fenitoina

Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di fenitoina nel plasma durante le prime due settimane dall’inizio del trattamento con omeprazolo; se è stata effettuata una correzione della dose di fenitoina, il monitoraggio e ulteriori aggiustamenti della dose devono essere effettuati anche dopo la sospensione del trattamento con omeprazolo.

Meccanismo sconosciuto

Saqvinavir

L’uso concomitante di omeprazolo con saquinavir/ritonavir ha portato a un aumento del livello plasmatico di saquinavir di circa il 70%, associato a una tollerabilità adeguata in pazienti HIV positivi.

Metotrexato

Sono stati riportati aumenti dei livelli di metotrexato in alcuni pazienti in trattamento concomitante con IPP. In caso di necessità di somministrare metotrexato ad alte dosi, si deve considerare la sospensione temporanea di omeprazolo.

Tacrolimus

Con l’uso concomitante di omeprazolo sono stati riportati aumenti dei livelli di tacrolimus nel siero. È necessario un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina), e se necessario, un aggiustamento della dose di tacrolimus.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’omeprazolo

Inibitori del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Poiché l’omeprazolo è metabolizzato dagli enzimi CYP2C19 e CYP3A4, medicinali che inibiscono l’attività di CYP2C19 o CYP3A4 (come claritromicina e voriconazolo) possono causare un aumento dei livelli plasmatici di omeprazolo a causa del rallentamento del suo metabolismo. L’uso concomitante di voriconazolo ha causato un aumento di oltre due volte dell’AUC di omeprazolo. Poiché alte dosi di omeprazolo sono state ben tollerate, di solito non è necessario un aggiustamento della dose di omeprazolo. Tuttavia, si deve considerare un aggiustamento della dose nei pazienti con grave insufficienza epatica e in caso di trattamento prolungato.

Induttori del CYP2C19 e/o del CYP3A4

I medicinali che inducono l’attività di CYP2C19 o CYP3A4 o di entrambi gli enzimi (come rifampicina e erba di San Giovanni) possono causare una riduzione dei livelli plasmatici di omeprazolo a causa dell’aumento della velocità del suo metabolismo.

Caratteristiche particolari di impiego.

Diclofenac

Tutti i gruppi di pazienti.

In rari casi, come con altri FANS, possono verificarsi reazioni allergiche, inclusi episodi anafilattici/anafilattoidi, anche in assenza di esposizione precedente al medicinale. Le reazioni di ipersensibilità possono evolvere in sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può causare infarto miocardico. I sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico associato a reazione allergica al diclofenac. A causa delle sue proprietà farmacodinamiche, il medicinale DUODICALZA può mascherare i segni e i sintomi di infezione.

È necessario evitare l’uso concomitante di DUODICALZA con altri FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, per l’assenza di evidenze di effetto sinergico e a causa degli effetti collaterali potenziali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

È necessario prestare cautela nell’uso di DUODICALZA nei pazienti anziani. In questi pazienti esiste un rischio aumentato di effetti indesiderati associati ai FANS, in particolare emorragia gastrointestinale, ulcera o perforazione, che possono essere letali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con basso peso corporeo si raccomanda l’uso della dose efficace più bassa.

Disturbi del sistema respiratorio

Nei pazienti con asma bronchiale, rinite allergica stagionale, edema della mucosa nasale (polipi nasali), malattie ostruttive croniche polmonari o infezioni croniche delle vie respiratorie (soprattutto associate a sintomi simili alla rinite) si verificano più frequentemente rispetto ad altri reazioni ai FANS simili all’aggravamento dell’asma (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), angioedema di Quincke o orticaria. Per tali pazienti è pertanto raccomandata una particolare cautela (disponibilità di assistenza d’urgenza). Ciò vale anche per i pazienti con allergia ad altre sostanze che si manifesta con reazioni cutanee, prurito o orticaria (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza cardiaca, renale ed epatica

Nei pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari (come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito o fumo) il diclofenac deve essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del loro stato clinico.

Poiché i rischi cardiovascolari associati all’uso di diclofenac possono aumentare con l’aumento della dose e della durata del trattamento, il medicinale deve essere usato per il periodo più breve possibile e alla dose efficace più bassa. È necessario rivedere periodicamente la necessità del trattamento per il sollievo dei sintomi e la risposta alla terapia.

Un attento monitoraggio medico è richiesto quando il diclofenac deve essere somministrato a pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché il loro stato può peggiorare.

