CLOMIFENE

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CLOSTILBEGYT®

Composizione:

Principio attivo: 1 compressa contiene 50 mg di clomifene citrato;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di patata, talco, magnesio stearato, acido stearico, gelatina.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, piatte, con linea di frattura, incise con la scritta «CLO» su un lato, di colore bianco, bianco-giallastro o bianco-grigiastro; inodoro o quasi inodoro.

Gruppo farmacoterapeutico. Stimolatori dell'ovulazione, sintetici. Codice ATC G03GB02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Clomifene è un antiestrogeno di struttura non steroidea che stimola l'ovulazione. Il meccanismo d'azione è spiegato dalla capacità di legarsi specificamente ai recettori degli estrogeni nell'ipotalamo e nelle ovaie. In piccole dosi, il farmaco potenzia la secrezione degli ormoni gonadotropini (prolattina, ormone follicolo-stimolante ed ormone luteinizzante) e stimola l'ovulazione. In dosi elevate, il farmaco inibisce la secrezione delle gonadotropine. Non presenta attività gestagenica né androgenica.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione, viene completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Viene metabolizzato nel fegato. Viene eliminato principalmente con la bile, subisce ricircolo enteroepatico ed è escreto principalmente con le feci. L'emivita di eliminazione è di 5–7 giorni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dei disturbi dell'ovulazione, compresa l'induzione dell'ovulazione nelle donne con ciclo anovulatorio allo scopo di ottenere una gravidanza.

Amenorrea secondaria di varia eziologia (inclusa l'aménorrea dopo l'uso di contraccettivi orali). Sindrome di Stein-Leventhal. Oligomenorrea. Sindrome di Chiari-Fröhlich (sindrome da amenorrea- galattorrea post-partum prolungata). Oligospermia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale. Malattia epatica o alterazioni della funzione epatica anamnestiche.

Cisti ovarica (ad eccezione della sindrome dell'ovaio policistico).

Diminuzione della funzione ipofisaria.

Disturbi funzionali della tiroide o delle ghiandole surrenali.

Emorragie uterine di origine sconosciuta.

Tumori dipendenti dagli ormoni.

Disturbi della vista (disturbi visivi recenti o cronici).

Gravidanza.

È controindicato nell'uso in pazienti con disfunzione ovarica, durante la menopausa o in altre condizioni in cui il farmaco non può essere utilizzato.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non stabilita.

Caratteristiche d'uso.

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere informato riguardo allo scopo e ai rischi associati alla terapia con Clomifene®. È necessario sottolineare che lo scopo della terapia con Clomifene® è l'ovulazione per conseguire successivamente una gravidanza. Durante la consulenza, il medico deve prestare particolare attenzione ai potenziali rischi. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di verificare la funzionalità epatica, lo stato ormonale e il livello di gonadotropina nell'escrezione urinaria, nonché di effettuare un accurato esame ginecologico. L'uso del farmaco è raccomandato solo nei casi in cui il livello totale di gonadotropina urinaria è inferiore al limite inferiore della norma o è normale, quando gli ovaie sono di dimensioni normali alla palpazione e quando vi è una normale funzionalità della tiroide e delle ghiandole surrenali.

In assenza di ovulazione, è necessario escludere e correggere altre possibili cause di infertilità prima di iniziare la terapia con clomifene. Se si osserva un ingrandimento delle ovaie o una loro trasformazione cistica, il trattamento con il farmaco non è consentito finché le ovaie non tornano di dimensioni normali. Successivamente, la dose o la durata del trattamento devono essere ridotte.

Durante il trattamento, è necessario esaminare regolarmente le ovaie.

Durante la terapia con Clomifene®, risulta molto difficile determinare il momento dell'ovulazione e, di conseguenza, si verifica spesso un'inadeguata formazione del corpo luteo; pertanto, dopo il concepimento, si raccomanda un trattamento profilattico con progesterone.

Il farmaco deve essere utilizzato sotto costante supervisione di un ginecologo!

Avvertenze.

Un buon livello di estrogeni endogeni (valutato tramite esame dei tamponi vaginali, biopsia dell'endometrio, quantità di estrogeni nell'urina o sanguinamento endometriale indotto dal progesterone) permette di prevedere in modo favorevole l'ovulazione durante l'assunzione di Clomifene®.

