DEPO-PROVERA

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO DEPIOFEN (DEPIOFEN)

Composizione:

Principio attivo: destroketoprofene trometamolo;

1 ml di soluzione contiene destroketoprofene trometamolo equivalente a 25 mg di destroketoprofene (1 fiala da 2 ml contiene destroketoprofene trometamolo equivalente a 50 mg di destroketoprofene);

Eccipienti: etanolo 96 %, cloruro di sodio, idrossido di sodio e/o acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore, priva di particelle solide insolubili e di corpi estranei.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Derivati dell'acido propionico. Codice ATC M01A E17.

Proprietà farmacologiche

Dexketoprofene trometamolo – il sale trometamolo dello (S)-(+)-2-(3-benzofenil) acido propionico, che esercita un’azione analgesica, antinfiammatoria e antipiretica e appartiene alla classe dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione dei FANS si basa sulla riduzione della sintesi delle prostaglandine attraverso l’inibizione dell’attività della cicloossigenasi. In particolare, viene inibita la trasformazione dell’acido arachidonico in endoperossidi ciclici PGG2 e PGH2, dai quali si formano le prostaglandine PGE1, PGE2, PGF2α, PGD2, nonché il prostaciclina PGI2 e i trombossani TxА2 e TxВ2. Inoltre, l’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influenzare altri mediatori dell’infiammazione, come le chinine, il che può indirettamente influire sull’effetto principale del farmaco.

Farmacodinamica.

È stata osservata un’azione inibitoria del dexketoprofene trometamolo sull’attività della cicloossigenasi-1 e della cicloossigenasi-2 sia negli animali da laboratorio che nell’uomo.

Efficacia clinica e sicurezza

Studi clinici in diversi tipi di dolore hanno dimostrato che il dexketoprofene trometamolo esercita un’azione analgesica marcata. L’effetto analgesico del dexketoprofene trometamolo dopo somministrazione intramuscolare e endovenosa in pazienti con dolore di intensità media o severa è stato studiato in diversi tipi di dolore post-operatorio (interventi ortopedici e ginecologici, interventi addominali), nonché nel dolore muscolo-scheletrico (dolore acuto alla schiena) e nei colici renali. Negli studi condotti, l’effetto analgesico del farmaco è iniziato rapidamente e ha raggiunto il massimo entro i primi 45 minuti. La durata dell’effetto analgesico dopo somministrazione di 50 mg di dexketoprofene trometamolo è generalmente di 8 ore. Gli studi clinici hanno dimostrato che l’uso del farmaco Depo-Provera consente di ridurre significativamente la dose di oppioidi quando questi vengono utilizzati contemporaneamente per il controllo del dolore post-operatorio. Quando il morfina veniva somministrata a pazienti tramite un dispositivo per analgesia controllata dal paziente, l’aggiunta di dexketoprofene trometamolo ha permesso di ridurre significativamente il fabbisogno di morfina (del 30-45%) rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare di dexketoprofene trometamolo, la concentrazione massima viene raggiunta approssimativamente dopo 20 minuti (10-45 minuti). È stato dimostrato che dopo singola somministrazione intramuscolare o endovenosa di 25-50 mg del farmaco, l’area sotto la curva AUC (concentrazione-tempo) è proporzionale alla dose.

Distribuzione

Analogamente ad altri farmaci con elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (99%), il volume di distribuzione del dexketoprofene è mediamente di 0,25 l/kg. Il periodo di semidistribuzione è di circa 0,35 ore, mentre il periodo di emivita è di 1–2,7 ore.

Gli studi farmacocinetici con somministrazione ripetuta del farmaco hanno dimostrato che i valori di Cmax e AUC dopo l’ultima somministrazione intramuscolare o endovenosa non differiscono da quelli dopo singola somministrazione, indicando l’assenza di cumulo del farmaco.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il metabolismo del dexketoprofene avviene principalmente per coniugazione con acido glucuronico e successiva eliminazione renale. Dopo somministrazione di dexketoprofene trometamolo, nelle urine viene rilevato solo l’isomero ottico S-(+), indicando l’assenza di trasformazione del farmaco nell’isomero ottico R-(-) nell’uomo.

