CLOFRANIL

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CLOFRANIL (CLOFRANIL)

Composizione:

Principio attivo: clomipramina;

1 compressa contiene clomipramina cloridrato 25 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; cellulosa microcristallina; talco; stearato di magnesio; biossido di silicio colloidale anidro; sodio carbossimetilamido di amido; ipromellosa; biossido di titanio (E 117); polietilenglicole 6000; blu patent V (E 133).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde rivestite con film, di colore blu, con linea di incisione su un lato e superficie liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Antidepressivi. Inibitori non selettivi della ricaptazione neuronale dei monoamini.

Codice ATC N06A A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'effetto terapeutico della clofranilina si realizza grazie alla sua capacità di inibire il riassorbimento neuronale di noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT), essendo particolarmente importante l'inibizione del riassorbimento della serotonina.

La clofranilina possiede inoltre un ampio spettro di altre azioni farmacologiche: alfa1-antagonismo adrenergico, effetto anticolinergico, antistaminico e antisertoninergico (blocco dei recettori 5-HT).

La clofranilina agisce sull'intero quadro del disturbo depressivo, in particolare sui suoi sintomi tipici come l'inibizione psicomotoria, l'umore depresso e l'ansia. L'effetto clinico si manifesta generalmente dopo 2-3 settimane di trattamento.

La clofranilina esercita inoltre un effetto specifico nei disturbi ossessivo-compulsivi, distinto dal suo effetto antidepressivo.

L'azione della clofranilina nei confronti delle sindromi dolorose croniche, indotte o meno da patologie somatiche, è legata al miglioramento della trasmissione dell'impulso nervoso mediata da serotonina e noradrenalina.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La clofranilina viene completamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità sistemica del principio attivo immodificato è di circa il 50%, a causa di un marcato metabolismo al primo passaggio epatico, che porta alla formazione di un metabolita attivo, la N-desmetilclofranilina.

Dopo l'assunzione orale di dosi costanti del farmaco, le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della clofranilina nei singoli pazienti variano notevolmente. Con un dosaggio giornaliero di 75 mg/die, la concentrazione plasmatica di equilibrio del farmaco si attesta tra 20 e 175 ng/ml.

I valori della concentrazione plasmatica di equilibrio del metabolita attivo N-desmetilclofranilina rientrano in un intervallo analogo. Tuttavia, assumendo clofranilina a dosi di 75 mg al giorno, tali valori risultano dal 40% all'85% superiori rispetto alla concentrazione della clofranilina.

Distribuzione. Il legame della clofranilina con le proteine plasmatiche raggiunge il 97,6%. Il volume apparente di distribuzione è di circa 12-17 l/kg di peso corporeo. Le concentrazioni del farmaco nel liquido cerebrospinale corrispondono a circa il 2% di quelle riscontrate nel plasma. La clofranilina attraversa la barriera placentare e viene escreta nel latte materno, dove si riscontrano concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma.

Metabolismo. Il principale percorso metabolico della clofranilina è la demetilazione, con formazione del metabolita attivo N-desmetilclofranilina. La N-desmetilclofranilina può essere formata da diversi enzimi del citocromo P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. La clofranilina e la N-desmetilclofranilina subiscono idrossilazione, formando rispettivamente 8-idrossiclofranilina e 8-idrossi-N-desmetilclofranilina. L'attività in vivo di questi metaboliti idrossilati non è stata definita. La clofranilina può inoltre essere idrossilata nella posizione 2 e la N-desmetilclofranilina può subire ulteriore demetilazione con formazione di didesmetilclofranilina. I metaboliti 2- e 8-idrossilati vengono escreti come coniugati glucuronidi nelle urine. L'eliminazione dei componenti attivi clofranilina e *N-*desmetilclofranilina, che formano 2- e 8-idrossiclofranilina, è catalizzata dal CYP2D6.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale, l'emivita plasmatica della clofranilina è mediamente di 21 ore (intervallo da 12 a 36 ore), mentre quella della desmetilclofranilina è mediamente di 36 ore.

Circa i due terzi di una singola dose di clofranilina vengono eliminati sotto forma di coniugati idrosolubili con le urine e circa un terzo con le feci. Solo circa il 2% della dose assunta viene escreto inalterato nelle urine, mentre circa lo 0,5% della desmetilclofranilina.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti. Nei pazienti anziani, indipendentemente dalla dose assunta di clofranilina, a causa di una ridotta intensità del metabolismo, le concentrazioni plasmatiche del farmaco risultano più elevate rispetto a quelle osservate nei pazienti più giovani. L'effetto di alterazioni della funzionalità epatica e renale sulla farmacocinetica della clofranilina non è ancora stato studiato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti.

Stati depressivi di diversa eziologia, con vari sintomi:

• forme depressive endogene, reattive, nevrotiche, organiche, mascherate e di involuzione;
• depressione in pazienti con schizofrenia e psicopatie;
• sindromi depressive che insorgono in soggetti anziani; stati depressivi causati da sindrome dolorosa cronica o da malattie somatiche croniche;
• disturbi dell'umore di natura depressiva, reattiva, nevrotica o psicopatica.
  • Fobie e disturbi di panico (attacchi).
  • Disturbi ossessivo-compulsivi.
  • Catalessia associata alla narcolessia.
  • Sindrome dolorosa cronica (sindrome dolorosa specifica nel cancro, sindrome dolorosa neuropatica e idiopatica).

