CIPROBEL®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Ciprobel® (SIPROBEL®)

Composizione:

Principio attivo: ciprofloxacina;

1 compressa contiene ciprofloxacina cloridrato monoidrato equivalente a 500 mg di ciprofloxacina;

Eccipienti: amido di mais, cellulosa microcristallina, povidone (K 30), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, sodio croscarmellosa; rivestimento Sepifilm LP 770: ipromellosa, cellulosa microcristallina, acido stearico, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma prolungata, rivestite, di colore bianco, con impressi i codici «500» e «SIP» e una linea di rottura su un lato, lisce sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Gruppo dei fluorochinoloni.

Codice ATC J01M A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

L'azione battericida della ciprofloxacina, come agente antibatterico fluorochinolonico, è determinata dalla capacità di inibire le topoisomerasi di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie in molti processi del ciclo vitale del DNA, quali la replicazione, la trascrizione, la riparazione e la ricombinazione.

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche.

L'efficacia dipende principalmente dal rapporto tra la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e la concentrazione inibitoria minima (MIC) della ciprofloxacina nei confronti del patogeno batterico, nonché dal valore dell'area sotto la curva (AUC) e la MIC.

Meccanismo di resistenza.

La resistenza alla ciprofloxacina in vitro è generalmente associata a mutazioni nel sito bersaglio, che si verificano nella topoisomerasi IV e nella DNA girasi attraverso mutazioni a più stadi. Il grado di resistenza crociata tra la ciprofloxacina e altri fluorochinoloni, risultante da quanto sopra, può variare. Singole mutazioni generalmente non portano a resistenza clinica, tuttavia mutazioni multiple solitamente causano resistenza clinica a diversi o a tutti i rappresentanti della classe dei fluorochinoloni.

Meccanismi di resistenza come l'impermeabilità o le pompe di efflusso possono esercitare un effetto variabile sulla sensibilità ai fluorochinoloni, a seconda delle proprietà fisico-chimiche dei diversi rappresentanti della classe e dall'affinità dei sistemi di trasporto per ciascun principio attivo. Tutti i meccanismi di resistenza in vitro sono generalmente osservati negli isolati clinici. Meccanismi di resistenza che inattivano altri agenti antibatterici, come la barriera di permeabilità (tipica di Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità alla ciprofloxacina.

È stato riportato lo sviluppo di resistenza mediata da plasmidi, codificata dal gene qnr.

Spettro di attività antibatterica.

I punti di interruzione distinguono i ceppi sensibili da quelli con sensibilità intermedia, e questi ultimi dai ceppi resistenti.

Raccomandazioni EUCAST

1Staphylococcus spp. – i punti di interruzione per la ciprofloxacina si riferiscono alla terapia con dosi elevate.

*Punti di interruzione non specie-dipendenti sono stati definiti principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e non dipendono dal valore del MIC per singole specie. Essi vengono utilizzati soltanto per specie che non dispongono di punti di interruzione specifici, e non per quelle specie per cui il test di sensibilità non è raccomandato.

La prevalenza di resistenza acquisita tra specie isolate può variare in base alla località e al tempo; pertanto, è necessaria informazione locale sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare specialisti, qualora la diffusione locale della resistenza abbia raggiunto livelli tali per cui il beneficio dell'utilizzo del medicinale, almeno per alcune infezioni, sia discutibile.

I generi e le specie batteriche generalmente sensibili alla ciprofloxacina sono i seguenti (per il genere Streptococcus, vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Dati preclinici di sicurezza.

Secondo i dati degli studi preclinici convenzionali di tossicità da dose singola, tossicità da dosi ripetute, potenziale cancerogeno o tossicità riproduttiva, non sono stati evidenziati rischi particolari per l'uomo.

Farmacocinetica.

Absorbimento.

Dopo somministrazione orale di compresse di ciprofloxacina alle dosi di 250 mg, 500 mg e 750 mg, la ciprofloxacina viene rapidamente e bene assorbita principalmente dalla parte superiore dell'intestino tenue. Le concentrazioni massime nel siero si raggiungono entro 1-2 ore.

Singole dosi comprese tra 100 e 750 mg hanno determinato concentrazioni sieriche massime (Cmax) dose-dipendenti comprese tra 0,56 e 3,7 mg/l. Le concentrazioni sieriche aumentano in modo proporzionale per dosi fino a 1000 mg.

