DARFEN® LONG

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DARFEN® LONG (DARFENLONG)

Composizione:

Principi attivi: ibuprofene, paracetamolo;

1 compressa rivestita con film contiene ibuprofene 200 mg e paracetamolo 500 mg;

Sostanze ausiliarie: amido di mais, crospovidone (tipo A) (E 1202), biossido di silicio colloidale anidro (E 551), povidone K-30 (E 1201), amido di mais pregelatinizzato, talco (E 553b), acido stearico (50); rivestimento filmogeno: alcool polivinilico (E 1203), talco (E 553b), macrogol 3350 (E 1521), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma ovale, rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il trattamento delle malattie dell'apparato muscolo-scheletrico. Agenti antiinfiammatori e antireumatici, farmaci non steroidei. Derivati dell'acido propionico. Ibuprofene, combinazioni.

Codice ATC M01A E51.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'azione farmacologica dell'ibuprofene e del paracetamolo differisce per sede e meccanismo d'azione, ma risulta sinergica, determinando un aumento delle proprietà analgesiche e antipiretiche rispetto a quelle ottenute con l'uso di ciascuna sostanza singolarmente.

L'ibuprofene è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS), derivato dell'acido propionico, che ha dimostrato efficacia nell'inibire la sintesi delle prostaglandine, mediatori del dolore e dell'infiammazione. L'ibuprofene esercita effetti analgesici, antipiretici e antiinfiammatori grazie all'inibizione periferica dell'isoenzima cicloossigenasi-2 (COX-2), con conseguente riduzione della sensibilizzazione delle terminazioni nervose nocicettive. È stato inoltre dimostrato che l'ibuprofene inibisce la migrazione indotta dei leucociti verso le aree infiammate. L'ibuprofene ha un'azione significativa anche a livello del midollo spinale, in parte grazie all'inibizione della COX. L'effetto antipiretico dell'ibuprofene è dovuto all'inibizione centrale delle prostaglandine nell'ipotalamo. Inoltre, l'ibuprofene inibisce reversibilmente l'aggregazione piastrinica.

Dati sperimentali indicano che l'ibuprofene può inibire competitivamente l'effetto della bassa dose di acido acetilsalicilico sull'aggregazione piastrinica quando somministrato contemporaneamente. Alcuni studi di farmacodinamica hanno mostrato che, quando dosi singole di ibuprofene da 400 mg venivano assunte entro 8 ore prima o entro 30 minuti dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico a rilascio immediato (81 mg), si osservava una riduzione dell'effetto dell'acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano o sull'aggregazione piastrinica. Nonostante l'incertezza riguardo all'estrapolazione di questi dati alla situazione clinica, non si può escludere la possibilità che un uso regolare e prolungato dell'ibuprofene possa ridurre l'effetto cardioprotettivo delle basse dosi di acido acetilsalicilico. Tuttavia, con un uso occasionale di ibuprofene, un effetto clinicamente significativo è considerato improbabile.

Il meccanismo d'azione esatto del paracetamolo non è ancora completamente chiarito, ma esistono dati convincenti riguardo al suo effetto analgesico a livello del sistema nervoso centrale (SNC). Studi biochimici indicano l'inibizione dell'attività della cicloossigenasi-2 (COX-2) nel SNC. Il paracetamolo potrebbe inoltre stimolare l'attività delle vie discendenti serotoninergiche (5-idrossitriptaminergiche), che inibiscono la trasmissione dei segnali del dolore nel midollo spinale.

Il medicinale è particolarmente indicato per il trattamento del dolore che richiede un'azione analgesica più potente rispetto a quella ottenibile con ibuprofene 400 mg o paracetamolo 1000 mg somministrati singolarmente. Studi condotti sull'uso di questa combinazione in modelli di dolore acuto (dolore dentale postoperatorio) e dolore cronico al ginocchio hanno dimostrato un'elevata efficacia della combinazione nel ridurre l'intensità del dolore acuto (93,2%) e nel trattamento prolungato del dolore cronico (60,2%). Questo medicinale ha un rapido inizio d'azione, con una riduzione del dolore percepita in media dopo 18,3 minuti. Una riduzione significativa del dolore si verifica in media dopo 44,6 minuti. La durata dell'effetto analgesico di questo medicinale è notevolmente più lunga (9,1 ore) rispetto al paracetamolo 500 mg (4 ore).

