DIMISTA

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DIMISTA (DYMISTA)

Composizione:

Principi attivi: azelastina cloridrato / propionato di fluticasone;

1 dose (0,14 g) contiene azelastina cloridrato 137 µg e propionato di fluticasone 50 µg;

Eccipienti: edetato disodico, glicerina, carmellosa sodica microcristallina, polisorbato 80, cloruro di benzalconio, alcool feniletilico, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Spray nasale, sospensione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sospensione bianca, omogenea, redispersibile, senza inclusioni estranee visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Antinfiammatori e altri farmaci per uso locale nelle malattie della cavità nasale. Corticosteroidi. Fluticasone, combinazioni.

Codice ATC R01AD58.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Dimista contiene azelastina cloridrato e furoato di fluticasona, che hanno meccanismi d'azione diversi e mostrano un effetto sinergico nel sollievo dei sintomi della rinite allergica e della rinocongiuntivite.

Furoato di fluticasona

Il furoato di fluticasona è un corticosteroide sintetico trifluorinato con un'elevatissima affinità per i recettori dei glucocorticoidi e un'azione antinfiammatoria potente, che nei test di legame con recettori clonati umani ed espressione genica risulta da 3 a 5 volte superiore rispetto alla desametasone.

Azelastina cloridrato

L'azelastina, un derivato della ftalazina, è nota come un composto antiallergico di lunga durata e agisce come antagonista selettivo dei recettori H1, stabilizza i mastociti e possiede proprietà antinfiammatorie. Studi in vivo (preclinici) e in vitro hanno dimostrato che l'azelastina inibisce la sintesi o il rilascio di mediatori chimici coinvolti nelle fasi iniziale e tardiva delle reazioni allergiche, come i leucotrieni, l'istamina, il fattore di attivazione delle piastrine (PAF) e la serotonina.

Il sollievo dei sintomi nasali allergici si manifesta entro 15 minuti dall'applicazione.

Dimista

In quattro studi clinici condotti su adulti e adolescenti con rinite allergica, l'uso di Dimista, con un'erogazione in ciascuna narice due volte al giorno, ha determinato un significativo miglioramento dei sintomi nasali (compresi rinorrea, congestione nasale, starnuti e prurito nasale) rispetto al placebo, all'azelastina cloridrato da sola e al furoato di fluticasona da solo. È stato inoltre osservato un significativo miglioramento dei sintomi oculari (prurito, lacrimazione e arrossamento degli occhi) e della qualità della vita dei pazienti in tutti e quattro gli studi.

Rispetto allo spray nasale a base di furoato di fluticasona, il sollievo significativo del sintomo (riduzione del 50% della gravità del sintomo nasale) è stato raggiunto significativamente più rapidamente (entro 3 giorni o più) con Dimista. I vantaggi di Dimista rispetto allo spray nasale a base di furoato di fluticasona sono stati mantenuti per un anno intero in pazienti con rinite allergica cronica persistente e rinite non allergica o vasomotoria.

In uno studio di esposizione all'allergene ambrosia in camera, il primo miglioramento statisticamente significativo dei sintomi nasali è stato osservato già dopo 5 minuti dall'applicazione di Dimista, rispetto allo spray nasale e al placebo. Dopo 15 minuti dall'assunzione di Dimista, il 60% dei pazienti ha riportato una riduzione clinicamente rilevante dei sintomi pari almeno al 30%.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione intranasale di due erogazioni in ciascuna narice di Dimista (548 µg di azelastina cloridrato e 200 µg di furoato di fluticasona), la concentrazione massima media (± deviazione standard) (Cmax) è risultata pari a 194,5 ± 74,4 pg/ml per l'azelastina e 10,3 ± 3,9 pg/ml per il furoato di fluticasona, mentre il valore medio dell'AUC (area sotto la curva farmacocinetica) è risultato pari a 4217 ± 2618 pg/ml*h per l'azelastina e 97,7 ± 43,1 pg/ml*h per il furoato di fluticasona. Il tempo medio per raggiungere il picco (tmax) dopo una singola dose è di 0,5 ore per l'azelastina e di 1,0 ora per il furoato di fluticasona.

L'esposizione sistemica al furoato di fluticasona con Dimista è risultata circa il 50% maggiore rispetto allo spray nasale tradizionale a base di furoato di fluticasona. Dimista si è dimostrata equivalente allo spray nasale a base di azelastina riguardo all'esposizione sistemica all'azelastina. Non sono stati osservati indizi di interazioni farmacocinetiche tra azelastina cloridrato e furoato di fluticasona.

Distribuzione

Il furoato di fluticasona presenta un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 318 litri). Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%.

Il volume di distribuzione dell'azelastina indica una distribuzione prevalentemente nei tessuti periferici. Il legame con le proteine plasmatiche è compreso tra l'80% e il 90%. Entrambe le sostanze hanno inoltre una larga finestra terapeutica. Di conseguenza, le reazioni di spostamento tra farmaci sono improbabili.