La biodisponibilità assoluta del farmaco è del 70-80%. Dopo somministrazione orale di 500 mg di ciprofloxacina ogni 12 ore, l’area totale sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è risultata equivalente a quella ottenuta dopo infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina somministrata nell’arco di 60 minuti ogni 12 ore.

Distribuzione.

Il grado di legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è modesto (20-30%). La ciprofloxacina circola nel plasma prevalentemente in forma non ionizzata e presenta un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 2-3 l/kg di peso corporeo; raggiunge concentrazioni elevate in diversi tessuti, come polmoni (liquido epiteliale, macrofagi alveolari, campioni bioptici), seni paranasali, tessuti infiammati o lesi e tessuti del tratto genito-urinario (urina, prostata, endometrio), dove la concentrazione totale supera quella plasmatica.

Biotrasformazione.

Sono state riscontrate basse concentrazioni di quattro metaboliti: desetilciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti mostrano attività antimicrobica in vitro, ma inferiore rispetto al composto originale.

È noto che la ciprofloxacina è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP450 1A2.

Eliminazione.

La ciprofloxacina viene eliminata principalmente immodificata attraverso i reni e in misura minore attraverso l’intestino. Il tempo di dimezzamento plasmatico in soggetti con normale funzionalità renale è di circa 4-7 ore.

Il clearance renale è di 180–300 ml/kg/ora e il clearance totale è di 480–600 ml/kg/ora. La ciprofloxacina subisce filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In caso di grave compromissione della funzione renale, la semivita di eliminazione della ciprofloxacina può raggiungere le 12 ore.

Il clearance non renale della ciprofloxacina è attribuibile principalmente alla secrezione transintestinale e al metabolismo. L'1% della dose viene escreto attraverso le vie biliari. La ciprofloxacina è presente nella bile in concentrazioni elevate.

Popolazione pediatrica.

I dati farmacocinetici nei bambini sono limitati. Negli studi condotti su bambini non è stata osservata alcuna dipendenza dall'età per quanto riguarda i parametri Cmax e AUC (nei bambini di età pari o superiore a 1 anno). Dopo somministrazioni ripetute del farmaco (10 mg/kg tre volte al giorno) non è stato osservato un aumento significativo di Cmax e AUC. In 10 bambini con sepsi grave di età inferiore a 1 anno, il valore di Cmax è stato di 6,1 mg/l (intervallo 4,6–8,3 mg/l) dopo un'infusione endovenosa di un'ora alla dose di 10 mg/kg. Tale valore è stato di 7,2 mg/l (intervallo 4,7–11,8 mg/l) nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori di AUC sono stati rispettivamente di 17,4 mg∗ora/l (intervallo 11,8–32,0 mg∗ora/l) e 16,5 mg∗ora/l (intervallo 11–23,8 mg∗ora/l) nei corrispondenti gruppi d'età. Questi valori rientrano nell'intervallo osservato negli adulti trattati con dosi terapeutiche. Secondo l'analisi farmacocinetica effettuata in pazienti pediatrici affetti da diverse infezioni, l'emivita media prevista nei bambini è di circa 4–5 ore e la biodisponibilità della sospensione per uso orale varia dal 50% all'80%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ciprobel® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Proprietà farmacologiche»). Prima di iniziare la terapia, si deve prestare particolare attenzione a tutte le informazioni disponibili sulla resistenza al ciprofloxacino.

Si devono prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Adulti

• Infezioni delle basse vie respiratorie causate da batteri Gram-negativi:

• riacutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva (in caso di riacutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva, il ciprofloxacino deve essere utilizzato solo quando si ritiene inappropriato l’uso di altri agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento di queste infezioni);

• infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica o in presenza di bronchiectasie;

• polmonite non ospedaliera.

• Otite media cronica purulenta.

• Riacutizzazione di sinusite cronica, specialmente se causata da batteri Gram-negativi (in caso di riacutizzazione di sinusite cronica, il ciprofloxacino deve essere utilizzato solo quando si ritiene inappropriato l’uso di altri agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento di queste infezioni);

• Infezioni del tratto urinario:

  • cistite acuta non complicata (in caso di cistite acuta non complicata, il ciprofloxacino deve essere utilizzato solo quando si ritiene inappropriato l’uso di altri agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento di queste infezioni);
  • pielonefrite acuta;
  • infezioni urinarie complicate;
  • prostatite batterica.