Come con altri FANS, durante l’assunzione di diclofenac può aumentare il livello di uno o più enzimi epatici. Oltre all’aumento dei livelli degli enzimi epatici, sono stati raramente riportati gravi effetti epatici, inclusa itterizia, epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica, talvolta letali. Durante un trattamento prolungato con diclofenac, come misura precauzionale, è opportuno effettuare un regolare monitoraggio della funzionalità epatica. Se i disturbi della funzionalità epatica persistono o peggiorano, se compaiono segni o sintomi clinici riconducibili a malattie epatiche in evoluzione o se si manifestano altri sintomi (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee), il trattamento deve essere interrotto. L’epatite può manifestarsi senza sintomi prodromici. È necessario prestare cautela nell’uso di diclofenac nei pazienti con porfiria epatica, poiché potrebbe scatenare un attacco.

Poiché durante il trattamento con FANS, inclusi il diclofenac, sono stati osservati casi di ritenzione idrica ed edemi, particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con compromissione della funzione cardiaca o renale; con anamnesi di ipertensione arteriosa; ai pazienti anziani; ai pazienti in trattamento concomitante con diuretici o farmaci che influenzano significativamente la funzione renale; e ai pazienti con marcata riduzione del volume extracellulare per qualsiasi causa, ad esempio prima o dopo un intervento chirurgico maggiore (vedi sezione «Controindicazioni»). In tali casi, come misura precauzionale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale. L’interruzione della terapia di solito determina il ritorno allo stato precedente.

L’uso di FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandine e aggravare l’insufficienza renale. Il rischio più elevato di tale reazione si verifica nei pazienti con compromissione della funzione renale, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, pazienti in trattamento con diuretici e pazienti anziani. In questi pazienti è necessario controllare regolarmente la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetti sul sistema cardiovascolare e sulla circolazione cerebrale

Nei pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca congestizia lieve o moderata è necessario un adeguato monitoraggio e raccomandazioni, poiché con l’uso di FANS sono stati riportati casi di ritenzione idrica ed edemi.

Dati clinici ed epidemiologici indicano che l’uso di diclofenac, specialmente a dosi elevate (150 mg al giorno) e durante un trattamento prolungato, può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto miocardico o ictus). I pazienti devono essere vigili riguardo all’insorgenza di segni e sintomi seri di aterotrombosi (come dolore toracico, dispnea, debolezza, disturbi del linguaggio), che possono manifestarsi in qualsiasi momento. I pazienti devono essere avvertiti che in tal caso è necessario rivolgersi immediatamente al medico.

È controindicato somministrare diclofenac a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II–IV), malattia ischemica cronica del cuore, malattie delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare (vedi sezione «Controindicazioni»). È necessaria una valutazione accurata prima di iniziare un trattamento a lungo termine in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumatori).

Emorragia gastrointestinale, ulcera e perforazione

Come con altri FANS, emorragie, ulcere o perforazioni gastrointestinale potenzialmente letali possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi precedenti o con anamnesi di gravi patologie gastrointestinali.

Il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcera o perforazione è maggiore con l’aumento della dose di FANS, nei pazienti con ulcera in anamnesi, specialmente se complicata da emorragia o perforazione (vedi sezione «Controindicazioni») e nei pazienti anziani. Per ridurre il rischio di tossicità, a tali pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose efficace più bassa.

I pazienti con tossicità gastrointestinale in anamnesi, specialmente se anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale), specialmente nelle fasi iniziali del trattamento.

Devono essere avvertiti anche i pazienti che assumono medicinali concomitanti che aumentano il rischio di ulcera o emorragia, come: corticosteroidi sistemici, anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antitrombotici (ad esempio acido acetilsalicilico) o inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se nei pazienti in trattamento con DUODICALZA si sviluppa emorragia o ulcera gastrointestinale, il trattamento deve essere interrotto.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione di tutti i FANS, inclusi il diclofenac, può essere associata al rischio di insuccesso della sutura dell’anastomosi e alla sua deiscenza. Si raccomanda un attento monitoraggio medico e cautela nell’uso di diclofenac nei pazienti dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale. Come con tutti i FANS, inclusi il diclofenac, è necessario un attento monitoraggio medico e particolare cautela nella prescrizione di diclofenac a pazienti con sintomi che indicano disturbi del tratto gastrointestinale o con sospetta ulcera, emorragia, perforazione gastrica o intestinale in anamnesi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Lupus eritematoso sistemico e sindrome di Sharp

Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico e sindrome di Sharp è possibile un aumento del rischio di meningite asettica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee

In rari casi, dopo l’uso di FANS sono state riportate gravi reazioni cutanee, alcune delle quali letali, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e eruzione fissa generalizzata bollosa, associate all’uso di diclofenac (vedi sezione «Effetti indesiderati»). All’inizio della terapia i pazienti sembrano avere il rischio più elevato di tali reazioni, che nella maggior parte dei casi si manifestano entro il primo mese di trattamento. Il medicinale DUODICALZA deve essere sospeso alla comparsa dei primi segni di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Effetti sugli esami ematologici

Come altri FANS, il diclofenac può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica. È necessario monitorare attentamente i pazienti con disturbi dell’emostasi.

L’uso del medicinale DUODICALZA alla dose di 75 mg/20 mg è raccomandato solo per un trattamento a breve termine. Durante un trattamento prolungato con diclofenac, come con altri FANS, si raccomanda il monitoraggio degli esami ematici.

Omeprazolo

In presenza di qualsiasi sintomo indesiderato (ad esempio perdita significativa di peso non attribuibile alla dieta; vomito frequente; disfagia; vomito con sangue o melena) e in caso di ulcera gastrica diagnosticata o sospetta, è necessario escludere una malattia maligna, poiché l’assunzione del medicinale può mascherarne i sintomi e ritardare la diagnosi corretta.

L’uso concomitante di atazanavir con un inibitore della pompa protonica non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare la combinazione di atazanavir con IPP, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (ad esempio carica virale) in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di omeprazolo non deve superare i 20 mg.

Omeprazolo, come tutti i medicinali che inibiscono la secrezione di acido cloridrico nello stomaco, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti con basso peso corporeo o con fattori di rischio per ridotto assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

Omeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio o durante la sospensione del trattamento con omeprazolo, è necessario considerare la possibilità di interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’importanza clinica di questa interazione rimane incerta. Come misura precauzionale, è necessario evitare l’uso concomitante di omeprazolo e clopidogrel.

Nei pazienti che hanno assunto IPP, inclusi omeprazolo, per almeno 3 mesi, si è verificata grave ipomagnesemia; nella maggior parte dei casi di ipomagnesemia i pazienti assumevano il farmaco per circa un anno. L’ipomagnesemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, crampi, vertigini, aritmia ventricolare, ma può anche essere asintomatica e non diagnosticata tempestivamente. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi di ipomagnesemia scompaiono e lo stato si normalizza dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’IPP. Nei pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato con IPP o un trattamento concomitante con digossina o altri medicinali che possono causare riduzione del magnesio (ad esempio diuretici), è necessario determinare la concentrazione di magnesio nel siero prima dell’inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Gli IPP, specialmente quando usati a dosi elevate e per un lungo periodo (> 1 anno), aumentano leggermente il rischio di fratture vertebrali, del polso e del femore, in particolare negli anziani e in presenza di fattori predisponenti. Secondo studi osservazionali, gli IPP aumentano il rischio generale di fratture dal 10 al 40%. In parte, l’aumento del rischio può essere legato ad altri fattori. I pazienti con rischio di osteoporosi devono ricevere assistenza secondo le raccomandazioni cliniche vigenti e assumere quantità adeguate di vitamina D e calcio.

Il trattamento con IPP aumenta leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, ad esempio causate da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile (vedi sezione «Farmacodinamica»).

I pazienti che assumono DUODICALZA per un periodo prolungato, specialmente se il trattamento supera 1 anno, richiedono un monitoraggio medico regolare.

Lupus eritematoso subacuto (LES)

L’uso di IPP può talvolta causare l’insorgenza di lupus eritematoso subacuto (LES). In caso di manifestazioni cutanee, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, e se accompagnate da artralgia, è necessario rivolgersi immediatamente al medico e considerare la possibilità di interrompere l’assunzione di omeprazolo. La presenza in anamnesi di LES sviluppato dopo l’uso di IPP aumenta il rischio di LES con l’uso di altri IPP.

Disturbi della funzione renale

Nefrite tubulointerstiziale acuta (NTIA) è stata osservata in pazienti che assumevano omeprazolo e può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La nefrite tubulointerstiziale acuta può progredire fino all’insufficienza renale.