Biotrasformazione

Il furoato di fluticasona viene rapidamente eliminato dalla circolazione sistemica, principalmente attraverso il metabolismo epatico, che lo trasforma in un metabolita inattivo acido carbossilico tramite l'enzima CYP3A4 del citocromo P450. In caso di ingestione, il furoato di fluticasona subisce un intenso metabolismo al passaggio epatico iniziale. L'azelastina viene metabolizzata a N-desmetilazelastina tramite diversi isofermenti CYP, principalmente CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19.

Eliminazione

La velocità di eliminazione dopo somministrazione endovenosa di furoato di fluticasona è lineare per dosi comprese tra 250 µg e 1000 µg e caratterizzata da un rapido clearance plasmatico (CL = 1,1 l/min). La concentrazione plasmatica di picco diminuisce di circa il 98% entro 3-4 ore, e solo basse concentrazioni plasmatiche persistono nel periodo di emivita terminale di 7,8 ore. L'eliminazione renale del furoato di fluticasona è trascurabile (< 0,2%) e inferiore al 5% per il suo metabolita acido carbossilico. La via principale di eliminazione è l'escrezione biliare del furoato di fluticasona e dei suoi metaboliti.

L'emivita plasmatica dopo una singola dose di azelastina è di circa 20-25 ore per l'azelastina e di circa 45 ore per il suo metabolita terapeuticamente attivo N-desmetilazelastina. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le feci. L'escrezione prolungata di piccole quantità con le feci suggerisce la possibile esistenza di una circolazione enterico-epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Alleviare i sintomi di forma moderata e grave di rinite allergica stagionale e perenne quando la terapia monocomponente con antistaminici intranasali o corticosteroidi si è dimostrata insufficiente.

Controindicazioni. Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Fluticasone propionato

In condizioni normali, dopo somministrazione intranasale, si osservano basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato a causa di un ampio metabolismo di primo passaggio e di un elevato clearance sistemico mediato dal citocromo P450 3A4 a livello intestinale ed epatico. Pertanto, interazioni farmacologiche clinicamente significative mediate dal fluticasone propionato sono improbabili.

Studi di interazione farmacologica in pazienti sani hanno mostrato che il ritonavir (un potente inibitore del citocromo P450 3A4) può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato, con conseguente marcata riduzione della concentrazione di cortisolo nel siero. Sono stati riportati casi di manifestazioni cliniche di interazione farmacologica in pazienti che assumevano fluticasone propionato per via intranasale o inalatoria contemporaneamente al ritonavir, con effetti sistemici da corticosteroidi.

La terapia concomitante con altri inibitori del CYP3A4, inclusi medicinali contenenti cobicistat, aumenta il rischio di effetti collaterali sistemici. Tali combinazioni devono pertanto essere evitate, salvo nei casi in cui il beneficio superi il rischio di effetti collaterali sistemici da corticosteroidi; in tal caso, i pazienti devono essere monitorati per effetti collaterali sistemici da corticosteroidi.

Studi hanno mostrato che altri inibitori del citocromo P450 3A4 determinano un aumento lieve (eritromicina) o moderato (ketoconazolo) dell'esposizione sistemica al fluticasone propionato, senza riduzioni significative della concentrazione di cortisolo nel siero. È pertanto necessario usare cautela nella somministrazione contemporanea di inibitori del citocromo P450 3A4 (ad esempio ketoconazolo), poiché esiste la possibilità di un aumento dell'esposizione sistemica al fluticasone propionato.

Azellastina cloridrato

Non sono stati condotti studi di interazione sullo spray nasale di azellastina cloridrato. Sono stati effettuati studi con alte dosi orali, ma questi non sono rilevanti per lo spray nasale di azellastina, poiché le dosi nasali raccomandate determinano un'esposizione sistemica molto inferiore. L'azellastina cloridrato deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente farmaci sedativi o medicinali per il trattamento del sistema nervoso centrale, poiché l'effetto sedativo sul sistema nervoso centrale può essere potenziato. Anche l'alcol può potenziare tale effetto (vedere sezione «Capacità di influire sulla velocità delle reazioni durante la guida di autoveicoli o l'utilizzo di macchinari»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Sono stati riportati casi di interazione clinica con altri medicinali in pazienti che assumevano propionato di fluticasone e ritonavir, con conseguente effetto sistemico dei corticosteroidi, inclusi il sindrome di Cushing e l'inibizione della funzione surrenalica. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di propionato di fluticasone e ritonavir, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso supera il rischio potenziale di effetti indesiderati derivanti dall'uso di corticosteroidi (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sono possibili effetti sistemici dei corticosteroidi nasali, specialmente con dosi elevate e trattamenti prolungati. La probabilità di tali effetti è molto inferiore rispetto all'assunzione orale di corticosteroidi ed essa può variare tra i singoli pazienti a seconda del tipo di corticosteroide. Gli effetti sistemici possono includere il sindrome di Cushing, manifestazioni simili al Cushing, inibizione della funzione surrenalica, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta, glaucoma e, molto raramente, alterazioni dello stato psichico e del comportamento, come iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (soprattutto nei bambini).