• Infezioni del sistema riproduttivo:

• uretrite e cervicite gonococcica causate da ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae;

• orchiepididimite, in particolare causata da ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae;

• malattie infiammatorie pelviche, in particolare causate da ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae.

• Infezioni del tratto gastrointestinale (ad esempio diarrea del viaggiatore).

• Infezioni intra-addominali.

• Infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi.

• Infezioni ossee e articolari.

• Forma polmonare del炭unco (profilassi post-esposizione e trattamento radicale).

Il ciprofloxacino può essere utilizzato per il trattamento di pazienti neutropenici con febbre, in caso di sospetto di origine batterica della febbre in questa categoria di pazienti.

Bambini e adolescenti

• Infezioni broncopolmonari causate da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica.
• Infezioni urinarie complicate e pielonefrite acuta.
• Forma polmonare del炭unco (profilassi post-esposizione e trattamento radicale).

Il ciprofloxacino può essere utilizzato anche per il trattamento di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti, quando il medico lo ritiene necessario.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione della fibrosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Proprietà farmacologiche»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ciprofloxacino, ad altri medicinali appartenenti al gruppo dei fluorochinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

L’associazione di ciprofloxacino e tizanidina è controindicata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul ciprofloxacino.

Medicinali che prolungano l’intervallo QT.

Il ciprofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono medicinali che prolungano l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Formazione di complessi chelanti.

L’assorbimento del ciprofloxacino (per via orale) è ridotto quando somministrato contemporaneamente a medicinali contenenti cationi multivalenti e integratori minerali (ad esempio calcio, magnesio, alluminio, ferro), polimeri leganti il fosfato (ad esempio sevelamer o carbonato di lantanio), sucralfato o antiacidi, nonché a medicinali con elevata capacità tampone (come le compresse di didanosina) contenenti magnesio, alluminio o calcio. Pertanto, il ciprofloxacino deve essere assunto almeno 1–2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di questi medicinali. Tale restrizione non si applica agli antiacidi appartenenti alla classe degli antagonisti H2.

Alimenti e prodotti lattiero-caseari.

Il calcio contenuto negli alimenti influisce in modo trascurabile sull’assorbimento. Tuttavia, si deve evitare l’assunzione contemporanea di ciprofloxacino con latte o altri prodotti lattiero-caseari o arricchiti di minerali (come latte, yogurt, succo d’arancia arricchito di calcio), poiché l’assorbimento del ciprofloxacino potrebbe essere ridotto.

Probenecid.

Il probenecid influenza la secrezione renale del ciprofloxacino. L’associazione contemporanea di probenecid e ciprofloxacino determina un aumento della concentrazione plasmatica di ciprofloxacino.

Metoclopramide.

Il metoclopramide accelera l’assorbimento del ciprofloxacino (forma orale), determinando un più rapido raggiungimento della concentrazione massima nel plasma. Non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità del ciprofloxacino.

Omeprazolo.

L’associazione contemporanea di ciprofloxacino e medicinali contenenti omeprazolo determina una riduzione trascurabile della Cmax e dell’AUC del ciprofloxacino.

Effetto del ciprofloxacino su altri medicinali.

Tizanidina.

La tizanidina non deve essere somministrata contemporaneamente al ciprofloxacino (vedere la sezione «Controindicazioni»). In uno studio clinico condotto su volontari sani, l’associazione contemporanea di ciprofloxacino e tizanidina ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di tizanidina (aumento della Cmax di 7 volte, intervallo 4–21 volte; aumento dell’AUC di 10 volte, intervallo 6–24 volte). L’aumento della concentrazione di tizanidina nel plasma è associato ad effetti collaterali ipotensivi e sedativi.

Metotrexato.

L’associazione contemporanea di ciprofloxacino può rallentare il trasporto tubulare del metotrexato, determinando un aumento della concentrazione plasmatica di metotrexato. Ciò può aumentare il rischio di reazioni collaterali tossiche indotte dal metotrexato; pertanto, l’associazione non è raccomandata (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Teofillina.

L’associazione contemporanea di ciprofloxacino e teofillina può determinare un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di teofillina, che a sua volta può causare reazioni collaterali. In singoli casi, tali reazioni possono essere potenzialmente letali. Pertanto, durante l’associazione di ciprofloxacino e teofillina, si deve monitorare la concentrazione plasmatica di teofillina e, se necessario, ridurne la dose (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Altri derivati della xantina.