Un basso livello di estrogeni, sebbene clinicamente meno favorevole, non esclude un esito terapeutico positivo. La terapia con Clomifene® non è efficace nei pazienti con insufficienza primaria della funzione ipofisaria o ovarica. La terapia con Clomifene® non può sostituire un trattamento specifico in altri casi di disfunzione ovulatoria, come malattie della tiroide o delle ghiandole surrenali.

Nell'iperprolattinemia, esistono altri trattamenti efficaci. Clomifene® non è il trattamento di prima scelta per il basso peso corporeo associato ad amenorrea e infertilità, e ciò non dipende dall'elevato livello di FSH (ormone follicolo-stimolante) osservato durante la precoce menopausa.

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).

La sindrome da iperstimolazione ovarica è stata riportata in pazienti che assumevano clomifene per potenziare l'ovulazione.

La sindrome da iperstimolazione ovarica è stata osservata dopo l'assunzione ciclica di clomifene o in combinazione con gonadotropine.

Sono stati inoltre riportati casi di condizioni associate a tale sindrome durante la terapia con clomifene: pericardite essudativa, anasarca, idrotorace, addome acuto, insufficienza renale, edema polmonare, emorragia ovarica, trombosi venosa profonda, torsione ovarica e sindrome da distress respiratorio acuto.

In caso di fecondazione, può svilupparsi una forma grave della sindrome da iperstimolazione ovarica.

Il medico può ridurre la dose del farmaco o prescriverlo solo per un breve periodo.

Per minimizzare il rischio di un aumento anomalo delle ovaie, è necessario utilizzare le dosi minime efficaci del farmaco. Non si raccomanda di effettuare più di 6 cicli di trattamento.

Le pazienti devono essere avvertite della necessità di informare il medico in caso di dolore nell'addome inferiore o nella regione pelvica, aumento di peso o disagio dopo l'assunzione del farmaco. In caso di dolore nell'addome inferiore durante l'assunzione di clomifene, è necessario effettuare un accurato esame della paziente e, se si riscontra un ingrandimento delle ovaie, il trattamento deve essere interrotto fino al ritorno delle ovaie alle dimensioni normali. L'ingrandimento massimo delle ovaie può verificarsi solo alcuni giorni dopo la sospensione del ciclo di trattamento con Clomifene®. In tali casi, la dose e la durata del farmaco nel ciclo successivo devono essere ridotte.

Alcune pazienti con sindrome dell'ovaio policistico sono sensibili alle gonadotropine e pertanto possono risultare più sensibili alle dosi normali di Clomifene®.

Le pazienti che riferiscono dolore addominale o pelvico, disagio o meteorismo dopo l'assunzione di clomifene devono essere sottoposte a esame per escludere la presenza di cisti o altre patologie. A causa della sensibilità delle ovaie ingrandite, in casi gravi l'esame dell'addome e della pelvi deve essere effettuato con grande cautela. Se si osserva un aumento anomalo, Clomifene® non deve essere somministrato finché le ovaie non tornano alle dimensioni normali. L'ingrandimento delle ovaie e la formazione di cisti, associati all'assunzione di compresse di clomifene, regrediscono spontaneamente entro pochi giorni o settimane dopo l'interruzione del trattamento.

La maggior parte delle pazienti deve essere trattata in modo conservativo. La dose e/o la durata del ciclo successivo di trattamento devono essere ridotte.

Disturbi della vista.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di disturbi visivi, come visione offuscata o altri sintomi come macchie o lampi luminosi (scotoma scintillante), che possono manifestarsi durante o subito dopo l'interruzione del trattamento con Clomifene®.

I disturbi visivi sono generalmente reversibili; tuttavia, sono stati riportati casi di disturbi visivi persistenti, anche dopo l'interruzione del trattamento.

I disturbi visivi possono essere anche irreversibili, specialmente con l'uso di dosi elevate o durante un trattamento prolungato.

La natura dei disturbi visivi non è completamente chiara. Tuttavia, se il paziente manifesta qualsiasi sintomo, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato un accurato esame oculistico.