Dimista subisce un rapido metabolismo al primo passaggio epatico, pertanto l'effetto sistemico del fluticasone propionato nasale sarà aumentato nei pazienti con gravi malattie epatiche. Ciò può portare ad un aumento della frequenza di effetti indesiderati sistemici.

Si raccomanda di usare il medicinale con cautela in questo gruppo di pazienti.

L'uso di dosi superiori a quelle raccomandate di corticosteroidi nasali può portare ad un'inibizione clinicamente significativa della funzione surrenalica.

Se viene utilizzato un trattamento con dosi superiori a quelle raccomandate durante periodi di stress o prima di interventi chirurgici programmati, si dovrà considerare la necessità di un trattamento aggiuntivo con corticosteroidi sistemici.

In generale, la dose di fluticasone nasale deve essere ridotta al minimo necessario per mantenere un controllo efficace dei sintomi della rinite. Non sono disponibili dati sugli studi con dosi di Dimista superiori a quelle raccomandate (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Come per l'uso di altri corticosteroidi nasali, si dovrà considerare il carico sistemico totale di corticosteroidi ogni volta che vengono prescritte concomitantemente altre forme di corticosteroidi.

Sono stati riportati casi di ritardo della crescita in bambini trattati con corticosteroidi nasali alle dosi raccomandate. Si raccomanda di monitorare regolarmente la crescita degli adolescenti sottoposti a un trattamento prolungato con corticosteroidi nasali. Se si osserva un rallentamento della crescita, si dovrà rivedere il trattamento e ridurre, se possibile, la dose di corticosteroidi nasali alla dose più bassa in grado di mantenere un controllo efficace dei sintomi.

Con l'uso sistemico e locale di corticosteroidi possono verificarsi disturbi dell'organo della vista. Se il paziente manifesta sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, deve essere indirizzato all'oculista per individuare la causa, che potrebbe essere cataratta, glaucoma o una malattia rara come la corioretinopatia sierosa centrale, di cui sono stati riportati casi dopo l'uso di corticosteroidi sistemici e locali.

I pazienti con alterazioni della vista o con anamnesi di aumento della pressione oculare, glaucoma e/o cataratta richiedono un monitoraggio continuo.

Se si sospetta un'alterazione della funzione surrenalica, la transizione dei pazienti dal trattamento sistemico con steroidi al trattamento con Dimista deve essere effettuata con cautela.

Nei pazienti affetti da tubercolosi, in pazienti con qualsiasi infezione non trattata, o in pazienti che hanno recentemente subito un intervento chirurgico o un trauma al naso o alla cavità orale, si dovrà valutare attentamente il beneficio atteso del trattamento con Dimista rispetto ai possibili rischi.

Poiché le infezioni delle vie nasali vengono trattate con agenti antibatterici o antimicotici, il trattamento concomitante con Dimista non è controindicato.

Dimista contiene cloruro di benzalconio. L'uso prolungato può causare edema della mucosa nasale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Fertilità. I dati sull'effetto sulla fertilità sono limitati.

Gravidanza. I dati sull'uso di cloridrato di azelastina e propionato di fluticasone in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Pertanto, Dimista può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento. Non è noto se il cloridrato di azelastina o i suoi metaboliti e il propionato di fluticasone o i suoi metaboliti passino nel latte materno dopo somministrazione nasale. Durante l'allattamento, Dimista deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale per il neonato/il lattante.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Dimista ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

In singoli casi, durante l'uso di Dimista, possono manifestarsi stanchezza, affaticamento, capogiri o debolezza, che possono essere comunque manifestazioni della malattia stessa. In tali casi, la capacità di guidare veicoli o usare macchinari può risultare compromessa. L'alcol può potenziare tali effetti.

Modalità e posologia di somministrazione.

1 g di sospensione contiene 1000 mcg di azelastina cloridrato e 365 mcg di fluticasona propionato.

1 dose (0,14 g) contiene azelastina cloridrato 137 mcg e fluticasona propionato 50 mcg.

Posologia

Per ottenere un effetto terapeutico stabile, si raccomanda un uso regolare.

Evitare il contatto con gli occhi.

Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età. Una spruzzata in ciascuna narice due volte al giorno (mattina e sera).

Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti con compromissione epatica o renale. Non sono disponibili dati sull’uso.

Durata del trattamento

Dimista è adatto per un trattamento prolungato. La durata del trattamento deve corrispondere al periodo di esposizione allergica.

Modalità di somministrazione

Solo per uso nasale.

Istruzioni per l’uso

Preparazione dello spray

Prima dell’uso, agitare delicatamente lo spray per 5 secondi, capovolgendo il flacone verso l’alto e poi verso il basso. Quindi rimuovere il cappuccio protettivo. Prima del primo utilizzo, è necessario attivare l’erogatore premendo e rilasciando per 6 volte. Se lo spray non viene utilizzato per 7 giorni o più, l’erogatore deve essere riattivato premendo e rilasciando una volta.