Dopo l’associazione contemporanea di ciprofloxacino con caffeina o pentossifillina (ossipentossifillina), sono state riportate aumentate concentrazioni plasmatiche di questi derivati della xantina.

Fenitoina.

L’associazione contemporanea di ciprofloxacino e fenitoina può determinare un aumento o una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina; pertanto, si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici del farmaco.

Ciclosporina.

È stato osservato un aumento transitorio della creatinina plasmatica con l’associazione contemporanea di ciprofloxacino e medicinali contenenti ciclosporina. Pertanto, è necessario un controllo frequente (2 volte alla settimana) della concentrazione plasmatica di creatinina in questi pazienti.

Antagonisti della vitamina K.

L’associazione contemporanea di ciprofloxacino e antagonisti della vitamina K può potenziare il loro effetto anticoagulante. Il grado di rischio può variare in base al tipo di infezione, all’età e allo stato generale del paziente, rendendo difficile una valutazione precisa dell’impatto del ciprofloxacino sull’aumento del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR). Si raccomanda un controllo frequente dell’INR durante e immediatamente dopo l’associazione di ciprofloxacino e antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin, acenocumarolo, fenprocumone, fluindione).

Duloxetina.

Negli studi clinici è stato dimostrato che l’associazione di duloxetina con potenti inibitori del CYP450 1A2, come la fluvoxamina, può determinare un aumento dell’AUC e della Cmax della duloxetina. Nonostante l’assenza di dati clinici sull’interazione con il ciprofloxacino, si possono prevedere effetti simili con l’associazione contemporanea di questi farmaci (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Ropinirolo.

Negli studi clinici è stato osservato che l’associazione di ropinirolo con ciprofloxacino, un inibitore moderato dell’isoenzima CYP450 1A2, determina un aumento della Cmax e dell’AUC del ropinirolo rispettivamente del 60 % e dell’84 %. Si raccomanda il monitoraggio degli effetti collaterali del ropinirolo e un’opportuna correzione della dose durante e immediatamente dopo l’associazione con ciprofloxacino (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Lidocaina.

È stato dimostrato che, in soggetti sani, l’associazione contemporanea di ciprofloxacino, un inibitore moderato degli isoenzimi del citocromo P450 1A2, e medicinali contenenti lidocaina riduce il clearance della lidocaina endovenosa del 22 %. Nonostante la tollerabilità normale del trattamento con lidocaina, è possibile un’interazione con il ciprofloxacino associata a effetti collaterali con l’associazione contemporanea di questi farmaci.

Clozapina.

Dopo l’associazione contemporanea di 250 mg di ciprofloxacino con clozapina per 7 giorni, le concentrazioni plasmatiche di clozapina e N-desmetilclozapina sono aumentate rispettivamente del 29 % e del 31 %. Si raccomanda un monitoraggio clinico e un’opportuna correzione della dose di clozapina durante e immediatamente dopo l’associazione con ciprofloxacino (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sildenafil.

La Cmax e l’AUC dello sildenafil sono aumentate di circa 2 volte in volontari sani dopo l’assunzione orale contemporanea di 50 mg di sildenafil e 500 mg di ciprofloxacino. Pertanto, si deve prestare cautela nella prescrizione concomitante di ciprofloxacino e sildenafil e considerare il rapporto rischio/beneficio.

Agomelatina

Negli studi clinici è stato dimostrato che la fluvoxamina, un potente inibitore dell’isoenzima CYP450 1A2, inibisce notevolmente il metabolismo dell’agomelatina, determinando un aumento dell’esposizione di 60 volte. Sebbene non siano disponibili dati clinici sull’interazione con il ciprofloxacino, un inibitore moderato del CYP450 1A2, effetti simili possono essere previsti con l’associazione contemporanea (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale. Citocromo P450»).

Zolpidem

L’associazione contemporanea di ciprofloxacino può aumentare i livelli ematici di zolpidem; pertanto, l’associazione non è raccomandata.

Caratteristiche di impiego.

Si deve evitare l'uso di ciprofloxacina nei pazienti che in precedenza hanno manifestato reazioni avverse gravi con farmaci contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento di tali pazienti con ciprofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere sezione «Controindicazioni»).