I pazienti devono essere informati di questi sintomi e del fatto che in tal caso non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari, specialmente in condizioni di variazione della luce.

In caso di sviluppo di disturbi visivi, Clomifene® non deve essere riassunto.

Sostanze ausiliarie.

Clomifene® contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con galattosemia ereditaria, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Precauzioni.

Ipertrigliceridemia.

Sono stati riportati casi di ipertrigliceridemia in studi post-marketing con clomifene (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di ipertrigliceridemia può essere associato all'assunzione di dosi superiori a quelle raccomandate e/o a un trattamento prolungato, nonché alla presenza di iperlipidemia o anamnesi familiare di tale patologia.

Per questi pazienti è indicato il monitoraggio del livello di trigliceridi nel plasma.

Gravidanza multipla.

La frequenza di gravidanze multiple durante la terapia con Clomifene® aumenta. I potenziali complicanze e rischi associati alla gravidanza multipla devono essere discussi con la paziente. Negli studi clinici, la frequenza di gravidanze multiple è stata del 7,9% (186 su 2369 gravidanze correlate a Clomifene® segnalate). Tra queste 2369 gravidanze, si sono verificate 165 (6,9%) gravidanze gemellari, 11 (0,5%) trigemine, 7 (0,3%) quadrupline e 3 (0,13%) quintupline. Tra le 165 gravidanze gemellari con informazioni sufficienti, il rapporto tra gemelli monozigoti era di 1:5.

Gravidanza extrauterina.

Il trattamento con il farmaco aumenta il rischio di gravidanza extrauterina (compresi impianti nelle tube uterine e nelle ovaie).

Sono state riportate gravidanze multiple, comprese quelle simultanee intrauterina ed extrauterina.

Mioma uterino.

Clomifene® deve essere usato con cautela nelle pazienti con mioma uterino a causa del possibile ulteriore aumento della massa miomatosa.

Aborto e malformazioni congenite.

La frequenza generale di malformazioni congenite registrate negli studi clinici, associate all'assunzione del farmaco durante la gravidanza (prima o dopo il concepimento), era entro i limiti della popolazione generale.

Sono stati riportati singoli casi di malformazioni congenite, come difetti parziali del tubo neurale, associati all'ovulazione indotta da Clomifene®, ma ciò non è stato confermato da dati di studi nell'uomo.

Il medico deve informare i pazienti sui rischi della gravidanza, indipendentemente dal modo in cui si verifica: tramite farmaco o naturalmente.

Il paziente per il quale si considera l'uso di clomifene deve essere informato anche dei maggiori rischi per la gravidanza, come età avanzata dei partner, aborti precedenti, fattore Rh, problemi del ciclo mestruale, infertilità anamnestica (indipendentemente dalla causa), cardiopatie, diabete, effetti di malattie infettive come la rosolia, malformazioni congenite nell'anamnesi familiare, ecc. L'opportunità di prescrivere il farmaco può essere determinata dopo la valutazione dello stato del paziente e una consulenza con un genetista.

Sono stati pubblicati rapporti epidemiologici su un possibile aumento del rischio di sindrome di Down nei casi di stimolazione dell'ovulazione e aumento del rischio di trisomia in seguito ad aborti spontanei in donne subfertili trattate con farmaci stimolanti l'ovulazione (nessuna di queste donne assumeva clomifene da solo senza ulteriori farmaci stimolanti). Tuttavia, attualmente i dati osservazionali sono insufficienti per confermare o escludere un aumento del rischio che giustifichi l'amniocentesi, oltre ai normali criteri legati all'età e all'anamnesi familiare.

Negli studi clinici con Clomifene®, tra tutte le pazienti con qualsiasi diagnosi, si sono verificati aborti (singoli o multipli) o perdita fetale nel 21,4% (tasso di aborto 19,0%), gravidanza extrauterina nell'1,18%, corionadenoma nello 0,17%, feto mummificato nello 0,04% e gravidanze con uno o più feti morti alla nascita nell'1,01%.