Pazienti anziani

Dopo somministrazione di dosi singole e ripetute, il grado di esposizione al farmaco nei volontari sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) è risultato significativamente più elevato (fino al 55%) rispetto ai giovani volontari, anche se non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella concentrazione massima e nel tempo per raggiungerla. Il periodo di emivita medio risultava aumentato (fino al 48%) e il clearance totale determinato risultava ridotto.

Dati preclinici sulla sicurezza

Gli standard studi preclinici – studi di sicurezza farmacologica, genotossicità e immunofarmacologia – non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo. Gli studi di tossicità cronica sugli animali hanno permesso di identificare la dose massima del farmaco che non provoca effetti indesiderati, pari a 2 volte superiore alla dose raccomandata per l’uomo. Nelle scimmie, con dosi più elevate del farmaco, gli effetti indesiderati principali sono stati sangue nelle feci, riduzione dell’aumento di peso corporeo e, alla dose più alta, lesioni gastrointestinali sotto forma di erosioni. Tali effetti si sono manifestati a dosi in cui l’esposizione al farmaco era da 14 a 18 volte superiore rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo. Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno negli animali.

Come tutti i FANS, il dexketoprofene può causare morte dell’embrione o del feto negli animali, direttamente per effetto sul loro sviluppo o indirettamente per effetto sulla mucosa gastrointestinale della madre.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico del dolore acuto di intensità media o elevata nei casi in cui l’assunzione orale del farmaco non è appropriata, ad esempio nel dolore postoperatorio, nella colica renale e nel dolore lombare.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al deschetoprofene, ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o agli eccipienti del medicinale;
• pazienti nei quali l’uso di sostanze con azione simile, ad esempio acido acetilsalicilico o altri FANS, provoca attacchi di asma bronchiale, broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, orticaria o angioedema;
• se durante il trattamento con ketoprofene o fibrati si sono verificate reazioni fotoallergiche o fototossiche;
• emorragia gastrointestinale o perforazione in anamnesi, correlate alla terapia con FANS;
• ulcera peptica in fase attiva / emorragia gastrointestinale, o presenza in anamnesi di emorragia gastrointestinale, ulcere o perforazioni;
• dispepsia cronica;
• emorragia in fase attiva o aumentata sanguinabilità;
• morbo di Crohn o colite ulcerosa non specifica;
• insufficienza cardiaca grave;
• alterazione della funzionalità renale di grado moderato o grave (clearance della creatinina ≤59 ml/min);
• grave alterazione della funzionalità epatica (10–15 punti secondo la scala Child-Pugh);
• diatesi emorragica e altre alterazioni della coagulazione;
• grave disidratazione (a causa di vomito, diarrea o insufficiente assunzione di liquidi);
• terzo trimestre di gravidanza e periodo di allattamento;

A causa della presenza di etanolo nel medicinale Depo-Provera, soluzione iniettabile, il farmaco è controindicato per somministrazione neuroassiale (intratecale o epidurale).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’uso concomitante dei seguenti farmaci con FANS non è raccomandato:

• altri FANS (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2), inclusi salicilati in dosi elevate (≥ 3 g/giorno). L’uso concomitante di più FANS aumenta il rischio di ulcere del tratto gastrointestinale e di emorragia gastrointestinale a causa del loro effetto reciprocamente potenziante;
• anticoagulanti: i FANS potenziano l’effetto degli anticoagulanti, ad esempio il warfarin, a causa dell’elevato grado di legame del deschetoprofene alle proteine plasmatiche, nonché per l’inibizione della funzione piastrinica e il danno alla mucosa gastrica e duodenale. Se l’uso concomitante è necessario, deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica con controllo dei parametri ematochimici appropriati;
• eparine: aumenta il rischio di emorragia (a causa dell’inibizione della funzione piastrinica e del danno alla mucosa gastrica e duodenale). Se l’uso concomitante è necessario, deve essere effettuato sotto supervisione medica e con rigoroso controllo dei parametri ematochimici appropriati;
• corticosteroidi: aumenta il rischio di sviluppo di ulcere del tratto gastrointestinale o di emorragia gastrointestinale;
• litio (sono stati riportati casi con diversi FANS): i FANS aumentano i livelli plasmatici di litio, con possibile rischio di intossicazione (riduzione dell’escrezione renale del litio). Pertanto, all’inizio del trattamento con deschetoprofene, in caso di aggiustamento della dose o sospensione del farmaco, è necessario controllare i livelli ematici di litio;
• metotrexate in dosi elevate (almeno 15 mg/settimana). A causa della riduzione del clearance renale del metotrexate indotta dai FANS, si intensifica in generale l’effetto negativo di questo farmaco sul sistema emopoietico;
• derivati dell'idantoina e sulfamidici: possibile potenziamento della tossicità di queste sostanze.

L’uso concomitante dei seguenti farmaci con FANS richiede cautela:

• diuretici, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), antibiotici aminoglicosidi e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Il deschetoprofene riduce l’efficacia dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con alterazione della funzionalità renale (ad esempio in caso di disidratazione o negli anziani) l’uso concomitante di sostanze che inibiscono la cicloossigenasi con inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o antibiotici aminoglicosidi può peggiorare la funzionalità renale, fenomeno generalmente reversibile. Quando si somministra deschetoprofene insieme a un qualsiasi diuretico, è necessario accertarsi dell’assenza di disidratazione e controllare la funzionalità renale all’inizio del trattamento;
• metotrexate in dosi basse (inferiori a 15 mg/settimana): a causa della riduzione del clearance renale del metotrexate indotta dai FANS, si intensifica in generale l’effetto negativo di questo farmaco sul sistema emopoietico. Nei primi settimane di uso concomitante è necessario effettuare settimanalmente un esame ematico. Anche in caso di lieve alterazione della funzionalità renale e nei pazienti anziani, il trattamento deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica;
• pentossifillina: esiste un rischio di emorragia. È necessario intensificare il controllo e verificare più frequentemente il tempo di sanguinamento;
• zidovudina: esiste un rischio di aumento dell’effetto tossico sui globuli rossi a causa dell’effetto sui reticolociti, che dopo la prima settimana di trattamento con FANS può portare a una grave anemia. Entro 1-2 settimane dall’inizio del trattamento con FANS, è necessario effettuare un esame ematico e controllare il conteggio dei reticolociti;
• farmaci sulfonilurea: i FANS possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante di questi farmaci a causa del loro spostamento dai legami con le proteine plasmatiche.

È necessario considerare possibili interazioni nell’uso concomitante dei seguenti farmaci:

• beta-bloccanti: i FANS possono ridurre il loro effetto antipertensivo inibendo la sintesi delle prostaglandine;
• ciclosporina e tacrolimus: possibile potenziamento della nefrotossicità a causa dell’effetto dei FANS sulle prostaglandine renali. Nella terapia combinata è necessario controllare la funzionalità renale;
• farmaci trombolitici: aumenta il rischio di emorragia;
• antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI): aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale;
• probenecid: possibile aumento della concentrazione plasmatica di deschetoprofene, probabilmente dovuto all’inibizione della secrezione tubulare renale e della coniugazione del farmaco con acido glucuronico, con conseguente necessità di aggiustamento della dose di deschetoprofene;
• glicosidi cardiaci: i FANS possono aumentare la concentrazione plasmatica dei glicosidi;
• mifepristone: teoricamente esiste un rischio di alterazione dell’efficacia del mifepristone sotto l’effetto degli inibitori della prostaglandina sintetasi. Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di FANS nello stesso giorno del prostaglandina non ha effetti indesiderati sull’efficacia del mifepristone o della prostaglandina riguardo alla maturazione della cervice o alla sua contrattilità, né riduce l’efficacia clinica dei farmaci per l’interruzione medica della gravidanza;
• antibiotici chinolonici: studi sugli animali hanno mostrato che l’uso di derivati chinolonici in dosi elevate in combinazione con FANS aumenta il rischio di convulsioni;
• tenofovir: quando somministrato concomitantemente con FANS, può aumentare la concentrazione di azoto ureico e creatinina nel plasma; pertanto, per valutare l’eventuale effetto dell’uso concomitante di questi medicinali, è necessario controllare la funzionalità renale;
• deferasirox: quando somministrato concomitantemente con FANS, può aumentare il rischio di effetti tossici sul tratto gastrointestinale. Quando si utilizza questo medicinale insieme al deferasirox, è necessario un attento monitoraggio del paziente;
• pemetrexed: quando somministrato concomitantemente con FANS, può ridursi l’escrezione del pemetrexed; pertanto, quando si usano FANS in dosi elevate è necessario prestare particolare cautela. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) si deve evitare l’uso di FANS per due giorni prima e due giorni dopo la somministrazione del pemetrexed.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Applicare con cautela nei pazienti con anamnesi di condizioni allergiche. Evitare l'uso del medicinale Depo-Provera in combinazione con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2. Gli effetti indesiderati possono essere ridotti utilizzando la dose più bassa efficace per il periodo più breve possibile necessario per migliorare le condizioni del paziente.

Sicurezza a carico dell'apparato gastrointestinale

Sono stati osservati sanguinamenti gastrointestinale, formazione di ulcere o loro perforazione, in alcuni casi con esito fatale, durante l'uso di tutti i FANS in ogni fase del trattamento, indipendentemente dalla presenza di sintomi premonitori o di patologie gravi dell'apparato digerente in anamnesi. In caso di sviluppo di sanguinamento gastrointestinale o ulcera, l'uso del medicinale deve essere interrotto. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale, formazione di ulcere o loro perforazione aumenta con l'aumento della dose dei FANS nei pazienti con ulcera in anamnesi, specialmente se complicata da sanguinamento o perforazione, e nei pazienti anziani.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani si osserva una maggiore frequenza di effetti indesiderati dovuti all'uso di FANS, in particolare lo sviluppo di sanguinamento gastrointestinale e perforazione, talvolta con esito fatale. Il trattamento di tali pazienti deve iniziare con la dose minima possibile. Come per tutti i FANS, i pazienti con anamnesi di esofagite, gastrite e/o ulcera peptica devono essere valutati per assicurarsi che tali condizioni siano in fase di remissione. Nei pazienti con sintomi attuali di patologia dell'apparato digerente o con patologie gastrointestinali in anamnesi, durante il trattamento con il medicinale è necessario monitorare l'apparato digerente per eventuali disturbi, in particolare sanguinamenti gastrointestinali. I FANS devono essere prescritti con cautela nei pazienti con malattie gastrointestinali in anamnesi (colite ulcerosa, morbo di Crohn), poiché esiste il rischio di esacerbazione.

Per tali pazienti e per pazienti che assumono acido acetilsalicilico a basse dosi o altri farmaci che aumentano il rischio di effetti indesiderati gastrointestinali, si deve considerare la possibilità di una terapia combinata con farmaci protettori, ad esempio misoprostolo o inibitori della pompa protonica.

Ai pazienti, specialmente anziani, con anamnesi di effetti indesiderati a carico dell'apparato digerente, deve essere raccomandato di informare il medico di qualsiasi sintomo insolito relativo al sistema digestivo, in particolare sanguinamenti gastrointestinali, specialmente nelle prime fasi del trattamento.

Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di ulcere o sanguinamenti, come: corticosteroidi orali, anticoagulanti (ad esempio warfarin), inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l'acido acetilsalicilico.

Sicurezza a carico dei reni

Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché durante l'uso di FANS è possibile un peggioramento della funzione renale, ritenzione idrica e edemi. A causa del rischio aumentato di nefrotossicità, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti in trattamento con diuretici e in quelli in cui è possibile lo sviluppo di ipovolemia. Durante il trattamento, l'organismo deve ricevere una quantità adeguata di liquidi per evitare disidratazione, che potrebbe aggravare l'effetto tossico sui reni. Come altri FANS, il medicinale può aumentare la concentrazione di azoto ureico e creatinina nel plasma. Analogamente ad altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, il suo uso può essere associato a effetti indesiderati renali, che portano a glomerulonefrite, nefrite interstiziale, necrosi papillare, sindrome nefrotica e insufficienza renale acuta. La maggior parte dei disturbi della funzione renale si verifica nei pazienti anziani.

Sicurezza a carico del fegato

Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Analogamente ad altri FANS, il medicinale può causare un aumento temporaneo e lieve di alcuni parametri epatici, nonché un aumento significativo dell'attività di AST e ALT. In caso di aumento significativo di tali parametri, la terapia deve essere interrotta.

La maggior parte dei disturbi della funzione epatica si verifica nei pazienti anziani.

Sicurezza cardiovascolare e cerebrovascolare

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca di grado lieve o moderato sono necessari monitoraggio e consulenza medica. Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti con anamnesi di malattie cardiache, in particolare con episodi precedenti di insufficienza cardiaca (il rischio di insufficienza cardiaca aumenta durante l'uso del medicinale), poiché durante il trattamento con FANS si possono osservare ritenzione idrica e formazione di edemi. Studi clinici ed epidemiologici suggeriscono che durante l'uso di alcuni FANS (soprattutto ad alte dosi e per periodi prolungati) può aumentare leggermente il rischio di trombosi arteriosa (ad esempio infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere tale rischio con l'uso di deschetoprofene. Pertanto, in caso di ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica, malattie delle arterie periferiche e/o cerebrovascolari, il deschetoprofene deve essere prescritto solo dopo un'attenta valutazione dello stato del paziente. Un'analoga valutazione accurata deve essere effettuata prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari (come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

I FANS non selettivi possono ridurre l'aggregazione piastrinica e aumentare il tempo di sanguinamento inibendo la sintesi delle prostaglandine. L'uso concomitante di trometamolo di deschetoprofene e eparina a basso peso molecolare a dosi profilattiche nel periodo postoperatorio è stato studiato in prove cliniche e non ha mostrato alcun effetto sugli indici di coagulazione. Tuttavia, i pazienti che assumono trometamolo di deschetoprofene contemporaneamente a farmaci che influenzano l'emostasi, come warfarin, altri derivati cumarinici o eparine, devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico. La maggior parte dei disturbi della funzione cardiovascolare si verifica nei pazienti anziani.

Reazioni cutanee

Sono stati riportati casi molto rari di reazioni cutanee gravi (alcuni con esito fatale) durante l'uso di FANS, inclusi dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il rischio maggiore di sviluppo di tali reazioni si verifica all'inizio del trattamento, nella maggior parte dei pazienti entro il primo mese di terapia. In caso di comparsa di eruzioni cutanee, segni di interessamento delle mucose o altri sintomi di ipersensibilità, il medicinale Depo-Provera deve essere sospeso.

Altre informazioni

Particolare cautela deve essere esercitata quando si prescrive il medicinale ai seguenti pazienti:

• con alterazioni ereditarie del metabolismo della porfirina (ad esempio porfiria intermittente acuta);
• con disidratazione;
• immediatamente dopo interventi chirurgici maggiori.

Se il medico ritiene necessario un uso prolungato di deschetoprofene, la funzionalità epatica e renale deve essere monitorata regolarmente.