Infezioni gravi e/o infezioni miste causate da batteri Gram-positivi o anaerobi.

La ciprofloxacina non deve essere usata come monoterapia per il trattamento di infezioni gravi o infezioni causate da batteri Gram-positivi o anaerobi. Per il trattamento di tali infezioni, la ciprofloxacina deve essere usata in combinazione con appropriati agenti antibatterici.

Infezioni da streptococchi (incluso Streptococcus pneumoniae).

La ciprofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni da streptococchi a causa dell'insufficiente efficacia.

Infezioni del sistema genito-urinario.

Stirpi di Neisseria gonorrhoeae resistenti ai fluorochinoloni possono causare uretrite gonococcica, cervicite, orcoepididimite e malattie infiammatorie pelviche.

Pertanto, la ciprofloxacina deve essere usata per il trattamento dell'uretrite o della cervicite gonococcica solo dopo aver escluso la resistenza di Neisseria gonorrhoeae alla ciprofloxacina.

La terapia empirica con ciprofloxacina per orcoepididimite e malattie infiammatorie pelviche può essere usata solo in combinazione con altri appropriati agenti antibatterici (ad esempio cefalosporine), salvo che in situazioni cliniche in cui sia stata esclusa la presenza di ceppi di Neisseria gonorrhoeae resistenti alla ciprofloxacina.

Se entro 3 giorni non si verifica un miglioramento clinico, la terapia deve essere riesaminata.

Infezioni del tratto urinario.

Nell'Unione Europea si osserva una variabile resistenza ai fluorochinoloni da parte di Escherichia coli, il microrganismo più comune responsabile delle infezioni del tratto urinario. Nella prescrizione della terapia, si raccomanda ai medici di considerare la diffusione locale della resistenza di Escherichia coli ai fluorochinoloni.

Si ritiene che le singole dosi di ciprofloxacina, utilizzabili nel trattamento della cistite non complicata nelle donne in età premenopausale, siano meno efficaci rispetto a un trattamento più prolungato. Tale aspetto deve essere considerato alla luce dell'aumento della resistenza di Escherichia coli ai chinoloni.

Infezioni intra-addominali.

I dati sull'efficacia della ciprofloxacina nel trattamento delle infezioni intra-addominali post-operatorie sono limitati.

Diaria del viaggiatore.

Nella scelta del farmaco, si deve considerare l'informazione sulla resistenza alla ciprofloxacina dei microrganismi specifici nei paesi visitati.

Infezioni ossee e articolari.

La ciprofloxacina deve essere usata in combinazione con altri agenti antimicrobici in base ai risultati degli esami microbiologici.

Forma polmonare del carbonchio.

L'uso in esseri umani si basa su dati di sensibilità in vitro, studi sugli animali e dati limitati ottenuti nell'uomo. Il medico deve agire in conformità con i protocolli nazionali e/o internazionali per il trattamento del carbonchio.

Bambini

L'uso di ciprofloxacina nei bambini deve essere effettuato in conformità con le raccomandazioni ufficiali vigenti. Il trattamento con ciprofloxacina deve essere effettuato esclusivamente da medici esperti nel trattamento di bambini affetti da fibrosi cistica e/o infezioni gravi.

La ciprofloxacina ha causato artropatia nelle articolazioni portanti in animali immaturi. I dati sulla sicurezza ottenuti da uno studio randomizzato in doppio cieco sull'uso di ciprofloxacina nei bambini (ciprofloxacina: n = 335, età media = 6,3 anni; gruppo di confronto: n = 349, età media = 6,2 anni; intervallo d'età 1-17 anni) indicano un'incidenza di artropatia probabilmente correlata all'uso del farmaco (distinta dai segni e sintomi direttamente legati all'articolazione) al 7,2% e 4,6% rispettivamente nel gruppo principale e in quello di confronto al 42° giorno dall'inizio del trattamento. L'incidenza di artropatia correlata al farmaco dopo un anno di osservazione è stata del 9% e 5,7% rispettivamente. L'aumento del numero di casi di artropatia correlata al farmaco non è risultato statisticamente significativo. Tuttavia, il trattamento con ciprofloxacina in bambini e adolescenti deve essere iniziato solo dopo accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio a causa del possibile rischio di reazioni avverse legate alle articolazioni e/o ai tessuti adiacenti.

Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica.