Farmacocinetica

L'ibuprofene viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche. È rilevabile nel plasma già dopo 5 minuti, raggiungendo la concentrazione massima entro 1-2 ore dall'assunzione a digiuno. L'ibuprofene viene metabolizzato nel fegato ed eliminato dai reni. L'emivita di eliminazione è di circa 2 ore.

Il paracetamolo viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. A concentrazioni terapeutiche, il legame con le proteine plasmatiche è basso, sebbene dipenda dalla dose.

Il paracetamolo è rilevabile nel plasma già dopo 5 minuti, raggiungendo la concentrazione massima entro 0,5-0,67 ore dall'assunzione a digiuno.

Il paracetamolo viene metabolizzato nel fegato ed eliminato nelle urine principalmente sotto forma di coniugati. Meno del 5% del paracetamolo viene eliminato in forma invariata. Un metabolita idrossilato, prodotto in quantità molto ridotte nel fegato tramite le ossidasi miste e detossificato tramite legame con il glutatione epatico, può accumularsi in caso di sovradosaggio di paracetamolo e causare danni al tessuto epatico. L'emivita di eliminazione è di circa 3 ore. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nel profilo farmacocinetico di paracetamolo e ibuprofene nei pazienti di età avanzata. La biodisponibilità e il profilo farmacocinetico di ibuprofene e paracetamolo contenuti in questo medicinale non subiscono variazioni con l'assunzione di dosi singole o ripetute di tale combinazione.

La formulazione di questo medicinale è stata sviluppata mediante una tecnologia che garantisce il rilascio simultaneo di ibuprofene e paracetamolo, al fine di potenziare gli effetti di ciascuna sostanza attiva.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico del dolore lieve e moderato da emicrania, cefalea, dolore alla schiena, dolore mestruale, dolore dentale, dolore reumatico e muscolare, dolore da forme lievi di artrite, sintomi da raffreddamento e influenza, dolore alla gola e febbre.

Questo medicinale è particolarmente indicato per il trattamento del dolore che richiede un'azione analgesica più intensa rispetto a quella ottenibile con ibuprofene o paracetamolo somministrati singolarmente.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato:

− nei pazienti con nota ipersensibilità individuale all'ibuprofene, al paracetamolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;

− nei pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità (ad esempio broncospasmo, angioedema, asma bronchiale, rinite o orticaria) dopo l’assunzione di ibuprofene, acido acetilsalicilico o altri FANS;

− in caso di ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale attiva, o in caso di recidive anamnestiche (due o più episodi distinti di ulcera peptica o emorragia);

− nei pazienti con anamnesi di emorragia gastrointestinale o perforazione correlata all’uso di FANS;

− nei pazienti con alterazioni della coagulazione;

− nei pazienti con insufficienza epatica grave, insufficienza renale grave o insufficienza cardiaca grave (classe IV secondo la classificazione NYHA);

− durante l’assunzione concomitante di altri farmaci contenenti FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2) e acido acetilsalicilico in dosi giornaliere superiori a 75 mg, a causa del rischio aumentato di effetti indesiderati;

− durante l’assunzione concomitante di altri medicinali contenenti paracetamolo, a causa del rischio aumentato di effetti indesiderati gravi;

− durante il terzo trimestre di gravidanza.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Questo medicinale (come altri medicinali contenenti paracetamolo) è controindicato in associazione con altri farmaci contenenti paracetamolo, a causa del rischio aumentato di effetti indesiderati gravi.

Questo medicinale (come altri medicinali contenenti ibuprofene e altri FANS) non deve essere utilizzato in associazione con:

− acido acetilsalicilico, poiché ciò può aumentare il rischio di effetti indesiderati, salvo nei casi in cui l’acido acetilsalicilico (dose non superiore a 75 mg al giorno) sia stato prescritto dal medico.

Dati sperimentali indicano che l’ibuprofene, somministrato contemporaneamente, può inibire l’effetto delle basse dosi di acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, la possibilità di estendere questi dati alla situazione clinica è limitata; pertanto non esistono conclusioni definitive riguardo al fatto che l’uso regolare e prolungato di ibuprofene possa ridurre l’effetto cardioprotettivo delle basse dosi di acido acetilsalicilico. Con l’uso occasionale di ibuprofene, tali effetti clinicamente rilevanti sono considerati improbabili;

− altri FANS (inclusi gli inibitori selettivi della COX-2), poiché ciò può portare a un aumento della frequenza di effetti indesiderati.