Applicazione dello spray

Prima dell’uso, agitare delicatamente lo spray per 5 secondi, capovolgendo il flacone verso l’alto e poi verso il basso, quindi rimuovere il cappuccio protettivo.

Dopo essersi soffiati il naso, somministrare una spruzzata in ciascuna narice, inclinando la testa in avanti (vedi immagine). Dopo l’applicazione, pulire la punta del flacone e rimettere il cappuccio protettivo.

In caso di mancata erogazione dello spray, non perforare l’applicatore. Sciacquare il dispositivo con acqua.

Bambini. Non raccomandato per bambini al di sotto dei 12 anni, poiché la sicurezza ed efficacia del medicinale in questa fascia d’età non sono state stabilite.

Sovradosaggio. Non ci si aspettano reazioni in caso di sovradosaggio con somministrazione nasale.

Non sono disponibili dati riguardo a sovradosaggi acuti o cronici con l’uso intranasale di fluoridone propionato.

L’amministrazione intranasale di 2 mg di fluoridone propionato (10 volte superiore alla dose giornaliera raccomandata) due volte al giorno per 7 giorni in volontari sani non ha avuto effetti sul sistema ipotalamo-ipofisi-surrene.

L’uso prolungato di dosi superiori a quelle raccomandate può portare a un temporaneo inibizione della funzione surrenale.

In tali casi, il trattamento con Dimista dovrebbe proseguire alla dose minima necessaria per controllare i sintomi; la funzione surrenale si ripristinerà nell’arco di alcuni giorni (può essere verificata misurando il cortisolo nel plasma).

Nei test effettuati sugli animali, in caso di sovradosaggio dovuto a ingestione accidentale per via orale, sono possibili disturbi del sistema nervoso centrale (inclusi sonnolenza, confusione mentale, coma, tachicardia o ipotensione), causati dall’azelastina cloridrato.

Il trattamento di tali disturbi è sintomatico. A seconda della quantità ingerita, si raccomanda il lavaggio gastrico. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Dopo l'applicazione può verificarsi un alterato senso del gusto, un sapore sgradevole e specifico causato dal medicinale (questo può verificarsi a seguito di un'applicazione scorretta, quando la testa è inclinata troppo all'indietro).

La frequenza è definita nel seguente modo: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema immunitario: molto raro – ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche, angioedema (gonfiore del viso o della lingua ed eruzione cutanea), broncospasmo.

Dal sistema nervoso: frequente – cefalea, alterazione del gusto (sapore sgradevole), odore sgradevole; molto raro – vertigini, sonnolenza (sonnolenza, debolezza).

Da parte dell'organo della vista*: molto raro – glaucoma, aumento della pressione intraoculare, cataratta; frequenza non nota – visione offuscata (vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Dal sistema respiratorio, organi toracici e mediastino: molto frequente – epistassi; non frequente – fastidio nasale (irritazione, bruciore, prurito), starnuti, secchezza nasale, tosse, secchezza della gola, irritazione della gola; molto raro – perforazione del setto nasale**, erosioni della mucosa; frequenza non nota – ulcere del naso.

Dal sistema gastrointestinale: raro – secchezza della bocca; molto raro – nausea.

Da parte della cute e dei tessuti sottocutanei: molto raro – eruzione cutanea, prurito, orticaria.

Disturbi generali: molto raro – aumento della stanchezza (affaticamento, esaurimento), debolezza (vedere la sezione «Capacità di influire sulla velocità delle reazioni nell'uso di veicoli o di altri macchinari»).

*È stato ricevuto un numero molto limitato di segnalazioni spontanee durante un trattamento intranasale prolungato con propionato di fluticasone.

**Sono stati riportati casi di perforazione del setto nasale con l'uso di corticosteroidi intranasali.

Possono verificarsi effetti sistemici tipici di alcuni corticosteroidi nasali, in particolare quando somministrati in dosi elevate per un periodo prolungato (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di ritardo della crescita in bambini trattati con corticosteroidi nasali. Un analogo ritardo della crescita può verificarsi anche negli adolescenti (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

In rari casi può verificarsi osteoporosi se i glucocorticoidi nasali sono stati assunti per un periodo prolungato.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

24 mesi (confezione da 23 g).

18 mesi (confezione da 6,4 g).

Durata della conservazione dopo la prima apertura – 6 mesi.

Condizioni di conservazione. Non congelare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

6,4 g di sospensione in flacone di vetro da 10 ml; 1 flacone per confezione in cartone.

23 g di sospensione in flacone di vetro da 25 ml; 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Mylan Hungary Kft./Mylan Hungary Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Mylan utca 1., Komárom, 2900, Ungheria.