Ad oggi non esistono ancora prove sufficienti di sicurezza ed efficacia di Clofranil nel trattamento di bambini con stati depressivi di diversa eziologia, fobie, disturbi di panico, catalessia associata alla narcolessia e sindrome dolorosa cronica. Pertanto, Clofranil non deve essere utilizzato per queste indicazioni nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al clomipramine o a qualsiasi altro componente del medicinale, ipersensibilità crociata ai antidepressivi triciclici del gruppo dibenzazepina.
• Farmaci antiaritmici, ad esempio chinidina e propafenone, che sono potenti inibitori del CYP2D6, non devono essere somministrati in combinazione con antidepressivi triciclici.
• Somministrazione concomitante di inibitori della MAO, nonché periodo inferiore a 14 giorni prima e dopo la loro somministrazione. È controindicata anche la somministrazione concomitante di inibitori selettivi reversibili della MAO-A (come moclobemide) o inibitori reversibili non selettivi della MAO (come linezolid).
  • Infarto miocardico recente.
  • Sindrome congenita di allungamento dell'intervallo QT.
  • Intossicazione acuta da depressori del SNC (come ipnotici, analgesici o agenti psicotropi) o dall'alcol.
  • Ritenzione urinaria acuta.
  • Delirio acuto.
  • Glaucoma ad angolo chiuso non trattato.
  • Ipertrofia prostatica con ritenzione urinaria conclamata.
  • Pilorostenosi.
  • Ostruzione intestinale paralitica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazione farmacodinamica

Inibitori della MAO. Clofranil non deve essere somministrato almeno per 2 settimane dopo la sospensione degli inibitori della MAO (esiste il rischio di sviluppare sintomi e condizioni gravi come crisi ipertensiva, iperpiressia, mioclono, agitazione, crisi convulsive generalizzate, delirio e coma). Lo stesso principio deve essere rispettato quando un inibitore della MAO viene somministrato dopo un precedente trattamento con Clofranil. In ogni caso, le dosi iniziali di Clofranil o degli inibitori della MAO devono essere basse e aumentate gradualmente, sotto costante controllo degli effetti del farmaco.

Il rischio esistente indica che Clofranil può essere utilizzato non prima di 24 ore dopo la sospensione degli inibitori della MAO-A a azione reversibile, come il moclobemide. Tuttavia, se un farmaco simile viene somministrato dopo la sospensione di Clofranil, l'interruzione deve durare almeno 2 settimane.

Poiché l'antibiotico linezolid è un inibitore reversibile non selettivo della MAO, non deve essere somministrato a pazienti che ricevono clomipramine.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). L'uso di Clofranil in combinazione con questi farmaci può potenziare l'effetto sul sistema serotoninergico.

Farmaci serotoninergici. Il sindrome serotoninergico può manifestarsi quando il clomipramine viene somministrato insieme ad altri farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici o sali di litio. Si raccomanda di non somministrare clomipramine per 2-3 settimane prima e dopo il trattamento con fluoxetina.

Farmaci antiadrenergici che influenzano la trasmissione neuronale dell'eccitazione. Clofranil può ridurre o annullare completamente l'effetto antipertensivo di guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e alfa-metildopa. Pertanto, nei casi in cui è necessario un trattamento per ipertensione arteriosa contemporaneamente all'assunzione di Clofranil, si devono utilizzare farmaci di altro tipo (ad esempio vasodilatatori o beta-bloccanti).

Simpatomimetici. Clofranil può potenziare l'effetto cardiovascolare di adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefrina (inclusi quando queste sostanze sono contenute in anestetici locali).

Farmaci depressivi del SNC. Gli antidepressivi triciclici possono potenziare l'effetto dell'alcol e di altri farmaci che deprimono il SNC (ad esempio oppiacei, barbiturici, benzodiazepine o anestetici generali).

Farmaci anticolinergici. Gli antidepressivi triciclici possono potenziare l'effetto anticolinergico di alcuni farmaci (ad esempio fenotiazine, farmaci antiparkinsoniani, antistaminici, atropina, biperidene) sull'occhio, sul SNC, sull'intestino e sulla vescica urinaria. Esiste il rischio di sviluppare ipertermia.

Diuretici. L'uso concomitante di Clofranil con diuretici può causare ipokaliemia, che a sua volta aumenta il rischio di allungamento dell'intervallo QTc e di tachicardia ventricolare bidirezionale. L'ipokaliemia deve essere trattata prima della somministrazione di Clofranil.

Interazione farmacocinetica

Clofranil (clomipramina) viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo. Il principale percorso metabolico è la demetilazione, con formazione del metabolita attivo N-desmetilclomipramina, seguita da idrossilazione e successiva coniugazione di N-desmetilclomipramina e della sostanza attiva iniziale. Diversi citocromi P450 sono coinvolti nella demetilazione, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. L'eliminazione di entrambi i componenti attivi avviene attraverso idrossilazione, catalizzata dal CYP2D6.