Questo medicinale (come altri prodotti contenenti paracetamolo) deve essere usato con cautela in associazione con i seguenti medicinali:

− colestiramina: la colestiramina riduce la velocità di assorbimento del paracetamolo; pertanto, per ottenere un effetto analgesico massimo, il paracetamolo dovrebbe essere assunto almeno 1 ora prima della colestiramina;

− metoclopramide e domperidone: l’assorbimento del paracetamolo è aumentato da metoclopramide e domperidone; tuttavia, l’assunzione contemporanea non deve essere evitata;

− warfarin: l’effetto anticoagulante del warfarin e di altri cumarinici può essere potenziato da un uso prolungato e regolare di paracetamolo, con aumento del rischio di emorragia; l’uso occasionale non ha effetti clinicamente significativi.

Questo medicinale (come altri prodotti contenenti ibuprofene e altri FANS) deve essere usato con cautela in associazione con i seguenti medicinali:

Anticoagulanti. I FANS possono potenziare l’effetto degli anticoagulanti (aumento del rischio di emorragia). L’effetto anticoagulante del warfarin e di altri cumarinici può essere potenziato da un uso prolungato e regolare di paracetamolo, con aumento del rischio di emorragia.

Farmaci antipertensivi e diuretici. I FANS possono ridurre l’efficacia terapeutica di questi farmaci e aumentare il rischio di effetti nefrotossici. In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (ad esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale ridotta), l’assunzione concomitante di un inibitore dell’ACE o di un antagonista dell’angiotensina II con farmaci inibitori della cicloossigenasi può causare un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Pertanto, tali associazioni devono essere prescritte con cautela, specialmente nei pazienti anziani. In caso di necessità di un trattamento prolungato, si raccomanda un’adeguata idratazione del paziente e un monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia combinata e periodicamente in seguito. I diuretici possono aumentare il rischio di nefrotossicità dei FANS.

Agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina. Può aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale.

Glicosidi cardiaci. I FANS possono aumentare i livelli plasmatici dei glicosidi, peggiorare la funzione cardiaca e ridurre la funzione di filtrazione glomerulare renale.

Ciclosporina. Possibile aumento del rischio di nefrotossicità.

Corticosteroidi: possono aumentare il rischio di effetti indesiderati a livello del tratto gastrointestinale (ulcere gastrointestinali o emorragie).

Isoniazide: la tossicità del paracetamolo può essere potenziata dall’isoniazide.

Litio e metotrexato. Esistono evidenze di un potenziale aumento dei livelli plasmatici di litio e metotrexato.

Mifegina. I FANS non devono essere assunti prima di 8-12 giorni dopo l’assunzione di mifegina, poiché riducono la sua efficacia.

Antibiotici chinolonici. Studi sugli animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associato all’uso di antibiotici chinolonici. Il rischio di convulsioni aumenta con l’assunzione concomitante di FANS e chinoloni.

Flucloxacillina. Il paracetamolo deve essere usato con cautela in associazione con flucloxacillina, poiché l’assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi da piruglutammico, specialmente in pazienti con fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Tacrolimus. Possibile aumento del rischio di nefrotossicità con l’assunzione concomitante di FANS e tacrolimus.

Zidovudina. Aumentato rischio di tossicità ematologica con l’uso concomitante di zidovudina e FANS. Esistono evidenze di un aumento del rischio di emartrosi ed ematomi in pazienti con HIV positivo affetti da emofilia in trattamento concomitante con zidovudina e ibuprofene.

Farmaci antiemetici. La velocità di assorbimento del paracetamolo può essere aumentata da metoclopramide o domperidone.

Caratteristiche d'uso.

Non superare le dosi raccomandate.

Se i sintomi peggiorano, è necessario consultare un medico.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Paracetamolo.

Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza renale o epatica grave. Il rischio di sovradosaggio di paracetamolo è maggiore nei pazienti con malattia epatica alcolica non cirrotica. In caso di sovradosaggio, è necessario rivolgersi immediatamente a un medico, anche se il paziente si sente bene, a causa del rischio di danni epatici gravi con decorso ritardato.