In caso di sospetto di NTIA, l’assunzione di omeprazolo deve essere interrotta e deve essere iniziato immediatamente un trattamento appropriato.

Effetti sui risultati degli esami di laboratorio

L’aumento della concentrazione di cromogranina A (CgA) può influenzare i risultati degli esami per la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per ottenere risultati accurati, è necessario interrompere temporaneamente l’assunzione di omeprazolo 5 giorni prima dell’esame della concentrazione di CgA (vedi sezione «Farmacodinamica»). Se i livelli di CgA e gastrina non tornano entro i valori di riferimento dopo le misurazioni iniziali, le misurazioni devono essere ripetute 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con IPP.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Diclofenac

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione/feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo e di malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari è aumentato da meno dell’1% a circa l’1,5%. Non si esclude che il rischio aumenti con l’aumento della dose e della durata del trattamento. Negli animali, l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha portato a un aumento delle perdite pre- e post-impianto e della mortalità dell’embrione/feto.

Inoltre, negli animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l’organogenesi, è stata osservata una maggiore frequenza di malformazioni, inclusi difetti cardiovascolari. Il diclofenac non deve essere somministrato durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza se non strettamente necessario. Se una donna in trattamento con diclofenac sodico desidera una gravidanza o è nel primo trimestre di gravidanza, la dose del farmaco deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Durante il primo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono influenzare il feto in questo modo:

• tossicità cardio-polmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• compromissione della funzione renale, che può progredire fino all’insufficienza renale con oligoidramnios;

sulla madre verso la fine della gravidanza e sul neonato:

• prolungamento del tempo di emorragia, effetto antiaggregante che può verificarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, con ritardo o prolungamento del travaglio.

Il medicinale DUODICALZA è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Omeprazolo

I risultati di tre studi epidemiologici prospettici indicano l’assenza di effetti indesiderati di omeprazolo sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Omeprazolo può essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Diclofenac

Secondo dati limitati disponibili, i FANS passano in quantità trascurabili nel latte materno. I FANS non devono essere somministrati alle donne durante l’allattamento per evitare effetti indesiderati sul neonato.

Omeprazolo

Omeprazolo passa nel latte materno, ma la probabilità di effetti sul bambino è bassa se somministrato alle dosi terapeutiche.

Fertilità

Diclofenac

Il diclofenac può influire negativamente sulla fertilità femminile e pertanto non è raccomandato per le donne che pianificano una gravidanza. Per le donne con problemi di concepimento o sottoposte a indagini per infertilità, si deve considerare l’opportunità di interrompere DUODICALZA.

Omeprazolo

L’assunzione orale della miscela racemica di omeprazolo negli studi su animali non ha influenzato la funzione riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Effetti indesiderati come disturbi della vista, capogiri, vertigini, sonnolenza, disturbi del sistema nervoso centrale, apatia o affaticamento possono verificarsi dopo l’assunzione di FANS. Possono verificarsi reazioni indesiderate come capogiri e disturbi della vista dopo l’uso di omeprazolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se si verificano tali disturbi, i pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Adulti

La dose raccomandata del medicinale DUODICALZA è di una capsula al giorno (diclofenac 75 mg / omeprazolo 20 mg).

Nei pazienti che passano al trattamento con DUODICALZA, si deve prima raggiungere un controllo adeguato con farmaci a singolo componente alle stesse dosi della combinazione raccomandata. Se il controllo dei sintomi non viene raggiunto con una somministrazione giornaliera, il regime terapeutico deve essere modificato passando all’assunzione di diversi farmaci alternativi. L’assunzione di più di una dose al giorno del medicinale DUODICALZA 75 mg/20 mg può portare a un eccessivo effetto dell’omeprazolo.

Il trattamento deve proseguire fino al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico nel singolo paziente, deve essere regolarmente rivalutato e interrotto se non si riscontrano benefici.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, il medicinale DUODICALZA deve essere somministrato con cautela e la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata (vedi sezione «Farmacocinetica»).

DUODICALZA è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, il medicinale DUODICALZA deve essere somministrato con cautela e la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata.

DUODICALZA è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Pazienti anziani (> 65 anni)

I pazienti anziani sono esposti a un rischio aumentato di reazioni avverse gravi. Se il trattamento con FANS è considerato necessario, deve essere somministrato per il periodo più breve possibile e alla dose efficace più bassa. Durante il trattamento con FANS, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di emorragia gastrointestinale (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»).