L'uso concomitante di inibitori del CYP2D6 può portare fino a un aumento triplio della concentrazione di entrambe le sostanze attive nei pazienti con fenotipo di metabolismo accelerato per debrisoquine/spartezina, trasformando il loro fenotipo in quello di metabolismo lento. La somministrazione concomitante di inibitori del CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 porta ad un aumento della concentrazione di clomipramina e ad una riduzione della concentrazione di N-desmetilclomipramina, pertanto tale associazione non influenza necessariamente la farmacologia complessiva.

• Gli inibitori della MAO, che sono anche potenti inibitori del CYP2D6 in vivo, come il moclobemide, sono controindicati per la somministrazione concomitante con clomipramina.
• Farmaci antiaritmici (come chinidina e propafenone), che sono potenti inibitori del CYP2D6, non devono essere utilizzati in combinazione con antidepressivi triciclici.
• Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, che sono inibitori del CYP2D6, come fluoxetina, paroxetina, sertralina, e fluvoxamina, che inibisce altri CYP, inclusi CYP1F2 e CYP2C19, aumentano anche la concentrazione plasmatica di clomipramina con effetti avversi corrispondenti. Il livello stazionario di clomipramina nel siero aumenta di circa 4 volte con l'uso concomitante di fluvoxamina (il livello di N-desmetilclomipramina si riduce di circa 2 volte).

Il trattamento concomitante con neurolettici (ad esempio fenotiazine) può portare ad un aumento degli antidepressivi triciclici nel plasma, ad una riduzione della soglia convulsiva e a crisi epilettiche. La combinazione con tiordazina può causare gravi aritmie cardiache.

• L'uso concomitante con terbinafina, un potente inibitore del CYP2D6, può aumentare l'esposizione e l'accumulo di clomipramina e dei suoi metaboliti N-demetilati. Di conseguenza, in caso di uso concomitante, è necessario correggere la dose di Clofranil.
• L'uso concomitante con antagonisti dei recettori dell'istamina H2, come la cimetidina (inibitore di diversi enzimi P450, inclusi CYP2D6 e CYP3A4), può aumentare la concentrazione plasmatica degli antidepressivi triciclici, pertanto la loro dose deve essere ridotta.
• Non è stata osservata interazione con l'uso costante di contraccettivi orali (15 o 30 mg di etinilestradiolo al giorno) e Clofranil (25 mg al giorno). Non esistono dati sugli estrogeni come inibitori del CYP2D6, l'enzima principale coinvolto nella clearance del clomipramine, quindi non si prevede interazione. Tuttavia, in alcuni casi con alte dosi di estrogeni (50 mg al giorno) e l'antidepressivo triciclico imipramina, sono stati osservati effetti collaterali e terapeutici potenziati, ma non ci sono prove di tale dipendenza per il clomipramine né necessità di ridurre la dose di estrogeni con l'uso concomitante. Si raccomanda il monitoraggio dell'efficacia degli antidepressivi triciclici.
• Il metilfenidato può favorire l'aumento della concentrazione degli antidepressivi triciclici inibendone il metabolismo, pertanto è necessario correggere la dose di Clofranil.
• L'uso concomitante di valproato con clomipramina può inibire il metabolismo del CYP2C e/o dell'enzima UGT, aumentando così i livelli plasmatici di clomipramina e desmetilclomipramina.
• L'uso concomitante di Clofranil con pompelmo, succo di pompelmo e succo di mirtillo rosso può alterare la concentrazione plasmatica di clomipramina.
• Alcuni antidepressivi triciclici possono potenziare l'effetto anticoagulante dei cumarinici (ad esempio warfarina), probabilmente inibendone il metabolismo (CYP2C9). Si raccomanda il monitoraggio del tempo di protrombina nel plasma. L'uso concomitante di Clofranil con induttori del citocromo P450, in particolare CYP3A4, CYP2C19 e/o CYP1A2, può aumentare il metabolismo e ridurre l'efficacia di Clofranil.
• Induttori del CYP3A4 e CYP2C19, come la rifampicina o farmaci anticonvulsivanti (ad esempio barbiturici, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina), possono portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di clomipramina.
• Gli induttori noti del CYP1A2 (ad esempio nicotina/altre componenti del fumo di sigaretta) riducono le concentrazioni degli antidepressivi triciclici. La concentrazione plasmatica di equilibrio di clomipramina in pazienti fumatori è due volte inferiore rispetto a quella nei pazienti non fumatori (non si osservano variazioni nella concentrazione di N-desmetilclomipramina). Il clomipramine, sia in vivo che in vitro, inibisce l'attività del CYP2D6 (ossidazione della spartezina) e, di conseguenza, può aumentare le concentrazioni di farmaci somministrati contemporaneamente e metabolizzati principalmente dal CYP2D6, in pazienti con fenotipo di metabolismo accelerato.
• L'uso concomitante con resine a scambio ionico, come colestiramina o colestipolo, può causare una riduzione della concentrazione plasmatica di clomipramina. Se necessario, il clomipramine deve essere somministrato almeno 2 ore prima o 4-6 ore dopo l'assunzione delle resine.
• L'uso concomitante di Clofranil con l'iperico (Hypericum perforatum) può ridurre la concentrazione plasmatica di clomipramina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di suicidio.