Sono stati riportati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA) come conseguenza dell’acidosi da piruglutammico in pazienti con gravi malattie, come insufficienza renale grave e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre cause di deficit di glutathione (ad esempio alcolismo cronico), trattati con paracetamolo alla dose terapeutica per un periodo prolungato o con associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA come conseguenza di acidosi da piruglutammico, si raccomanda di interrompere immediatamente il paracetamolo e di effettuare un monitoraggio accurato. La misurazione del livello di 5-ossoprolina nelle urine può essere utile per identificare l’acidosi da piruglutammico come causa principale di HAGMA in pazienti con multipli fattori di rischio.

Non assumere altri farmaci contenenti paracetamolo. In tal caso, è necessario rivolgersi immediatamente a un medico, anche se il paziente si sente bene, poiché ciò potrebbe portare a un sovradosaggio.

Ibuprofene.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati assumendo la dose più bassa efficace necessaria per alleviare i sintomi, per il periodo più breve possibile necessario per risolvere i sintomi, e preferibilmente durante i pasti.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani aumenta la frequenza di reazioni avverse indotte dai FANS, in particolare emorragie o perforazioni gastrointestinali, che possono essere letali. Se l’uso dei FANS è necessario, si deve assumere la dose efficace più bassa per il tempo minimo possibile.

È necessario monitorare regolarmente il paziente per la possibile insorgenza di emorragie gastrointestinali durante la terapia con FANS.

Effetti sull’apparato respiratorio.

Nei pazienti affetti da asma bronchiale o malattie allergiche dopo l’assunzione di FANS, o con anamnesi di tali malattie, può verificarsi broncospasmo.

Lupus eritematoso sistemico e malattia mista del tessuto connettivo.

Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico e malattia mista del tessuto connettivo può aumentare il rischio di sviluppare meningite asettica.

Effetti sul sistema cardiovascolare e cerebrovascolare.

I pazienti con ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca anamnestica devono iniziare il trattamento con cautela (è necessaria una consulenza medica), poiché durante la terapia con ibuprofene, come con altri FANS, sono stati riportati casi di ritenzione idrica, ipertensione e comparsa di edemi.

Sono stati riportati casi di sindrome di Cozzarelli in pazienti in trattamento con Darfen® Long. La sindrome di Cozzarelli è definita come sintomi cardiovascolari causati da una reazione allergica o da ipersensibilità associata al restringimento delle arterie coronarie, che potenzialmente può portare a infarto del miocardio.

I dati degli studi clinici indicano che l’uso di ibuprofene, specialmente a dosi elevate (2400 mg al giorno), può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio infarto del miocardio o ictus). In generale, i dati degli studi epidemiologici non indicano che una bassa dose di ibuprofene (ad esempio ≤ 1200 mg al giorno) sia associata a un aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose.

I pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (classe II-III secondo la classificazione NYHA), cardiopatia ischemica diagnosticata, malattia delle arterie periferiche e/o malattie cerebrovascolari devono essere trattati con ibuprofene solo dopo un’attenta valutazione della situazione clinica. Si devono evitare dosi elevate (2400 mg al giorno). Inoltre, si deve effettuare un’attenta valutazione clinica prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti con fattori di rischio cardiovascolari (come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo), specialmente se sono necessarie dosi elevate di ibuprofene (2400 mg al giorno).

Insufficienza cardiaca, epatica e renale.

L’assunzione di FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandine e lo sviluppo di insufficienza renale. Il rischio è maggiore nei pazienti con alterata funzionalità renale, alterata funzionalità cardiaca, alterata funzionalità epatica, nei pazienti in trattamento con diuretici e nei pazienti anziani. In questi pazienti è necessario monitorare la funzionalità renale. L’acidosi tubulare renale e l’ipokaliemia possono verificarsi dopo un sovradosaggio acuto e in pazienti che assumono ibuprofene per un periodo prolungato a dosi elevate (solitamente oltre 4 settimane), comprese dosi superiori alla dose giornaliera raccomandata.

Effetti sul sistema gastrointestinale.

I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con disturbi gastrointestinali in anamnesi (colite ulcerosa e morbo di Crohn), poiché questi stati possono peggiorare.