Bambini (≤ 18 anni)

DUODICALZA non è raccomandato nei bambini a causa della mancanza di informazioni sulla sicurezza ed efficacia in questa categoria di pazienti.

Modalità di somministrazione

Le capsule di DUODICALZA devono essere ingerite intere, accompagnate da abbondante acqua.

DUODICALZA è preferibile assumerlo durante i pasti.

Monitoraggio del trattamento

Durante un trattamento prolungato con DUODICALZA, è necessario effettuare regolarmente esami ematochimici di laboratorio e monitorare la funzionalità epatica e renale.

Bambini

DUODICALZA non deve essere somministrato ai bambini a causa della mancanza di informazioni sulla sicurezza ed efficacia in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio

Diclofenac

Sintomi

I sintomi comprendono cefalea, nausea, vomito, dolore addominale, emorragia gastrointestinale, raramente diarrea, disorientamento, agitazione, coma, sonnolenza, vertigini, acufene, perdita di coscienza e talvolta convulsioni. In caso di intossicazione grave, può verificarsi insufficienza renale acuta e danno epatico.

Trattamento

Il trattamento dell’intossicazione acuta da FANS consiste principalmente in misure di supporto e terapia sintomatica. Entro 1 ora dall’ingestione di una quantità potenzialmente tossica del farmaco, si deve considerare l’assunzione orale di carbone attivo. Inoltre, negli adulti, si può considerare lo svuotamento gastrico entro 1 ora dall’ingestione di una quantità potenzialmente tossica.

È necessario indurre un’eliminazione forzata tramite diuresi.

Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale ed epatica.

I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 4 ore dopo l’ingestione di quantità potenzialmente tossiche del farmaco.

Convulsioni frequenti o prolungate devono essere trattate con somministrazione endovenosa di diazepam.

Altre misure possono essere adottate in base alle condizioni cliniche del paziente. Metodi terapeutici specifici, come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione, probabilmente non sono utili per rimuovere le conseguenze del sovradosaggio da FANS, a causa dell’elevata velocità di legame proteico e del rapido metabolismo del farmaco.

Devono essere adottate misure di supporto e terapia sintomatica in caso di complicazioni come ipotensione arteriosa, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e distress respiratorio.

Omeprazolo

Le informazioni disponibili sugli effetti del sovradosaggio da omeprazolo nell’uomo sono limitate. Sono stati descritti casi di assunzione di dosi fino a 560 mg; sono stati inoltre riportati singoli casi di assunzione orale di dosi singole di omeprazolo fino a 2400 mg (120 volte la dose clinica raccomandata abituale). Sono stati riportati nausea, vomito, vertigini, dolore addominale, diarrea e cefalea. In alcuni casi isolati sono stati segnalati apatia, depressione e confusione mentale. La velocità di eliminazione del farmaco non è modificata (cinetica di primo ordine) con l’aumento della dose. Il trattamento per il sovradosaggio è di tipo sintomatico.

Effetti indesiderati

In caso di insorgenza di effetti indesiderati gravi, l'uso del medicinale Duodicalza deve essere interrotto.

Gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici, epidemiologici e post-marketing con diclofenac e omeprazolo sono riportati nella tabella seguente.

Nell'uso del diclofenac, le reazioni avverse più frequenti riguardano il tratto gastrointestinale.

Nell'uso dell'omeprazolo, lo sviluppo di effetti indesiderati è probabilmente indipendente dalla dose. Gli effetti più comuni (osservati dal 1% al 10% dei pazienti) sono cefalea, dolore addominale, stitichezza, diarrea, gonfiore addominale e nausea/vomito.

Per definire la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), occasionali (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota.

I dati degli studi clinici ed epidemiologici indicano che l'uso di diclofenac, specialmente ad alte dosi (150 mg/giorno) e per un periodo prolungato, può essere associato ad un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni d'uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale al Centro Statale di Esperto del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister, 2 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Swiss Caps GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Grassingerstrasse 9, Bad Aibling, Baviera, 83043, Germania / Grassingerstrasse 9, Bad Aibling, Bayern, 83043, Germany.

Richiedente.

UAB «Farmlyga».

Sede del richiedente.

Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, Repubblica di Lituania / Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, Republic of Lithuania.