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio. L'aggravamento dei pensieri suicidi e dei comportamenti suicidari può manifestarsi in pazienti in trattamento con antidepressivi.

Clofranil non deve essere utilizzato per il trattamento della depressione nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Negli studi sull'efficacia del trattamento della depressione in questa fascia d'età, l'efficacia terapeutica degli antidepressivi triciclici non è stata dimostrata.

Dati pubblicati derivanti da studi sugli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e farmaci analoghi indicano un aumento del rischio di comportamenti suicidari nel trattamento della depressione in bambini, adolescenti e giovani adulti (fino a 25 anni). Un effetto simile non può essere escluso per altri antidepressivi (incluso Clofranil), per i quali dati specifici non sono disponibili.

Pertanto, nei pazienti in trattamento con antidepressivi è necessario un attento monitoraggio dei segni di peggioramento della depressione, compresi comportamenti suicidari e/o akatizia (irrequietezza interna, agitazione psicomotoria), soprattutto all'inizio della terapia e in occasione di modifiche della dose. Inoltre, è necessario un monitoraggio attento anche alla fine del trattamento, poiché tale sintomatologia può manifestarsi anche in seguito alla sospensione della terapia o nella fase iniziale di una ricaduta.

Oltre ai disturbi depressivi, anche altre patologie psichiatriche possono essere associate a un rischio aumentato di comportamenti suicidari; pertanto, si devono osservare le stesse precauzioni previste per il trattamento con antidepressivi.

I familiari e le persone che si prendono cura del paziente devono essere informati della necessità di prestare attenzione all'insorgenza di altri sintomi psichiatrici (vedi «Effetti indesiderati») e di comportamenti suicidari, e di informare immediatamente il medico curante in caso di comparsa di tali sintomi.

L'assistenza antidepressiva non sostituisce in alcun modo il ricovero ospedaliero, necessario qualora il paziente rappresenti un pericolo per sé stesso. Il medico deve prescrivere la dose minima disponibile del farmaco, specialmente all'inizio della terapia, al fine di ridurre il rischio di situazioni di questo tipo.

Per quanto riguarda il rischio di intossicazione con esito fatale, durante il trattamento con Clofranil sono stati riportati meno casi letali rispetto ad altri antidepressivi triciclici. Per ridurre il rischio di sovradosaggio, si deve prescrivere la dose più bassa possibile di Clofranil in grado di garantire l'effetto terapeutico ottimale.

Effetti psichiatrici.

In molti pazienti con attacchi di panico, all'inizio del trattamento con Clofranil si osserva un aumento dell'ansia. Questo effetto paradossale è più evidente nei primi giorni di terapia e di solito si attenua entro 2 settimane.

In pazienti affetti da schizofrenia in trattamento con antidepressivi triciclici, si può osservare occasionalmente un'attivazione del disturbo psicotico. A causa dell'effetto attivante degli antidepressivi triciclici, è possibile un aumento dell'ansia, dell'irrequietezza interna e dell'agitazione in pazienti con agitazione o sintomatologia schizofrenica concomitante.

È noto che in pazienti con disturbi affettivi ciclici in trattamento con antidepressivi triciclici, durante la fase depressiva possono svilupparsi stati maniacali o ipomaniacali. In tali casi, può rendersi necessaria la riduzione della dose di Clofranil o la sua sospensione, con conseguente prescrizione di un farmaco antipsicotico. Una volta controllati tali stati, se indicato, il trattamento con Clofranil a basse dosi può essere ripreso.

Nei pazienti predisposti a disturbi psichici e negli anziani, gli antidepressivi triciclici possono indurre lo sviluppo di psicosi farmacogenica (delirio), prevalentemente notturna. Tali disturbi scompaiono entro pochi giorni dalla sospensione del farmaco.

Convulsioni.

È noto che gli antidepressivi triciclici abbassano la soglia convulsiva; pertanto, Clofranil deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti affetti da epilessia e in presenza di altri fattori predisponenti alle convulsioni, come lesioni cerebrali di qualsiasi origine, trattamento concomitante con neurolettici, astinenza da alcol o sospensione di farmaci con proprietà anticonvulsivanti (ad esempio benzodiazepine). Si ritiene che l'insorgenza di convulsioni durante il trattamento con Clofranil sia correlata alla dose del farmaco. Per questo motivo, non si deve superare la dose giornaliera raccomandata di Clofranil.

Clofranil, come altri antidepressivi triciclici, può essere utilizzato in associazione con la terapia elettroconvulsivante solo in condizioni di stretto monitoraggio medico.

Effetti anticolinergici.

Poiché il farmaco possiede proprietà anticolinergiche, deve essere somministrato con particolare cautela a pazienti con anamnesi di aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso o ritenzione urinaria (ad esempio dovuta a malattie della prostata).

A causa dell'azione anticolinergica tipica degli antidepressivi triciclici, è possibile una riduzione della secrezione lacrimale e un aumento relativo della componente mucosa nel liquido lacrimale, che può causare danni all'epitelio corneale nei pazienti che usano lenti a contatto.

Sindrome serotoninica.