Mylan utca 1., Komárom, 2900, Hungary.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

Dimista

(DYMISTA)

Composizione:

Principi attivi: cloridrato di azelastina / propionato di fluticasone;

1 dose (0,14 g) contiene cloridrato di azelastina 137 mcg e propionato di fluticasone 50 mcg;

Eccipienti: edetato disodico, glicerina, carmellosa sodica microcristallina, polisorbato 80, cloruro di benzalconio, alcool feniletilico, acqua purificata.

Forma farmaceutica. Spray nasale, sospensione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sospensione bianca, omogenea, che si ridispersa facilmente, senza inclusioni estranee visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiedematosi e altri preparati per uso locale nelle malattie della cavità nasale. Corticosteroidi. Fluticasone, combinazioni.

Codice ATC R01A D58.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Dimista contiene cloridrato di azelastina e propionato di fluticasona, che hanno meccanismi d'azione diversi e mostrano un effetto sinergico nel sollievo dei sintomi della rinite allergica e del rincongiuntivite.

Propionato di fluticasona

Il propionato di fluticasona è un corticosteroide sintetico trifluorinato con elevatissima affinità per i recettori dei glucocorticoidi ed esercita un'azione antinfiammatoria potente, che supera da 3 a 5 volte quella del desametasone negli studi di legame con recettori clonati umani dei glucocorticoidi e di espressione genica.

Cloridrato di azelastina

L'azelastina, derivato della ftalazina, è nota come un composto antiallergico ad azione prolungata, potente e selettivo antagonista dei recettori H1, stabilizzatore delle cellule mastocitarie e con proprietà antinfiammatorie. Dati da studi in vivo (preclinici) e in vitro dimostrano che l'azelastina inibisce la sintesi o il rilascio di mediatori chimici coinvolti nelle fasi iniziale e tardiva delle reazioni allergiche, come i leucotrieni, l'istamina, il fattore di attivazione delle piastrine (PAF) e la serotonina.

Il sollievo dei sintomi nasali allergici si osserva entro 15 minuti dall'applicazione.

Dimista

In 4 studi clinici condotti su adulti e adolescenti con rinite allergica, l'uso di Dimista (un'erogazione in ciascuna narice due volte al giorno) ha significativamente migliorato i sintomi nasali (compresi rinorrea, congestione nasale, starnuti e prurito nasale) rispetto al placebo, al cloridrato di azelastina da solo e al propionato di fluticasona da solo. È stato inoltre osservato un significativo miglioramento dei sintomi oculari (prurito, lacrimazione e arrossamento degli occhi) e della qualità della vita dei pazienti in tutti e 4 gli studi.

Rispetto allo spray nasale a base di propionato di fluticasona, con Dimista il sollievo sintomatico (riduzione del 50% della gravità del sintomo nasale) è stato raggiunto significativamente più rapidamente (entro 3 giorni o più). I vantaggi di Dimista rispetto allo spray nasale di propionato di fluticasona sono stati mantenuti per un anno di studio in pazienti con rinite allergica cronica persistente e rinite non allergica o vasomotoria.

In uno studio di esposizione all'allergene ambrosia in camera, il primo miglioramento statisticamente significativo dei sintomi nasali è stato osservato già dopo 5 minuti dall'applicazione di Dimista, rispetto allo spray nasale e al placebo. Dopo 15 minuti dall'assunzione di Dimista, il 60% dei pazienti ha riportato una riduzione clinicamente rilevante dei sintomi pari almeno al 30%.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione intranasale di due erogazioni in ciascuna narice di Dimista (548 mcg di cloridrato di azelastina e 200 mcg di propionato di fluticasona), il valore medio (± deviazione standard) della concentrazione massima (Cmax) è di 194,5 ± 74,4 pg/ml per l'azelastina e di 10,3 ± 3,9 pg/ml per il propionato di fluticasona, mentre il valore medio dell'AUC (area sotto la curva farmacocinetica) è di 4217 ± 2618 pg/ml*h per l'azelastina e di 97,7 ± 43,1 pg/ml*h per il propionato di fluticasona. Il tempo medio per raggiungere il picco (tmax) dopo una singola dose è di 0,5 ore per l'azelastina e di 1,0 ora per il propionato di fluticasona.

L'esposizione sistemica al propionato di fluticasona con Dimista è risultata circa il 50% maggiore rispetto allo spray nasale standard a base di propionato di fluticasona. Dimista è risultata equivalente allo spray nasale a base di azelastina per quanto riguarda l'esposizione sistemica all'azelastina. Non sono state osservate evidenze di interazioni farmacocinetiche tra cloridrato di azelastina e propionato di fluticasona.

Distribuzione

Il propionato di fluticasona ha un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 318 litri). Il legame alle proteine plasmatiche è del 91%.

Il volume di distribuzione dell'azelastina indica una distribuzione prevalentemente nei tessuti periferici. Il legame alle proteine plasmatiche è compreso tra l'80% e il 90%. Entrambe le sostanze hanno inoltre una larga finestra terapeutica. Pertanto, reazioni di spiazzamento tra farmaci sono improbabili.