In casi molto rari sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità acute (ad esempio shock anafilattico). In caso di comparsa di segni di reazioni gravi di ipersensibilità dopo l'assunzione del medicinale Depo-Provera, il trattamento deve essere interrotto. In base ai sintomi, qualsiasi trattamento necessario in tali casi deve essere effettuato sotto controllo medico.

I pazienti affetti da asma in combinazione con rinite cronica, sinusite cronica e/o polipi nasali sono più esposti al rischio di allergia all'acido acetilsalicilico e/o ai FANS rispetto ad altri pazienti. La somministrazione di questo medicinale può indurre crisi asmatiche o broncospasmo, specialmente nei pazienti con allergia all'acido acetilsalicilico o ai FANS.

È possibile lo sviluppo di gravi complicanze infettive a carico della pelle e dei tessuti molli durante la varicella. Finora non sono disponibili dati che escludano il ruolo dei FANS nell'aggravamento di questo processo infettivo. Pertanto, durante la varicella non è raccomandato l'uso di Depo-Provera.

Depo-Provera deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi della coagulazione, lupus eritematoso sistemico e malattie connettivali miste.

Come altri FANS, il trometamolo di deschetoprofene può mascherare i sintomi delle malattie infettive durante il suo uso. In alcuni casi, durante l'uso di FANS, è stata riportata l'attivazione di processi infettivi localizzati nei tessuti molli. Pertanto, se durante il trattamento compaiono o peggiorano sintomi di infezione batterica, si raccomanda ai pazienti di consultare immediatamente un medico.

Ogni fiala del medicinale Depo-Provera contiene il 12,35% vol. di etanolo, cioè fino a 200 mg per dose, corrispondente a 5 ml di birra o 2,08 ml di vino per dose. Il medicinale può avere effetti negativi su persone affette da alcolismo. Il contenuto di etanolo deve essere considerato nell'uso durante la gravidanza, l'allattamento, nei bambini e nei pazienti a rischio, ad esempio con malattie epatiche, nonché nei pazienti con epilessia. Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose e quindi è praticamente privo di sodio libero.

Mascheramento dei sintomi di infezioni di base: il medicinale può mascherare i sintomi di malattie infettive, ritardando l'inizio di un trattamento adeguato e aggravando l'andamento della malattia. Ciò è stato osservato nella polmonite batterica comunitaria e nelle complicanze batteriche della varicella. Quando il medicinale viene usato per febbre o per alleviare il dolore da infezione, si raccomanda un monitoraggio dell'infezione. In caso di trattamento al di fuori di un istituto medico, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso del medicinale Depo-Provera è controindicato nel terzo trimestre di gravidanza e durante l'allattamento.

Gravidanza

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo del feto. Secondo i risultati degli studi epidemiologici, l'uso di farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza aumenta il rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache nel feto e non fusione della parete addominale anteriore. Il rischio assoluto di anomalie cardiovascolari aumenta da meno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che il rischio di tali eventi aumenti con l'aumentare della dose del farmaco e della durata del trattamento. L'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine negli animali ha causato un aumento delle perdite pre- e post-impianto e della letalità embrionale e fetale. Inoltre, negli animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l'organogenesi, si è osservato un aumento della frequenza di malformazioni fetali, comprese anomalie cardiovascolari. Tuttavia, gli studi sul trometamolo di deschetoprofene negli animali non hanno evidenziato tossicità riproduttiva.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di deschetoprofene può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile alla sospensione del farmaco. Il deschetoprofene non deve essere prescritto durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, eccetto in casi di assoluta necessità. Se il deschetoprofene viene somministrato a donne che cercano di concepire o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile. Si deve considerare un monitoraggio prenatale per l'oligoidramnios dopo l'esposizione a deschetoprofene per alcuni giorni a partire dalla 20ª settimana di gravidanza. L'uso di deschetoprofene deve essere interrotto se viene riscontrato oligoidramnios.