Secondo i dati sulla terapia con Clomifene® dopo il concepimento e sulla gravidanza negli studi clinici, su 158 casi di gravidanza, 8 neonati (nati da 7 gravidanze) presentavano malformazioni congenite. Non vi è stata differenza nella frequenza delle malformazioni congenite, indipendentemente dal fatto che Clomifene® fosse stato assunto entro il 19° giorno dopo il concepimento o tra il 20° e il 35° giorno dopo il concepimento. Questa frequenza rientra nei limiti previsti nella popolazione generale.

Cancro ovarico.

Sono stati riportati raramente casi di cancro ovarico durante l'assunzione di farmaci per il trattamento dell'infertilità, ma l'infertilità è un fattore di rischio principale per questa malattia.

Dati epidemiologici indicano che un uso prolungato di Clomifene® aumenta il rischio di cancro ovarico. Pertanto, non si deve superare la durata del trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Dopo il completamento con successo di un ciclo di trattamento con Clomifene®, il medico può prescrivere un trattamento profilattico con progesterone.

Il medicinale deve essere utilizzato sotto costante supervisione di un ginecologo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'uso di Clomifene® è controindicato durante la gravidanza. Non esistono prove che clomifene abbia effetti negativi sul feto umano, ma esistono dati che dimostrano effetti negativi su ratti e conigli quando somministrato a dosi elevate a animali gravidi.

Dopo l'induzione dell'ovulazione con clomifene, sono state osservate alcune malformazioni congenite, ma la loro frequenza non superava quella della popolazione generale (< 1%): anomalie cardiache congenite, sindrome di Down, deformità del piede, anomalie dello sviluppo intestinale, ipospadia.

Per evitare un'assunzione accidentale del farmaco nelle prime fasi della gravidanza, è necessario utilizzare test per determinare l'ovulazione prima di ogni ciclo di trattamento e effettuare un test di gravidanza prima di ogni ciclo successivo.

Allattamento

Non è noto se clomifene passi nel latte materno, ma il farmaco può ridurre la lattazione.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

All'inizio del trattamento può verificarsi un temporaneo peggioramento della vista; in tal caso, non si deve guidare né utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio.

In caso di sterilità, il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dalla sensibilità (capacità di risposta) delle ovaie. Nei casi di emorragie cicliche regolari, si raccomanda di iniziare il trattamento il 5° giorno del ciclo (oppure il 3° giorno del ciclo in caso di ovulazione precoce, se la fase follicolare è inferiore a 12 giorni). Nei pazienti con amenorrea, il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento del ciclo.

Schema I di trattamento: somministrare 50 mg al giorno per 5 giorni, sotto controllo della risposta ovarica mediante esami clinici e di laboratorio. L'ovulazione si verifica generalmente tra l'11° e il 15° giorno del ciclo. In assenza di ovulazione in risposta a questo trattamento, è necessario passare allo schema II di trattamento.

Schema II di trattamento: a partire dal 5° giorno del ciclo successivo, somministrare 100 mg al giorno per 5 giorni. Se anche in questo caso non si verifica ovulazione, lo stesso trattamento (100 mg al giorno) deve essere ripetuto una volta.

In assenza di ovulazione, si raccomanda un'interruzione di tre mesi e un ulteriore ciclo di trattamento di tre cicli. Se dopo tale periodo non si verifica ovulazione, non è consigliabile ripetere il trattamento. La dose totale del farmaco durante un singolo ciclo non deve superare i 750 mg.

In caso di amenorrea dopo l'uso di contraccettivi, la dose è di 50 mg al giorno per 5 giorni.

Popolazione pediatrica. L'uso di Clomifene nei bambini è controindicato.

Sovradosaggio.

Sintomi da sovradosaggio: nausea, vomito, fenomeni vasomotori, disturbi visivi (visione offuscata, lampi luminosi, scotomi), aumento delle dimensioni delle ovaie, dolore addominale.

Oltre all'eliminazione della sostanza attiva, in caso di sovradosaggio è possibile utilizzare soltanto una terapia di supporto.

Non vi sono dati sull'efficacia dell'emodialisi per l'eliminazione del clomifene.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate con l'uso di clomifene sono classificate per sistemi organi e per frequenza:

molto comuni (> 1/10)

comuni (da 1/100 a < 1/10)

non comuni (da > 1/1000 a < 1/100)

rari (da > 1/10 000 a < 1/1000)

molto rari (< 1/10 000)

frequenza non nota (i dati disponibili sono insufficienti per stimare la frequenza).