Biotrasformazione

Il propionato di fluticasona viene rapidamente eliminato dalla circolazione sistemica, principalmente attraverso il metabolismo epatico, che lo trasforma in un metabolita inattivo acido carbossilico tramite l'enzima CYP3A4 del citocromo P450. In caso di ingestione, il propionato di fluticasona subisce anche un intenso metabolismo al primo passaggio. L'azelastina viene metabolizzata a N-desmetilazelastina tramite diversi isoenzimi CYP, principalmente CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19.

Eliminazione

La velocità di eliminazione dopo somministrazione endovenosa di propionato di fluticasona è lineare per dosi comprese tra 250 mcg e 1000 mcg e caratterizzata da un rapido clearance plasmatico (CL = 1,1 l/min). La concentrazione plasmatica di picco diminuisce di circa il 98% entro 3-4 ore e, con un'emivita terminale di 7,8 ore, si osserva solo una bassa concentrazione plasmatica residua. L'eliminazione renale del propionato di fluticasona è trascurabile (< 0,2%) e inferiore al 5% per il suo metabolita acido carbossilico. La via principale di eliminazione è l'escrezione biliare del propionato di fluticasona e dei suoi metaboliti.

L'emivita plasmatica di una singola dose di azelastina è di circa 20-25 ore per l'azelastina e di circa 45 ore per il suo metabolita terapeuticamente attivo N-desmetilazelastina. L'escrezione avviene principalmente attraverso le feci. L'escrezione prolungata di piccole quantità con le feci suggerisce la possibile esistenza di una circolazione enterico-epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Alleviare i sintomi di rinite allergica stagionale e perenne di grado moderato e grave, quando la terapia monocomponente con antistaminici intranasali o glucocorticoidi si è dimostrata insufficiente.

Controindicazioni. Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Propionato di fluticasone

In condizioni normali, dopo somministrazione intranasale si osservano basse concentrazioni plasmatiche di propionato di fluticasone, a causa di un ampio metabolismo di primo passaggio e di un'elevata clearance sistemica mediata dal citocromo P450 3A4 a livello intestinale e epatico. Pertanto, interazioni farmacologiche clinicamente significative mediate dal propionato di fluticasone sono improbabili.

Studi sull'interazione tra farmaci in pazienti sani hanno mostrato che il ritonavir (un potente inibitore del citocromo P450 3A4) può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di propionato di fluticasone, con conseguente marcata riduzione della concentrazione di cortisolo nel siero. Sono stati riportati casi clinici di interazioni tra farmaci in pazienti che assumevano per via intranasale o inalatoria il propionato di fluticasone insieme al ritonavir, con effetti sistemici da corticosteroidi.

La terapia concomitante con altri inibitori del CYP3A4, inclusi farmaci contenenti cobicitastat, aumenta il rischio di effetti indesiderati sistemici. Tali combinazioni devono pertanto essere evitate, salvo nei casi in cui il beneficio superi il rischio di effetti indesiderati sistemici da corticosteroidi; in tal caso, i pazienti devono essere monitorati per effetti indesiderati sistemici da corticosteroidi.

Studi hanno mostrato che altri inibitori del citocromo P450 3A4 provocano un aumento lieve (eritromicina) o moderato (ketoconazolo) dell'esposizione sistemica al propionato di fluticasone, senza riduzioni significative delle concentrazioni sieriche di cortisolo. È pertanto necessario somministrare con cautela il trattamento concomitante con inibitori del citocromo P450 3A4 (ad esempio ketoconazolo), poiché esiste la possibilità di un aumento dell'esposizione sistemica al propionato di fluticasone.

Cloridrato di azelastina

Non sono stati condotti studi sull'interazione del cloridrato di azelastina in spray nasale. Sono stati effettuati studi con alte dosi orali, ma questi dati non sono pertinenti per lo spray nasale di azelastina, poiché le dosi nasali raccomandate determinano un'esposizione sistemica molto inferiore. Il cloridrato di azelastina deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente farmaci sedativi o farmaci per il trattamento del sistema nervoso centrale, poiché l'effetto sedativo sul sistema nervoso centrale può essere potenziato. Anche l'alcol può potenziare tale effetto (vedere sezione «Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Sono stati riportati casi di interazione clinica con altri medicinali in pazienti che assumevano propionato di fluticasona e ritonavir, con conseguente effetto sistemico dei corticosteroidi, inclusi il sindromo di Cushing e la soppressione della funzione surrenalica. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di propionato di fluticasona e ritonavir, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso supera il rischio potenziale di effetti indesiderati legati all'uso di corticosteroidi (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sono possibili manifestazioni di effetto sistemico dei corticosteroidi nasali, specialmente con l'impiego di dosi elevate e trattamenti prolungati. La probabilità di tali manifestazioni è molto inferiore rispetto all'assunzione orale di corticosteroidi ed esse possono variare da paziente a paziente in base al tipo di corticosteroide utilizzato. Le manifestazioni di effetto sistemico possono includere il sindromo di Cushing, manifestazioni simili al Cushing, soppressione della funzione surrenalica, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta, glaucoma e, molto più raramente, effetti sullo stato mentale e sul comportamento, come iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (soprattutto nei bambini).