A causa del rischio di tossicità serotoninergica, è necessario rispettare le dosi raccomandate e aumentare la dose con cautela quando Clofranil viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci serotoninergici. La sindrome serotoninica, caratterizzata da iperpiressia, mioclonus, agitazione, convulsioni epilettiche, delirio e coma, può manifestarsi quando clomipramina viene somministrata contemporaneamente a farmaci serotoninergici come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, antidepressivi triciclici o farmaci a base di litio, triptani, L-triptofano, tramadolo, fentanil o sibutramina. Si raccomanda di non somministrare clomipramina nei 2-3 settimane precedenti e successive al trattamento con fluoxetina.

Effetti cardiovascolari.

Clofranil deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con patologie cardiovascolari, in particolare insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione intracardiaca (ad esempio blocco atrioventricolare di I-III grado) o aritmie. In questi pazienti, come anche negli anziani, è necessario un controllo regolare della funzione cardiovascolare e dell'ECG.

È possibile un aumento dell'intervallo QT e l'insorgenza di tachicardia ventricolare atipica con dosi terapeutiche elevate di clomipramina, nonché in caso di somministrazione concomitante con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante di farmaci che possono causare un accumulo di clomipramina. È inoltre necessario evitare la somministrazione concomitante di farmaci che possono prolungare l'intervallo QT. Alla base di questi fenomeni vi è l'ipokaliemia. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con Clofranil o con Clofranil in associazione con inibitori della serotonina, inibitori serotoninergici-noradrenergici o diuretici, è necessario determinare il livello di potassio nel siero e correggerlo in caso di riduzione. La somministrazione concomitante di Clofranil con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina e diuretici richiede cautela.

Prima di iniziare il trattamento con Clofranil si raccomanda di misurare la pressione arteriosa, poiché in pazienti con ipotensione ortostatica o instabilità vascolare può verificarsi una brusca diminuzione della pressione arteriosa.

Gruppi di pazienti particolari.

È necessario prestare cautela nel trattamento con antidepressivi triciclici di pazienti con gravi malattie epatiche e di pazienti con tumori del midollare surrenale (ad esempio feocromocitoma, neuroblastoma), poiché in questi casi può svilupparsi una crisi ipertensiva.

È necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti con ipertiroidismo e di pazienti in terapia con ormoni tiroidei, poiché gli effetti anticolinergici degli antidepressivi triciclici possono aggravare gli effetti cardiaci indesiderati di questi farmaci.

Nei pazienti con malattie renali o epatiche, se necessario, si raccomanda un monitoraggio costante non solo degli enzimi epatici e della funzione renale, ma anche della concentrazione della sostanza attiva e dei suoi metaboliti nel plasma.

È necessaria particolare cautela nel trattamento con Clofranil di pazienti con stitichezza cronica. Gli antidepressivi triciclici possono causare ostruzione intestinale paralitica, soprattutto negli anziani o in pazienti costretti a letto.

Sono stati riportati casi di carie dentale in seguito a trattamento prolungato con antidepressivi triciclici. Pertanto, durante un trattamento prolungato con Clofranil si raccomanda un controllo odontoiatrico regolare.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti riguardo alla crescita, alla maturazione sessuale e allo sviluppo cognitivo e comportamentale.

Reazioni di ipersensibilità.

Sono stati riportati singoli casi di shock anafilattico. La somministrazione endovenosa di Clofranil richiede cautela.

Modificazioni degli esami del sangue.

Sebbene le alterazioni del livello dei leucociti durante il trattamento con Clofranil siano state riportate solo in rari casi, si raccomanda un controllo periodico del profilo ematico periferico e attenzione verso sintomi come febbre e dolore alla gola, specialmente nei primi mesi di terapia o durante un uso prolungato del farmaco. In caso di riduzione del numero di neutrofili al di sotto dei valori normali, il farmaco deve essere sospeso.

Anestesia.

Prima di un'anestesia generale o locale, è necessario informare l'anestesista che il paziente sta assumendo Clofranil.

Altri effetti.

L'ipertermia, come sintomo del sindrome neurolettico maligno, è stata osservata in alcuni pazienti che assumevano contemporaneamente Clofranil e farmaci neurolettici.

Sospensione del farmaco.

Si deve evitare la sospensione brusca di Clofranil, poiché ciò può causare reazioni avverse. Se necessario interrompere il trattamento, la dose deve essere ridotta il più rapidamente possibile, ma tenendo sempre presente che una sospensione improvvisa può indurre reazioni indesiderate.

Contenuto di lattosio.

Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, con carenza di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Esistono evidenze chiare del rischio per il feto umano, ma tale rischio può essere superato dal beneficio terapeutico per la madre. Poiché sono stati riportati singoli casi di possibili associazioni tra l'assunzione di antidepressivi triciclici e alterazioni dello sviluppo fetale, l'uso di Clofranil durante la gravidanza deve essere evitato, salvo nei casi in cui il beneficio atteso dal trattamento per la madre superi indubbiamente il potenziale rischio per il feto.

Neonati di madri che hanno assunto antidepressivi triciclici fino al momento del parto hanno manifestato sintomi come disturbi respiratori, letargia, coliche, irritabilità aumentata, ipotonia o ipertonia, tremori, convulsioni e crisi epilettiche nelle prime ore o giorni dopo la nascita.

Per prevenire lo sviluppo di tale sindrome, Clofranil deve essere sospeso gradualmente circa 7 settimane prima del parto previsto, in base alle indicazioni cliniche.