Negli studi clinici sono stati inclusi bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 17 anni. L'esperienza di trattamento nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni è più limitata.

Infezioni del tratto urinario complicate e pielonefrite.

Si deve considerare la possibilità di trattare le infezioni del tratto urinario con ciprofloxacina quando altre terapie non sono possibili. Il trattamento deve basarsi sui risultati degli esami microbiologici.

Dati di studi clinici hanno valutato l'uso di ciprofloxacina in bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni.

Altre infezioni gravi specifiche.

L'uso di ciprofloxacina può essere giustificato in base ai risultati degli esami microbiologici per altre infezioni gravi, secondo le raccomandazioni ufficiali o dopo accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio, quando non è possibile utilizzare altre terapie o quando il trattamento standard si è dimostrato inefficace.

L'uso di ciprofloxacina in caso di infezioni gravi specifiche, diverse da quelle sopra menzionate, non è stato valutato negli studi clinici e l'esperienza clinica è limitata. Pertanto, si raccomanda di affrontare con cautela il trattamento di pazienti con tali infezioni.

Ipersensibilità al farmaco.

Iperreattività e reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi, possono verificarsi dopo una singola dose di ciprofloxacina (vedere sezione «Effetti indesiderati») e possono mettere in pericolo la vita. In tal caso, l'uso di ciprofloxacina deve essere interrotto e, se necessario, deve essere avviato un appropriato trattamento farmacologico.

Reazioni avverse prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili.

Nei pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, sono stati riportati casi molto rari di reazioni avverse gravi, durature (mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, psiche e organi di senso).

L'uso di ciprofloxacina deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono consultare immediatamente un medico.

Sistema muscolo-scheletrico.

In generale, la ciprofloxacina non deve essere usata in pazienti con anamnesi di malattie tendinee o disturbi simili legati all'uso di chinoloni. Tuttavia, in rari casi, dopo esame microbiologico del microrganismo e valutazione del rapporto rischio/beneficio, la ciprofloxacina può essere prescritta a tali pazienti per il trattamento di specifiche infezioni gravi, in particolare quando la terapia standard non è efficace o in caso di resistenza batterica, quando i risultati degli esami microbiologici giustificano l'uso della ciprofloxacina.

Tendinite e rottura tendinea.

Tendinite e rottura tendinea (in particolare del tendine d'Achille), talvolta bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e persino mesi dopo l'interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti con trapianto d'organo e in quelli in trattamento con corticosteroidi (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi.

In caso di comparsa di segni di tendinite (ad es. gonfiore doloroso, infiammazione), l'uso di ciprofloxacina deve essere interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. Le estremità interessate devono essere trattate adeguatamente (ad es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con miastenia grave a causa della possibile aggravazione dei sintomi (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Aneurisma aortico, dissecazione aortica e rigurgito valvolare.

I risultati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma aortico e dissecazione aortica, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'assunzione di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma aortico e dissecazione aortica, con rottura aortica (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti che assumevano fluorochinoloni (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio e considerazione di altre opzioni terapeutiche nei pazienti con aneurisma o malformazione cardiaca ereditaria in anamnesi familiare, o con diagnosi di aneurisma aortico e/o dissecazione aortica, o con malattia valvolare cardiaca, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni favorevoli, ossia:

• per aneurisma aortico e dissecazione aortica e per rigurgito/insufficienza valvolare (ad es. malattie del tessuto connettivo come sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) oppure in aggiunta
• per aneurisma aortico o dissecazione aortica (inclusi disturbi vascolari come arterite di Takayasu, arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren) oppure in aggiunta
• per rigurgito/insufficienza valvolare (ad es. endocardite infettiva).

Il rischio di sviluppare aneurisma e dissecazione aortica, nonché la loro rottura, è aumentato nei pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento con corticosteroidi sistemici.

In caso di dolore improvviso all'addome, al torace o alla schiena, si deve raccomandare ai pazienti di rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Si deve raccomandare ai pazienti di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di dispnea acuta, palpitazioni nuove o gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Disturbi visivi.

In caso di peggioramento della vista o di qualsiasi effetto percepito sugli occhi, si deve consultare immediatamente un medico.

Fotosensibilità.

È stato dimostrato che la ciprofloxacina causa reazioni di fotosensibilità. Ai pazienti in trattamento con ciprofloxacina si raccomanda di evitare l'esposizione diretta alla luce solare o alle radiazioni UV durante il trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sistema nervoso centrale.