Sono stati riportati casi di emorragia, perforazione e ulcere gastrointestinali, potenzialmente letali, che possono verificarsi in qualsiasi fase del trattamento con FANS, indipendentemente dalla presenza di sintomi premonitori o di gravi disturbi gastrointestinali in anamnesi.

Il rischio di emorragia, ulcera o perforazione gastrointestinale aumenta con l’aumento della dose di FANS, con anamnesi di ulcera, specialmente con complicanze come emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani. Per questi pazienti, il trattamento deve iniziare con la dose efficace più bassa. Per questi pazienti, e per quelli che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaci che possono aumentare il rischio gastrointestinale, si deve considerare una terapia combinata con farmaci protettivi (ad esempio misoprostolo o inibitori della pompa protonica).

Ai pazienti con disturbi gastrointestinali in anamnesi, specialmente ai pazienti anziani, si deve raccomandare di segnalare qualsiasi sintomo indesiderato a carico del tratto digestivo (in particolare emorragia), soprattutto all’inizio del trattamento.

Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcera o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti (ad esempio warfarin), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o agenti antiaggreganti, come l’acido acetilsalicilico.

In caso di emorragia gastrointestinale o ulcera in pazienti in trattamento con farmaci contenenti ibuprofene, è necessario interrompere immediatamente il trattamento con questo farmaco.

Reazioni avverse cutanee gravi (RACG).

Sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (RACG), compresi dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET), eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS) e pustolosi esantematica generalizzata acuta (GEP), che possono essere potenzialmente letali o causare esiti fatali, durante l’uso di ibuprofene (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di queste reazioni si verifica entro il primo mese.

In caso di comparsa di segni e sintomi che indicano queste reazioni, l’ibuprofene deve essere immediatamente sospeso e si deve considerare un trattamento alternativo (se necessario).

Mascheramento dei sintomi delle infezioni di base.

Darfen® Long può mascherare i sintomi di malattie infettive, ritardando così l’inizio di un trattamento adeguato e aggravando l’andamento della malattia. Ciò è stato osservato in caso di polmonite batterica non ospedaliera e complicanze batteriche della varicella. Se l’ibuprofene viene utilizzato per febbre o per alleviare il dolore in caso di infezione, si raccomanda un monitoraggio dell’infezione. In caso di trattamento al di fuori di un’istituzione medica, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano.

Effetti sulla fertilità femminile.

I dati disponibili indicano che i farmaci che inibiscono la sintesi della cicloossigenasi/prostaglandine possono influenzare il processo di ovulazione. Questo effetto è reversibile dopo l’interruzione del trattamento. Le donne con problemi di concepimento o sottoposte a indagini per infertilità dovrebbero astenersi dall’assumere il farmaco.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esiste esperienza diretta sull’uso del farmaco in donne in gravidanza.

Un’ampia mole di dati non indica né malformazioni né tossicità fetale/neonatale. Gli studi epidemiologici sullo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti in utero al paracetamolo non forniscono risultati conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere utilizzato durante la gravidanza, ma deve essere somministrato alla dose efficace più bassa, per il periodo più breve possibile e con la frequenza minima.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l’uso di ibuprofene può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento ed è solitamente reversibile dopo l’interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso dopo trattamento nel II trimestre di gravidanza, la maggior parte dei quali si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento. Pertanto, durante il I e II trimestre di gravidanza, l’ibuprofene non deve essere prescritto se non strettamente necessario. Se una donna che cerca di rimanere incinta o è in gravidanza nel I o II trimestre assume ibuprofene, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile. Si deve considerare un monitoraggio prenatale per oligoidramnios e costrizione del dotto arterioso dopo esposizione a ibuprofene per diversi giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione. Il trattamento con Darfen® Long deve essere interrotto se viene riscontrato oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso.

Durante il III trimestre, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine comportano rischi per il feto:

• tossicità cardio-polmonare (precoce costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• disfunzione renale (vedi sopra).

Rischi per la madre e per il neonato a fine gravidanza:

• possibile prolungamento del tempo di emorragia a causa dell’effetto antiaggregante, che può verificarsi anche a dosi molto basse del farmaco;
• inibizione delle contrazioni uterine, che può causare ritardo o prolungamento del travaglio.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite associate all’uso di FANS nell’uomo, ma la loro frequenza è bassa e non mostrano un chiaro modello.