Durante il terzo trimestre, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine comportano rischi per il feto:

• sindrome tossica cardio-polmonare (con chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• alterazione della funzione renale, che può progredire fino all'insufficienza renale con sviluppo di oligoidramnios (vedi sopra).

Rischi per la madre e il neonato alla fine della gravidanza:

• prolungamento del tempo di sanguinamento (effetto di inibizione dell'aggregazione piastrinica), possibile anche con dosi basse;
• ritardo delle contrazioni uterine con conseguente ritardo del parto e travaglio prolungato.

Pertanto, il deschetoprofene è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Non sono disponibili dati sulla escrezione di deschetoprofene nel latte materno. Il medicinale Depo-Provera è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Come tutti gli altri FANS, il trometamolo di deschetoprofene può ridurre la fertilità femminile e pertanto non è raccomandato per le donne che pianificano una gravidanza. Alle donne con problemi di concepimento o in fase di indagine per infertilità, si deve considerare la possibilità di sospendere il farmaco.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante l'uso del medicinale Depo-Provera possono verificarsi capogiri, disturbi della vista o sonnolenza. In tali casi, la capacità di reagire rapidamente, orientarsi nella situazione stradale e guidare autoveicoli o altri macchinari può risultare compromessa.

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti. La dose raccomandata è di 50 mg ogni 8-12 ore. Se necessario, la dose può essere ripetuta dopo 6 ore. La dose massima giornaliera non deve superare i 150 mg. Il medicinale è indicato per un uso a breve termine e pertanto deve essere utilizzato solo durante il periodo di dolore acuto (non oltre 2 giorni). I pazienti devono essere passati alla terapia orale con analgesici non appena possibile. Gli effetti indesiderati possono essere ridotti utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile necessario per alleviare i sintomi. Nelle condizioni di dolore postoperatorio di intensità moderata o severa, il medicinale può essere utilizzato secondo necessità nelle stesse dosi raccomandate, in associazione con analgesici oppioidi.

Pazienti anziani. Di norma non è richiesta alcuna modifica della dose. Tuttavia, a causa della fisiologica riduzione della funzionalità renale, si raccomanda una dose inferiore: la dose massima giornaliera è di 50 mg in caso di lieve compromissione renale.

Compromissione epatica. Nei pazienti con patologia epatica di grado lieve o moderato (5-9 punti secondo la scala Child-Pugh), la dose massima giornaliera deve essere ridotta a 50 mg e la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata. Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (10-15 punti secondo la scala Child-Pugh).

Compromissione renale. Nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 60-89 ml/min), la dose massima giornaliera deve essere ridotta a 50 mg. Il medicinale è controindicato in caso di compromissione renale di grado moderato o grave (clearance della creatinina < 59 ml/min).

Bambini e adolescenti. Il medicinale non deve essere utilizzato in bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sull'efficacia e sulla sicurezza.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare. Il contenuto di una fiala (2 ml) deve essere iniettato lentamente e profondamente nel muscolo.

Infusione endovenosa.

Per l'infusione endovenosa, il contenuto di una fiala da 2 ml deve essere diluito in 30-100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 %, soluzione di glucosio o soluzione di Ringer-lattato. La soluzione per infusione deve essere preparata in condizioni asettiche, evitando l'esposizione alla luce solare diretta. La soluzione pronta deve essere limpida. L'infusione deve essere somministrata per via endovenosa lentamente, in un periodo di 10-30 minuti.

Depo-Provera, diluito in 100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % o in soluzione di glucosio, può essere miscelato con dopamina, eparina, idrossizina, lidocaina, morfina, petidina e teofillina.

Iniezione endovenosa (somministrazione in bolo).

Se necessario, il contenuto di una fiala (2 ml di soluzione iniettabile) deve essere somministrato per via endovenosa lentamente, in non meno di 15 secondi. Il medicinale può essere miscelato in piccoli volumi (ad esempio in una siringa) con soluzioni iniettabili di eparina, lidocaina, morfina e teofillina.