Dimista subisce un rapido metabolismo al primo passaggio epatico; pertanto, l'effetto sistemico del fluticasona propionato nasale sarà aumentato nei pazienti con gravi malattie epatiche. Ciò può portare ad un aumento della frequenza degli effetti indesiderati sistemici.

Si raccomanda di usare il medicinale con cautela in questo gruppo di pazienti.

L'eccesso delle dosi raccomandate di corticosteroidi nasali può portare ad una soppressione clinicamente significativa della funzione surrenalica.

Se il trattamento viene effettuato con dosi superiori a quelle raccomandate, durante periodi di stress o in occasione di interventi chirurgici programmati, si dovrà considerare la necessità di un trattamento aggiuntivo con corticosteroidi sistemici.

In generale, la dose di fluticasona nasale deve essere ridotta al minimo necessario per mantenere un controllo efficace dei sintomi della rinite. Non sono disponibili dati sugli studi con dosi di Dimista superiori a quelle raccomandate (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Come con l'uso di altri corticosteroidi nasali, si dovrà considerare il carico sistemico totale di corticosteroidi ogni volta che vengono prescritte altre forme di corticosteroidi in associazione.

Sono stati riportati ritardi della crescita in bambini trattati con corticosteroidi nasali alle dosi raccomandate. Si raccomanda di monitorare regolarmente la crescita degli adolescenti sottoposti a un trattamento prolungato con corticosteroidi nasali. Se si osserva un rallentamento della crescita, si dovrà rivedere il trattamento e ridurre, se possibile, la dose di corticosteroidi nasali alla dose più bassa in grado di mantenere un controllo efficace dei sintomi.

Con l'uso sistemico e topico di corticosteroidi possono verificarsi disturbi dell'organo visivo. Se il paziente manifesta sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, deve essere indirizzato all'oculista per identificare la causa, che potrebbe essere cataratta, glaucoma o una malattia rara come la corioretinopatia sierosa centrale, di cui sono stati riportati casi dopo l'uso di corticosteroidi sistemici e locali.

I pazienti con alterazioni della vista o con anamnesi di aumento della pressione oculare, glaucoma e/o cataratta richiedono un monitoraggio costante.

Se si sospetta un'alterazione della funzione surrenalica, il passaggio dei pazienti dal trattamento sistemico con steroidi al trattamento con Dimista deve avvenire con cautela.

Per i pazienti affetti da tubercolosi, per quelli con qualsiasi infezione non trattata o per quelli che hanno recentemente subito un intervento chirurgico o un trauma nasale o orale, si dovrà valutare attentamente il beneficio potenziale del trattamento con Dimista rispetto ai rischi possibili.

Poiché le infezioni delle vie nasali vengono trattate con farmaci antibatterici o antimicotici, il trattamento concomitante con Dimista non è controindicato.

Dimista contiene cloruro di benzalconio. L'uso prolungato può causare edema della mucosa nasale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Fertilità. I dati sull'effetto sulla fertilità sono limitati.

Gravidanza. I dati sull'uso di cloridrato di azelastina e propionato di fluticasona in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Pertanto, Dimista può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale per il feto.

Periodo di allattamento al seno. Non è noto se il cloridrato di azelastina o i suoi metaboliti e il propionato di fluticasona o i suoi metaboliti passino nel latte materno dopo somministrazione nasale. Durante l'allattamento al seno, Dimista va somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale per il neonato/il lattante.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Dimista ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

In singoli casi, con l'uso di Dimista possono manifestarsi stanchezza, affaticamento, capogiri o debolezza, che possono essere manifestazioni della malattia stessa. In tali casi, la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari può essere compromessa. L'alcol può accentuare questi effetti.

Modalità e posologia di somministrazione.

1 g di sospensione contiene 1000 mcg di azelastina cloridrato e 365 mcg di fluticortone propionato.

1 dose (0,14 g) contiene 137 mcg di azelastina cloridrato e 50 mcg di fluticortone propionato.

Posologia

Per ottenere un effetto terapeutico stabile si raccomanda un uso regolare.

Evitare il contatto con gli occhi.

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni: un’aerosolizzazione in ciascuna narice due volte al giorno (mattina e sera).

Pazienti anziani: non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti con compromissione epatica o renale: non sono disponibili dati sull’uso.

Durata del trattamento

Dimista è adatto per un trattamento prolungato. La durata del trattamento deve corrispondere al periodo di esposizione agli allergeni.

Modalità di somministrazione

Uso esclusivamente nasale.