A causa dell’effetto noto dei FANS sul sistema cardiovascolare fetale (rischio di chiusura prematura del dotto arterioso), l’uso del farmaco è controindicato nel III trimestre di gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione di FANS in questo periodo può causare ritardo nell’inizio del travaglio, prolungamento della sua durata e aumento del rischio di emorragia sia nella madre che nel neonato.

L’uso di FANS nel I e II trimestre di gravidanza e durante il parto è possibile solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Periodo di allattamento

Ibuprofene e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno in concentrazioni molto basse (0,0008% della dose materna). L’effetto nocivo sui neonati è sconosciuto.

Il paracetamolo passa nel latte materno, ma in quantità clinicamente irrilevanti. I dati pubblicati disponibili non escludono la possibilità di assumere il farmaco durante l’allattamento.

Pertanto, non è necessario interrompere l’allattamento durante un trattamento a breve termine con questo farmaco alle dosi raccomandate.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Possono verificarsi effetti indesiderati come capogiri, sonnolenza, affaticamento e disturbi della vista dopo l’assunzione di FANS. I pazienti che sviluppano tali reazioni avverse non devono guidare autoveicoli né usare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Solo per uso orale a breve termine.

Deve essere utilizzata la dose minima efficace per il periodo minimo necessario per alleviare i sintomi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Se i sintomi persistono per più di 3 giorni, è necessario consultare il medico per una conferma della diagnosi e per adeguare il regime terapeutico. La durata del trattamento è stabilita dal medico in modo individuale, in base all’andamento della malattia e allo stato del paziente.

Negli adulti, assumere 1 compressa fino a 3 volte al giorno, con un intervallo tra le somministrazioni di almeno 6 ore. Assumere le compresse con acqua.

Se 1 compressa non allevia i sintomi, assumere 2 compresse per volta, ma non più di 3 volte al giorno. L’intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 6 ore. Non assumere più di 6 compresse (3000 mg di paracetamolo, 1200 mg di ibuprofene) nelle 24 ore.

Per minimizzare la probabilità di effetti indesiderati, assumere il medicinale durante i pasti.

Pazienti anziani.

Non richiedono aggiustamenti posologici.

Tuttavia, a causa della possibile insorgenza di effetti indesiderati, lo stato dei pazienti anziani deve essere monitorato con particolare attenzione. Se necessario assumere un FANS, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. Il paziente deve effettuare controlli regolari per verificare la presenza di emorragia gastrointestinale durante la terapia con FANS.

Bambini.

Non utilizzare nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

Paracetamolo. Lesioni epatiche possono verificarsi negli adulti che hanno assunto 10 g (equivalente a 20 compresse) o più di paracetamolo. L’assunzione di 5 g (equivalente a 10 compresse) o più di paracetamolo può portare a lesioni epatiche se:

− il paziente è in trattamento a lungo termine con carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifampicina, erba di San Giovanni o altri farmaci che inducono gli enzimi epatici;

− il paziente assume regolarmente alcol;

− il paziente potrebbe avere una carenza di glutatione (ad esempio, fibrosi cistica, infezione da HIV, cachessia o digiuno).

Manifestazioni. I sintomi del sovradosaggio da paracetamolo entro le prime 24 ore comprendono: pallore, nausea, vomito, avversione per il cibo e dolore addominale. Le lesioni epatiche possono manifestarsi da 12 a 48 ore dopo il sovradosaggio, con alterazioni dei test di funzionalità epatica. Possono verificarsi alterazioni del metabolismo del glucosio e acidosi metabolica. In caso di intossicazione grave, l’insufficienza epatica può progredire fino a encefalopatia, emorragie, ipoglicemia, edema cerebrale e può essere fatale. L’insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta può manifestarsi con intenso dolore lombare, ematuria, proteinuria e può svilupparsi anche in assenza di grave danno epatico. Sono stati osservati anche aritmie cardiache e pancreatite.

Trattamento. In caso di sovradosaggio da paracetamolo è necessario un intervento medico immediato. Il paziente deve essere ricoverato in ospedale per una valutazione medica, anche in assenza di sintomi iniziali. I sintomi possono limitarsi a nausea e vomito e non riflettere necessariamente la gravità del sovradosaggio o il rischio di danno d’organo. Il trattamento deve essere effettuato secondo le raccomandazioni stabilite.