È noto che la ciprofloxacina, come altri chinoloni, può causare convulsioni o ridurre la soglia convulsiva. Sono stati riportati casi di stato epilettico. La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) che possono predisporre alle convulsioni. In caso di comparsa di convulsioni, l'assunzione di ciprofloxacina deve essere interrotta (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Reazioni psicotiche possono verificarsi anche dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina. In singoli casi, depressione o psicosi possono progredire fino a pensieri e comportamenti suicidi, inclusi tentativi di suicidio. In tali casi, l'uso di ciprofloxacina deve essere interrotto.

Neuropatia periferica.

Nei pazienti che hanno assunto ciprofloxacina sono stati osservati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che hanno portato a parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Ai pazienti in trattamento con ciprofloxacina si deve raccomandare di informare il proprio medico prima di continuare il trattamento se si sviluppano sintomi di neuropatia, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, per prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi cardiaci.

I fluorochinoloni, inclusa la ciprofloxacina, devono essere usati con cautela nei pazienti con fattori di rischio di allungamento dell'intervallo QT, in particolare:

• in caso di sindrome QT congenita;
• in caso di assunzione concomitante di farmaci che possono allungare l'intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, neurolettici);
• in caso di squilibrio elettrolitico non corretto (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• in caso di malattie cardiache (ad es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne possono mostrare maggiore sensibilità ai farmaci che allungano l'intervallo QT. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di fluorochinoloni, inclusa la ciprofloxacina, in queste categorie di pazienti (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati», «Sovradosaggio»).

Disglicemia.

Durante l'uso di chinoloni sono stati riportati disturbi del livello di glucosio nel sangue, inclusi ipoglicemia e iperglicemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»), osservati generalmente in pazienti con diabete mellito in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad es. glibenclamide) o insulina. Sono stati registrati casi di coma ipoglicemico. Ai pazienti diabetici si raccomanda un rigoroso controllo del livello di glucosio nel sangue.

Apparato gastrointestinale.

L'insorgenza di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento (anche settimane dopo il trattamento) può indicare lo sviluppo di colite associata ad antibiotici (potenzialmente letale) e richiede un trattamento immediato (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In tali casi, l'uso di ciprofloxacina deve essere interrotto e deve essere iniziata un'adeguata terapia. Farmaci che inibiscono la peristalsi sono controindicati in questa situazione clinica.

Renali e sistema urinario.

È stata riportata cristalluria associata all'uso di ciprofloxacina (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti che assumono ciprofloxacina devono ricevere un'adeguata quantità di liquidi. Si deve evitare un'eccessiva alcalinizzazione dell'urina.

Funzionalità renale compromessa.

Poiché la ciprofloxacina viene eliminata principalmente in forma invariata attraverso i reni, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale è necessario un aggiustamento della dose, come descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi», per evitare un aumento della frequenza di effetti indesiderati dovuti all'accumulo di ciprofloxacina.

Sistema epatobiliare.

Sono stati riportati casi di necrosi epatica e insufficienza epatica potenzialmente letale con l'uso di ciprofloxacina (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di segni o sintomi di malattia epatica (ad es. anoressia, ittero, urine scure, prurito o tensione della parete addominale anteriore), il trattamento deve essere interrotto.

Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Sono state riportate reazioni emolitiche in pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi in seguito all'uso di ciprofloxacina. Si deve evitare l'uso di ciprofloxacina in tali pazienti, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale superi il rischio potenziale. In tal caso, si deve osservare attentamente per eventuali segni di emolisi.

Resistenza.

Durante o dopo un ciclo di trattamento con ciprofloxacina, possono essere isolati batteri resistenti, con o senza superinfezione clinicamente definita. Esiste un certo rischio di isolamento di batteri resistenti alla ciprofloxacina durante cicli prolungati di trattamento e nel trattamento di infezioni nosocomiali e/o infezioni causate da Staphylococcus e Pseudomonas.

Citocromo P450.