Poiché la sostanza attiva del farmaco passa nel latte materno, si deve scegliere tra l'interruzione dell'allattamento o la sospensione graduale di Clofranil.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

I pazienti che assumono Clofranil devono essere informati che possono manifestarsi disturbi visivi, vertigini e altri effetti sul sistema nervoso centrale (vedi sezione «Effetti indesiderati») e che, in tali casi, devono astenersi dalla guida di automezzi, dall'uso di macchinari e da altre attività che richiedono un'elevata concentrazione. I pazienti devono inoltre essere avvertiti che tali effetti possono essere potenziati dall'assunzione concomitante di altri farmaci o alcol.

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti.

L'ipokaliemia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Clofranil.

La dose del farmaco deve essere stabilita individualmente, in base alle condizioni del paziente. La strategia terapeutica prevede il raggiungimento dell'effetto ottimale con le dosi più basse possibili del farmaco, nonché un aumento graduale della dose, specialmente nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) e negli adolescenti, che risultano più sensibili a Clofranil rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Dopo aver raggiunto la terapia di mantenimento, si deve mantenere la dose ottimale. Nei pazienti con anamnesi di recidive depressive, la terapia di mantenimento può essere indicata per un periodo prolungato, in base al rischio individuale di recidiva. La durata e la necessità di un trattamento prolungato devono essere valutate periodicamente.

Per prevenire un possibile allungamento dell'intervallo QT e l'insorgenza di tossicità serotoninergica, non si devono superare le dosi raccomandate di Clofranil. Ogni aumento della dose di Clofranil richiede cautela qualora vengano contemporaneamente somministrati altri farmaci serotoninergici che prolungano l'intervallo QT.

Si deve evitare la sospensione brusca del trattamento senza una valida motivazione medica, poiché ciò potrebbe causare reazioni avverse. Se Clofranil deve essere sospeso dopo un trattamento prolungato, la dose deve essere ridotta gradualmente e il paziente deve essere attentamente monitorato.

Depressione, disturbi ossessivo-compulsivi e fobie. Il trattamento deve iniziare con 1 compressa rivestita con 25 mg di clomipramina, 2-3 volte al giorno. Successivamente, durante la prima settimana di trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente, ad esempio di 25 mg ogni pochi giorni (in base alla tollerabilità), fino a raggiungere una dose giornaliera di 4-6 compresse da 25 mg. Nei casi gravi, la dose giornaliera può essere aumentata fino alla dose massima di 250 mg.

Una volta ottenuto un chiaro miglioramento, si deve stabilire la dose di mantenimento, pari a 2-4 compresse da 25 mg.

Disturbi di panico, agorafobia. Il trattamento deve iniziare con 10 mg di clomipramina al giorno. Successivamente, in base alla tollerabilità di Clofranil, la dose viene aumentata fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. La dose giornaliera necessaria in questi casi varia notevolmente tra i pazienti ed è compresa tra 25 e 100 mg. Se necessario, può essere aumentata fino a 150 mg. Non si raccomanda di interrompere il trattamento prima di 6 mesi; durante questo periodo la dose di mantenimento deve essere ridotta gradualmente.

Cataplessia associata a narcolessia. La dose giornaliera di Clofranil è compresa tra 25 e 75 mg.

Sindromi dolorose croniche. La dose di Clofranil deve essere stabilita individualmente, tenendo conto dell'uso concomitante di analgesici (e della possibilità di ridurne l'impiego).

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni). I pazienti anziani sono generalmente più sensibili a Clofranil rispetto ai pazienti di altre fasce d'età. Pertanto, la dose di Clofranil deve essere aumentata con cautela. Il trattamento deve iniziare con 10 mg al giorno. Successivamente, in modo graduale, nell'arco di circa 10 giorni, la dose giornaliera deve essere aumentata fino al livello ottimale di 30-50 mg, mantenendo tale dose fino al termine del trattamento.

Disturbi ossessivo-compulsivi

Gli adolescenti sono generalmente più sensibili a Clofranil rispetto ai pazienti di altre fasce d'età. Pertanto, la dose di Clofranil deve essere aumentata con cautela. I dati clinici riguardanti la terapia a breve termine negli adolescenti e nei bambini di età superiore ai 10 anni sono limitati.

La dose iniziale è di 25 mg al giorno, da aumentare individualmente fino a 3 mg/kg o 100 mg entro le prime 2 settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata nelle settimane successive fino a 3 mg/kg o 200 mg, a seconda della dose inferiore tra le due.

Bambini.

Non esiste esperienza clinica sull'uso di Clofranil nel trattamento dei bambini.

Sovradosaggio.

I sintomi che si sviluppano in seguito a un sovradosaggio di Clofranil assunto per via orale sono simili a quelli descritti con altri antidepressivi triciclici. Le principali complicanze riguardano alterazioni del sistema cardiaco e disturbi neurologici. Nei bambini, l'assunzione accidentale del farmaco per via orale deve essere considerata un evento molto grave, potenzialmente letale, indipendentemente dalla dose assunta.