È opportuno considerare il trattamento con carbone attivo entro 1 ora dall’ingestione di una dose eccessiva di paracetamolo. La concentrazione plasmatica di paracetamolo deve essere misurata dopo 4 ore o più dall’assunzione (concentrazioni misurate prima non sono attendibili).

Il trattamento con N-acetilcisteina può essere effettuato entro 24 ore dall’assunzione di paracetamolo, ma l’effetto protettivo massimo si ottiene se somministrato entro 8 ore dall’assunzione della dose eccessiva. L’efficacia dell’antidoto diminuisce rapidamente dopo questo periodo. Se necessario, al paziente deve essere somministrato N-acetilcisteina per via endovenosa secondo il regime posologico stabilito. In assenza di vomito, può essere somministrato metionina per via orale come alternativa appropriata in aree remote e al di fuori dell’ospedale.

Il trattamento dei pazienti che sviluppano un grave deterioramento della funzionalità epatica entro 24 ore dall’assunzione di paracetamolo deve essere effettuato secondo le raccomandazioni stabilite.

Ibuprofene. L’assunzione di ibuprofene in dosi superiori a 400 mg/kg nei bambini può causare sintomi da sovradosaggio. Negli adulti, l’effetto dose-dipendente è meno pronunciato. Il tempo di dimezzamento in caso di sovradosaggio è di 1,5-3 ore.

Manifestazioni. Nella maggior parte dei pazienti che hanno assunto una quantità clinicamente significativa di FANS, possono manifestarsi solo nausea, vomito, dolore nell’area epigastrica o, molto raramente, diarrea. Possono anche verificarsi tinnito, cefalea e sanguinamento gastrointestinale. In caso di intossicazione più grave, possono verificarsi effetti tossici sul SNC, manifestati da sonnolenza, talvolta agitazione nervosa, disorientamento o coma. Talvolta si osservano convulsioni. In caso di intossicazione grave, può verificarsi acidosi metabolica; l’indice di protrombina/il rapporto internazionale normalizzato (INR) può essere aumentato, probabilmente a causa dell’effetto sui fattori della coagulazione. Può verificarsi insufficienza renale acuta e danno epatico in caso di disidratazione. Nei pazienti con asma bronchiale può verificarsi un peggioramento della malattia.

Trattamento. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto, e deve includere il mantenimento della pervietà delle vie aeree e il monitoraggio dei parametri cardiaci e delle funzioni vitali fino alla normalizzazione dello stato clinico. Si raccomanda l’assunzione orale di carbone attivo entro 1 ora dall’ingestione di una quantità potenzialmente tossica del medicinale. In caso di convulsioni frequenti o prolungate, somministrare diazepam o lorazepam per via endovenosa. Per il trattamento dell’asma bronchiale, assumere broncodilatatori.

Effetti indesiderati.

I risultati degli studi clinici condotti con questo medicinale non indicano la presenza di altre reazioni avverse oltre a quelle osservate con l'uso di ibuprofene o paracetamolo somministrati singolarmente.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati nei pazienti che hanno assunto ibuprofene o paracetamolo singolarmente, durante trattamenti a breve e a lungo termine.

La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi dell'apparato visivo: molto raro – disturbi della vista.

Disturbi dell'apparato dell'udito e dell'orecchio interno: molto raro – acufene e vertigini.

Disturbi respiratori: molto raro – ipersensibilità respiratoria, in particolare asma, peggioramento dell'asma, broncospasmo e dispnea.\textsuperscript{2}

Disturbi gastrointestinali: comune – dolore addominale, vomito, diarrea, nausea, dispepsia e disturbi gastrointestinali\textsuperscript{5}; non comune – ulcera peptica, perforazione gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, melena, ematemesi\textsuperscript{6}, ulcere orali, peggioramento del colite e della malattia di Crohn\textsuperscript{7}, gastrite, pancreatite, meteorismo e stitichezza.

Disturbi epatici e della colecisti: molto raro – alterazioni della funzionalità epatica, epatite e ittero.\textsuperscript{8}

Disturbi renali e del sistema urinario: molto raro – nefrotossicità in varie forme, inclusa nefrite interstiziale, sindrome nefrotica; insufficienza renale acuta e cronica.\textsuperscript{9}

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: acidosi metabolica con gap anionico elevato, frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)\textsuperscript{10}.