Gli effetti indesiderati sono dipendenti dalla dose e spesso si manifestano con l'uso di dosi elevate e con trattamenti prolungati, come riportato negli studi.

Con l'uso delle dosi raccomandate, le reazioni avverse non influiscono in modo significativo sul trattamento.

Sono stati segnalati casi di convulsioni; i pazienti con anamnesi di convulsioni presentano un rischio maggiore di sviluppare queste reazioni avverse.

Ingrossamento delle ovaie

Con l'uso del farmaco alle dosi raccomandate, l'ingrossamento delle ovaie si verifica raramente, anche se con il cambiamento del ciclo le dimensioni delle ovaie possono aumentare. Analogamente, con il cambiamento del ciclo può intensificarsi il dolore ovarico (sindrome ovulatoria).

Inoltre, con l'aumento della dose e un trattamento prolungato, l'ingrossamento delle ovaie può portare alla formazione di cisti e al prolungamento della fase luteinica del ciclo.

Sono stati osservati casi di ingrossamento anomalo delle ovaie. È stato riportato un caso in una paziente con sindrome dell'ovaio policistico, trattata con Clomifene alla dose di 100 mg/giorno per 14 giorni.

L'ingrossamento anomalo delle ovaie di solito regredisce spontaneamente; in questi casi, la maggior parte dei pazienti richiede un trattamento conservativo.

Disturbi visivi

I sintomi, generalmente descritti come visione offuscata, macchie o lampi luminosi (scotoma lampeggiante), aumentano con l'aumento della dose totale. Questi sintomi sono dovuti alla formazione sulla retina di un'immagine residua di immagini luminose.

I sintomi spesso insorgono o peggiorano con l'esposizione alla luce intensa. Sono stati riportati scotomi, fosfeni e riduzione dell'acuità visiva. Sono stati segnalati rari casi di cataratta e neurite ottica. Questi disturbi visivi sono generalmente reversibili. Tuttavia, sono stati registrati casi di disturbi visivi persistenti, anche dopo l'interruzione del trattamento con clomifene. I disturbi visivi possono essere irreversibili, specialmente con l'uso di dosi elevate o durante trattamenti prolungati.

Disturbi del sistema epatobiliare

Il test della bromsulfaleina (BSP) è un test funzionale del fegato basato sull'eliminazione di una quantità nota di bromsulfaleina dal sangue in un intervallo di tempo misurato. I valori normali prevedono un residuo inferiore al 5% a 45 minuti dall'iniezione endovenosa di 5 mg/kg di peso corporeo. Questo test è utile per rilevare danni epatocellulari e attività antitossica, ma non è applicabile in caso di ittero ostruttivo epatobiliare intra- o extraepatico.

In 32 su 141 pazienti sottoposti a questo test è stata osservata una ritenzione di bromsulfaleina superiore al 5%, incluso 5 su 43 pazienti che assumevano una dose di clomifene simile a quella attualmente raccomandata. La ritenzione era generalmente minima, a meno che non fosse associata a un trattamento prolungato e continuativo con clomifene o a patologie epatiche. Altri test funzionali epatici erano generalmente normali. In uno studio successivo, in cui i pazienti ricevevano 6 cicli mensili consecutivi di clomifene (50 o 100 mg/giorno per 3 giorni) o placebo, 94 pazienti sono stati sottoposti al test BSP. Valori superiori al 5% di ritenzione sono stati osservati in 11 pazienti, di cui 6 in trattamento con il farmaco e 5 con placebo.

In un singolo caso, in un paziente che assumeva giornalmente 50 mg di clomifene, al 19° giorno di trattamento si è sviluppata ittero; la biopsia epatica ha rivelato ristagno biliare senza segni di epatite.

Disturbi nutrizionali e metabolici

È stata osservata ipertrigliceridemia, in alcuni casi associata a pancreatite, in pazienti con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di ipertrigliceridemia e/o con dosi e durata del trattamento superiori a quelle raccomandate.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È di grande importanza segnalare le reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio-beneficio del farmaco. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un flacone di vetro marrone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. EGIS Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

9900 Kermend, Matyásh Kírály u. 65, Ungheria.