I sintomi si manifestano generalmente entro 4 ore dall'assunzione del farmaco e raggiungono il massimo grado di gravità entro 24 ore. A causa dell'assorbimento lento (effetto anticolinergico del farmaco), della lunga emivita di eliminazione e della ricircolazione epato-enterica della sostanza attiva, il periodo in cui possono manifestarsi gli effetti del sovradosaggio può durare fino a 4-6 giorni.

Sono stati riportati casi rari di farmacobezoar (aggregati di sostanza non digerita o non assorbita) di gravità variabile, inclusi casi con esito fatale, in seguito a sovradosaggio di compresse di clomipramina cloridrato a rilascio prolungato. Il farmacobezoar può essere radiopaco, il che significa che non è possibile escludere questa diagnosi sulla base di un riscontro radiologico (radiografia o TC). La formazione di un farmacobezoar può causare un rilascio lento ma continuo di clomipramina e il suo assorbimento, con conseguenti complicazioni in caso di sovradosaggio, anche dopo ore dall'assunzione del farmaco e dopo un trattamento iniziale con lavanda gastrica e carbone attivo. Poiché la lavanda gastrica può essere inefficace e addirittura provocare un ulteriore aumento dei livelli sistemici del farmaco, in pazienti selezionati si deve considerare l'opportunità di rimuovere fisicamente il bezoar con metodi endoscopici o chirurgici. A causa della rarità di tali eventi, i dati clinici riguardanti il trattamento ottimale, in base ai sintomi e allo stato del paziente, al livello della sostanza attiva e alle dimensioni e alla localizzazione del farmacobezoar, sono insufficienti.

Manifestazioni del sovradosaggio:

Sistema nervoso centrale: sonnolenza, stordimento, coma, atassia, agitazione, eccitazione, iperreflessia, rigidità muscolare, movimenti coreoatetoidi, convulsioni. Inoltre, possono manifestarsi sintomi correlati al sindromo serotoninergico (ad esempio iperpiressia, mioclono, delirio e coma).

Sistema cardiovascolare: ipotensione arteriosa, tachicardia, aritmie, allungamento dell'intervallo QT e aritmie con tachicardia ventricolare bidirezionale, alterazioni della conduzione intracardiaca, shock, insufficienza cardiaca; molto raramente, arresto cardiaco.

Inoltre, possono verificarsi depressione respiratoria, depressione del SNC, cianosi, vomito, ipotermia, midriasi, aumento della sudorazione, oliguria o anuria.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è principalmente sintomatico e di supporto.

In caso di sospetto sovradosaggio di Clofranil, specialmente nei bambini, il paziente deve essere ricoverato e attentamente monitorato per almeno 72 ore.

Come trattamento dell'intossicazione da alte dosi di antidepressivi triciclici a rilascio standard, si raccomanda la disattivazione primaria con carbone attivo o lavanda gastrica entro 1 ora dall'assunzione. A causa del rischio aumentato di convulsioni, il carbone attivo è preferibile rispetto alla lavanda gastrica. Nei pazienti con intossicazione grave o con parziale perdita dei riflessi protettivi, si deve eseguire prima l'intubazione endotracheale. L'assunzione ripetuta di carbone attivo per via orale può essere efficace per accelerare l'eliminazione (disattivazione secondaria) di alcuni antidepressivi triciclici. L'emodialisi non è un metodo efficace per la disattivazione secondaria.

Nei pazienti con ipotensione e/o aritmia ventricolare con allargamento del complesso QRS all'ECG (>100 msec) è indicato l'uso di soluzione di bicarbonato di sodio (1 mmol/kg) come iniezione in bolo o infusione breve (5 min). La procedura può essere ripetuta fino al miglioramento della pressione arteriosa e alla normalizzazione dell'ECG, ma solo fino a un pH arterioso massimo di 7,55. Potrebbe essere necessaria la somministrazione endovenosa di lidocaina. Nei pazienti con bradiaritmie è indicato l'impianto temporaneo di un pacemaker. Nella tachicardia ventricolare bidirezionale è raccomandata l'iniezione endovenosa di solfato di magnesio in dose singola di 0,5-1,5 g.

Nei pazienti con convulsioni: somministrazione endovenosa di benzodiazepine.

Nei pazienti in coma e/o con insufficienza respiratoria: intubazione e ventilazione artificiale.

L'iperventilazione può essere utilizzata per aumentare il pH del sangue arterioso solo se non vengono contemporaneamente somministrati bicarbonati (rischio di alcalosi grave).

A causa dell'effetto cardiaco, la piridostigmina e la fisostigmina sono controindicate nel trattamento dei sintomi anticolinergici periferici e centrali.

Effetti indesiderati.

Gli eventi avversi che si verificano sono generalmente di lieve entità e transitori, scompaiono durante il proseguimento del trattamento o dopo la riduzione della dose di Clofranil. Non sono sempre correlati al livello della sostanza attiva del farmaco nel plasma sanguigno o alla sua dose. Alcuni effetti indesiderati, come debolezza generale, disturbi del sonno, agitazione, sensazione di ansia, stitichezza, secchezza orale, spesso sono difficili da distinguere dalle manifestazioni della depressione.

In caso di sviluppo di gravi reazioni avverse a carico del sistema nervoso o dello stato psichico, Clofranil deve essere sospeso.