Disturbi del sistema nervoso: non comune – cefalea e capogiri; molto raro – meningite asettica\textsuperscript{3}, parestesia, neurite ottica e sonnolenza.

Disturbi psichiatrici: molto raro – confusione mentale, depressione e allucinazioni.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: molto raro – insufficienza cardiaca, edema, ipertensione arteriosa\textsuperscript{4}; frequenza non nota – sindrome di Coats.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: molto raro – disturbi del sistema emopoietico.\textsuperscript{1}

Disturbi del sistema immunitario: non comune – reazioni di ipersensibilità, comprese orticaria e prurito\textsuperscript{2}; molto raro – gravi reazioni di ipersensibilità. I sintomi possono includere gonfiore del viso, della lingua e della laringe, dispnea, tachicardia e ipotensione (anafilassi, angioedema o shock grave).\textsuperscript{2}

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – iperidrosi; non comune – eruzioni cutanee\textsuperscript{2}; molto raro – gravi reazioni cutanee avverse (GRAA) (inclusa eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), porpora; frequenza non nota: eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS). Eritema esantematico pustoloso generalizzato acuto (EEPGA), reazioni di fotosensibilità.

Disturbi generali: molto raro – affaticamento e malessere generale.

Esami di laboratorio: comune – aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi e peggioramento dei test di funzionalità epatica indotti dal paracetamolo, aumento della creatinina ematica, aumento dell'urea ematica; non comune – aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della creatinchinasi ematica, riduzione dell'emoglobina e aumento delle piastrine.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

\textsuperscript{1} Gli esempi includono agranulocitosi, anemia, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia. I primi segni comprendono: febbre, mal di gola, ulcere orali superficiali, sintomi simil-influenzali, grave affaticamento, emorragia inspiegabile, ecchimosi e epistassi.

\textsuperscript{2} Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni includono:

• reazioni allergiche non specifiche e anafilassi;
• reazioni a carico delle vie respiratorie, in particolare asma bronchiale, peggioramento dell'asma, broncospasmo o dispnea;
• diverse reazioni cutanee, tra cui eruzioni di vario tipo, prurito, orticaria, porpora, angioedema e, più raramente, dermatosi esfoliativa e bollose (in particolare necrolisi epidermica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme).

\textsuperscript{3} Il meccanismo patogenetico della meningite asettica indotta da farmaci non è completamente chiaro. Tuttavia, i dati disponibili sulla meningite asettica associata all'uso di FANS indicano una reazione di ipersensibilità (in relazione all'insorgenza dei sintomi durante il trattamento e alla loro scomparsa dopo l'interruzione del farmaco). In particolare, durante il trattamento con ibuprofene, sono stati osservati casi isolati di sintomi da meningite asettica in pazienti con disturbi autoimmuni preesistenti (come lupus eritematoso sistemico o malattia mista del tessuto connettivo), come rigidità nucale, cefalea, nausea, vomito, brividi o disorientamento (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

\textsuperscript{4} Studi clinici suggeriscono che l'uso di ibuprofene, specialmente a dosi elevate (2400 mg/giorno), può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus) (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

\textsuperscript{5} Gli effetti indesiderati più frequenti riguardano l'apparato gastrointestinale.

\textsuperscript{6} Talvolta letali, specialmente negli anziani.

\textsuperscript{7} Vedi sezione «Precauzioni per l'uso».

\textsuperscript{8} In caso di sovradosaggio, il paracetamolo può causare insufficienza epatica acuta, insufficienza epatica, necrosi epatica e danni epatici (vedi sezione «Sovradosaggio»).

\textsuperscript{9} Soprattutto con l'uso prolungato, associato all'aumento dell'urea ematica e all'edema. Include anche necrosi papillare.

\textsuperscript{10} Acidosi metabolica con gap anionico elevato. Sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato come conseguenza dell'acidosi da piruglutammico in pazienti con fattori di rischio che assumevano paracetamolo (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»). L'acidosi da piruglutammico può verificarsi come conseguenza dei bassi livelli di glutatione in questi pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e/o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 1 blister per confezione.

Categoria di distribuzione. Da banco.

Produttore. Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

P.O. Box 3012 Larissa Industrial Area, Larissa, 41004, Grecia.

Titolare dell'autorizzazione. PrAT «Farmacevtichna firma "Darnytsia».

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.