Depo-Provera non deve essere miscelato in piccoli volumi (ad esempio in una siringa) con soluzioni di dopamina, prometazina, pentazocina, petidina e idrossizina, poiché si forma un precipitato.

Le soluzioni diluite per infusione non devono essere miscelate con prometazina o pentazocina.

Il medicinale può essere miscelato solo con i medicinali sopra indicati.

Dopo la somministrazione intramuscolare o endovenosa in bolo, il medicinale deve essere somministrato immediatamente dopo il prelievo dalla fiala.

Durante la conservazione delle soluzioni diluite del medicinale in sacche di polietilene o in dispositivi per somministrazione costituiti da etilvinilacetato, propionato di cellulosa, polietilene a bassa densità e cloruro di polivinile, non sono state osservate variazioni della concentrazione della sostanza attiva a causa di fenomeni di adsorbimento.

Il medicinale Depo-Provera è destinato a un uso monouso; gli eventuali residui della soluzione pronta devono essere eliminati. Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per verificare che sia limpida e incolore. Non deve essere utilizzata alcuna soluzione che contenga particelle solide.

La dose efficace più bassa deve essere utilizzata per il periodo di tempo più breve necessario per alleviare i sintomi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato in bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sull'efficacia e sulla sicurezza.

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio non sono noti. Farmaci analoghi possono causare disturbi a carico del tratto gastrointestinale (vomito, anoressia, dolore addominale) e del sistema nervoso (sonnolenza, capogiri, disorientamento, cefalea). In caso di sovradosaggio accidentale, deve essere immediatamente iniziato un trattamento sintomatico in base alle condizioni del paziente. Il trometamolo di dexketoprofene viene eliminato dall'organismo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi e per frequenza, il cui legame con il trometamolo di deschetoprofene, secondo i dati degli studi clinici, è ritenuto almeno possibile, nonché gli effetti indesiderati per i quali sono state ricevute segnalazioni dopo l'immissione in commercio del medicinale.

Le reazioni avverse più frequenti coinvolgono l'apparato gastrointestinale.

È possibile lo sviluppo di malattia ulcerosa, perforazione o emorragia gastrointestinale, talvolta con esito fatale, specialmente nei pazienti di età avanzata. Sulla base dei dati disponibili, durante il trattamento con il medicinale possono manifestarsi nausea, vomito, diarrea, meteorismo, stitichezza, sintomi dispeptici, dolore addominale, melena, vomito con sangue, stomatite ulcerosa, peggioramento del colite e malattia di Crohn. Raramente è stato osservato gastrite. Sono stati inoltre riportati edemi, ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca, che possono essere indotti dall'uso di FANS. Come con altri FANS, sono possibili reazioni avverse come meningite asettica, che generalmente si verifica in pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico o da malattie miste del tessuto connettivo, e reazioni ematiche (purpura, anemia aplastica ed emolitica, raramente agranulocitosi e ipoplasia del midollo osseo). Sono possibili reazioni bollose, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (molto raramente).

Sulla base dei risultati degli studi clinici e dei dati epidemiologici, l'uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e per periodi prolungati, può essere associato ad un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi, come infarto del miocardio e ictus.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale.

I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di notifica.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dallo splendore della luce. Dopo la diluizione, la soluzione deve essere conservata per un massimo di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, in un luogo protetto dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Depo-Provera non deve essere miscelato in piccoli volumi (ad esempio in una siringa) con soluzioni di dopamina, prometazina, pentazocina, petidina e idrossizina, poiché si forma un precipitato.

Le soluzioni diluite per infusione ottenute come indicato nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione» non devono essere miscelate con prometazina o pentazocina.

Confezione. 5 fiale di vetro scuro in una cassetta e in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratorios Normon S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spagna.