Istruzioni per l’uso

Preparazione dello spray

Prima dell’uso, agitare delicatamente lo spray per 5 secondi, capovolgendo il flacone verso l’alto e poi verso il basso. Successivamente rimuovere il cappuccio protettivo. Prima del primo utilizzo, premere e rilasciare l’erogatore 6 volte per attivarlo. Se lo spray non viene utilizzato per 7 giorni o più, riattivare l’erogatore premendo e rilasciando una volta.

Applicazione dello spray

Prima dell’uso, agitare delicatamente lo spray per 5 secondi, capovolgendo il flacone verso l’alto e poi verso il basso, quindi rimuovere il cappuccio protettivo.

Dopo essersi soffiati il naso, somministrare una aerosolizzazione in ciascuna narice, inclinando la testa in avanti (vedi immagine). Dopo l’applicazione, pulire la punta del flacone e rimettere il cappuccio protettivo.

In caso di mancata erogazione dello spray, non perforare l’applicatore. Sciacquare il dispositivo con acqua.

Uso pediatrico. Non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 12 anni, poiché la sicurezza ed efficacia del prodotto in questa fascia d’età non sono state stabilite.

Sovradosaggio. Non si prevedono reazioni da sovradosaggio con somministrazione intranasale.

Non sono disponibili dati riguardo a sovradosaggio acuto o cronico con l’uso intranasale di fluticasona propionato.

L’amministrazione intranasale di 2 mg di fluticasona propionato (10 volte superiore alla dose giornaliera raccomandata) due volte al giorno per 7 giorni in volontari sani non ha avuto effetti sul sistema ipotalamo-ipofisi-surrene.

Un uso prolungato a dosi superiori a quelle raccomandate può portare a un temporaneo inibizione della funzione surrenale.

In tali casi, il trattamento con Dimista dovrebbe proseguire alla dose minima necessaria per il controllo dei sintomi; la funzione surrenale si ripristinerà nell’arco di alcuni giorni (può essere verificata misurando il livello di cortisolo nel plasma).

Secondo studi sperimentali su animali, in caso di sovradosaggio dovuto a ingestione accidentale per via orale, possono manifestarsi disturbi del sistema nervoso centrale (inclusi sonnolenza, confusione mentale, coma, tachicardia o ipotensione) indotti dall’azelastina cloridrato.

Il trattamento di tali disturbi è sintomatico. A seconda della quantità ingerita, si raccomanda il lavaggio gastrico. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Dopo l’applicazione può verificarsi un’alterazione del gusto, un sapore sgradevole specifico causato dal medicinale (questo può verificarsi a causa di un’errata modalità di somministrazione, quando la testa è inclinata eccessivamente all’indietro).

La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema immunitario: molto raro – ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche, angioedema (edema del viso o della lingua e eruzione cutanea), broncospasmo.

Dal sistema nervoso: comune – cefalea, alterazione del gusto (sapore sgradevole), odore sgradevole; molto raro – vertigini, sonnolenza (torpore, debolezza).

Da parte dell’organo della vista*: molto raro – glaucoma, aumento della pressione intraoculare, cataratta; frequenza non nota – offuscamento della vista (vedi anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Dal sistema respiratorio, organi toracici e mediastino: molto comune – emorragia nasale; non comune – fastidio nasale (irritazione, bruciore, prurito), starnuti, secchezza nasale, tosse, secchezza della gola, irritazione della gola; molto raro – perforazione del setto nasale**, erosioni della mucosa; frequenza non nota – ulcere del naso.

Dal sistema gastrointestinale: raro – secchezza della bocca; molto raro – nausea.

Da parte della pelle e dei tessuti sottocutanei: molto raro – eruzione cutanea, prurito, orticaria.

Disturbi generali: molto raro – affaticamento aumentato (stanchezza, esaurimento), debolezza (vedi sezione «Capacità di influenzare la capacità di guidare e usare macchinari»).

*È stato ricevuto un numero molto limitato di segnalazioni spontanee durante un trattamento intranasale prolungato con propionato di fluticasone.

**Sono stati riportati casi di sviluppo di perforazione del setto nasale con l’uso di corticosteroidi intranasali.

Possono verificarsi effetti sistemici tipici di alcuni corticosteroidi nasali, in particolare quando somministrati ad alte dosi per un lungo periodo (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

È stato riportato un ritardo della crescita nei bambini che assumono corticosteroidi nasali. Un ritardo della crescita è possibile anche negli adolescenti (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

In rari casi può verificarsi l’insorgenza di osteoporosi se i glucocorticoidi nasali sono stati assunti per un lungo periodo.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

24 mesi (confezione da 23 g).

18 mesi (confezione da 6,4 g).

Periodo di validità dopo la prima apertura – 6 mesi.

Condizioni di conservazione. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

6,4 g di sospensione in flacone di vetro da 10 ml; 1 flacone per confezione in cartone.

23 g di sospensione in flacone di vetro da 25 ml; 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Germania / MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Germany (produttore responsabile del rilascio del lotto).

Indirizzo del produttore e sede operativa. Benzstrasse 1, 61352 Bad Homburg, Germania / Benzstrasse 1, 61352 Bad Homburg, Germany.