I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli effetti sul sistema nervoso, cardiovascolare e psichico, nonché all'azione anticolinergica di Clofranil. Il metabolismo e l'eliminazione dei farmaci in questa fascia d'età possono rallentare, determinando un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci anche con dosi terapeutiche medie.

La frequenza degli effetti indesiderati è valutata come segue: molto frequente (> 1/10); frequente (da > 1/100 a < 1/10); non frequente (da > 1/1000 a < 1/100); raro (da > 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000), compresi i casi isolati.

Disturbi psichici:

molto frequenti – capogiri, affaticamento transitorio, ansia, aumento dell'appetito;

frequenti – confusione, disorientamento, allucinazioni (soprattutto nei pazienti anziani e nei pazienti con malattia di Parkinson), sensazione di ansia, eccitazione, disturbi del sonno, stato maniacale, stato ipomaniacale, aggressività, disturbi della memoria, depersonalizzazione, peggioramento della depressione, difficoltà di concentrazione, insonnia, incubi notturni;

non frequenti – attivazione dei sintomi psicotici.

Dal punto di vista del sistema nervoso:

molto frequenti – vertigini, tremore, cefalea, mioclono;

frequenti – delirio, disturbi del linguaggio, parestesie, debolezza muscolare, aumento del tono muscolare;

non frequenti – convulsioni, atassia;

molto rari – alterazioni dell'elettroencefalogramma, iperpiressia, sintomi extrapiramidali (compresa discinesia), febbre da farmaci, sindrome neurolettica maligna.

Dal punto di vista cardiaco:

frequenti – tachicardia sinusale, palpitazioni, modifiche clinicamente non significative all'ECG (ad esempio intervallo ST o onda T) in pazienti senza malattie cardiache;

non frequenti – aritmie, aumento della pressione arteriosa;

molto rari – disturbi della conduzione intracardiaca (ad esempio allargamento del complesso QRS, prolungamento dell'intervallo QT, modifiche dell'intervallo PQ, blocco dei rami del fascio di His), tachicardia ventricolare bidirezionale, soprattutto in pazienti con ipokaliemia.

Dal punto di vista del sistema vascolare:

frequente – ipotensione ortostatica.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale:

molto frequenti – secchezza orale, stitichezza;

frequente – nausea;

non frequenti – vomito, malessere addominale, diarrea, riduzione dell'appetito, perdita dell'appetito, disgeusia.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare:

frequente – aumento dei livelli delle transaminasi nel sangue;

molto rari – epatite con o senza ittero.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo:

frequenti – dermatiti allergiche (eruzioni cutanee, orticaria), fotosensibilizzazione, prurito;

molto rari – reazioni locali dopo iniezioni endovenose (tromboflebite, linfangite, sensazione di calore e reazioni cutanee allergiche), edemi (locali o generalizzati), perdita dei capelli.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario:

molto rari – ritenzione urinaria e ritenzione idrica nell'organismo.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

frequenti – disturbi della libido e della potenza, disfunzione erettile;

non frequenti – galattorrea, amenorrea, aumento delle ghiandole mammarie.

Dal punto di vista del sistema endocrino:

molto frequenti – secchezza orale, sudorazione aumentata, disturbi della minzione;

frequenti – vampate di calore, midriasi;

molto rari – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione:

molto frequente – aumento del peso corporeo.

Dal punto di vista del sistema immunitario:

molto rari – alveolite allergica (pneumonite) con o senza eosinofilia, reazioni anafilattiche/anafilattoidi sistemiche, compresa ipotensione arteriosa.

Dal punto di vista del sistema ematico e linfatico:

molto rari – leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, eosinofilia, porpora.

Dal punto di vista degli organi della vista:

molto frequenti – disturbi dell'accomodazione, visione offuscata;

molto rari – glaucoma.

Dal punto di vista degli organi dell'udito e del labirinto:

frequenti – acufene.

Altri. Dopo la sospensione improvvisa o una rapida riduzione della dose di Clofranil, possono occasionalmente manifestarsi sintomi come nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, insonnia, cefalea, irritabilità, sensazione di ansia.

Effetti indesiderati identificati in base a segnalazioni spontanee durante la sorveglianza post-marketing

Poiché la dimensione della popolazione esposta non è nota, non è possibile stabilire con certezza la frequenza di questi effetti.

Dal punto di vista del sistema nervoso:

sindrome serotoninergica, sintomi extrapiramidali (inclusi akatizia e discinesia tardiva).

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico:

rabdomiolisi (come complicanza della sindrome neurolettica maligna).

Esami: iperprolattinemia.

Studi epidemiologici, condotti principalmente su pazienti di età ≥50 anni, hanno indicato un aumentato rischio di fratture ossee nei pazienti in trattamento con SSRI e antidepressivi triciclici. Il meccanismo che determina tale rischio è sconosciuto.

Durata della conservazione. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in uno strip, 5 strip in un imballaggio di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore.

1. San Pharmaceuticals Industries Ltd.
2. Sun Pharma Laboratories Limited

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1. Survey No. 214, Plot No. 20, Gavt. Indl. Area, Phase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra and Nagar Haveli, India.
2. 6-9, EPIP, Katholi, Barhi Brahmana, Jammu - 181133, Jammu and Kashmir, India.