La ciprofloxacina inibisce il CYP1A2 e può quindi causare un aumento della concentrazione plasmatica di sostanze somministrate contemporaneamente e metabolizzate da questo enzima (ad es. teofillina, clozapina, olanzapina, ropinirolo, tizanidina, duloxetina, agomelatina). L'uso concomitante di ciprofloxacina e tizanidina è controindicato. Pertanto, i pazienti che assumono contemporaneamente queste sostanze con ciprofloxacina devono essere attentamente monitorati per eventuali segni clinici di sovradosaggio. Potrebbe rendersi necessaria la determinazione delle concentrazioni plasmatiche (ad es. teofillina) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Metotrexato.

L'uso concomitante di ciprofloxacina e metotrexato non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

La ciprofloxacina in vitro può influenzare i risultati della coltura per Mycobacterium tuberculosis inibendo la crescita della coltura di micobatteri, il che può portare a risultati falsamente negativi nei pazienti che assumono ciprofloxacina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso di ciprofloxacina in donne in gravidanza mostrano l'assenza di malformazioni o tossicità fetale/neonatale. I dati non indicano un effetto tossico diretto o indiretto sulla funzione riproduttiva, ma è stato osservato un effetto sul tessuto cartilagineo immaturo e non si può escludere che il farmaco possa essere dannoso per la cartilagine articolare dei neonati/feti. Pertanto, come precauzione, è meglio evitare l'assunzione di ciprofloxacina durante la gravidanza.

Allattamento.

La ciprofloxacina passa nel latte materno. A causa del rischio di danno alla cartilagine articolare nei neonati, la ciprofloxacina non deve essere usata durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I fluorochinoloni, tra cui la ciprofloxacina, possono influenzare la capacità del paziente di guidare veicoli o lavorare con macchinari a causa di reazioni a carico del sistema nervoso centrale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, la capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia.

La dose va determinata in base all'indicazione, alla gravità e alla sede dell'infezione, alla sensibilità dei microrganismi responsabili nei confronti della ciprofloxacina, alla funzionalità renale del paziente e, nei bambini e negli adolescenti, al peso corporeo.

La durata del trattamento dipende dalla gravità dell'evoluzione della malattia, dalle caratteristiche cliniche e dal tipo di agente patogeno.

Il trattamento delle infezioni causate da determinati batteri (ad esempio Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter o Staphylococci) può richiedere l'impiego di dosi più elevate di ciprofloxacina e la contemporanea somministrazione di altri antibiotici necessari.

Il trattamento di alcune infezioni (ad esempio infiammazioni degli organi pelvici, infezioni intra-addominali, infezioni in pazienti con neutropenia, infezioni ossee e articolari) può richiedere la contemporanea somministrazione di altri antibiotici necessari, in base al tipo di patogeni isolati.

Adulti

Neonati e adolescenti

Pazienti anziani

I pazienti anziani devono ricevere una dose scelta in base alla gravità dell'infezione e alla clearance della creatinina del paziente.

Insufficienza renale ed epatica

Dosi iniziali e di mantenimento raccomandate per i pazienti con funzionalità renale compromessa:

Nei pazienti con insufficienza epatica non è necessario modificare il dosaggio della ciprofloxacina.

Non sono stati condotti studi sulla posologia della ciprofloxacina nei bambini con compromissione della funzione renale e/o epatica.

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere ingerite intere e accompagnate da liquidi. Possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Se assunta a digiuno, la sostanza attiva viene assorbita più rapidamente. Le compresse di ciprofloxacina non devono essere assunte contemporaneamente a prodotti lattiero-caseari (ad esempio latte, yogurt) o succhi di frutta arricchiti con minerali (ad esempio succo d’arancia fortificato con calcio) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In casi gravi o quando il paziente non è in grado di assumere compresse (ad esempio in caso di alimentazione enterale), si raccomanda di iniziare la terapia con somministrazione endovenosa di ciprofloxacina, fino a quando sarà possibile passare alla somministrazione orale.

Pediatria.

L’uso della ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti deve essere effettuato in conformità con le raccomandazioni ufficiali vigenti. Il trattamento con ciprofloxacina deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nella gestione di bambini e adolescenti affetti da fibrosi cistica e/o da infezioni gravi.

La ciprofloxacina può causare artropatia nelle articolazioni portanti. Tuttavia, il trattamento con ciprofloxacina in bambini e adolescenti deve essere iniziato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, a causa del rischio di reazioni avverse a carico delle articolazioni e/o dei tessuti circostanti.

Sovradosaggio.

È stato riportato che un sovradosaggio di 12 g di farmaco ha provocato sintomi di tossicità moderata. Un sovradosaggio acuto di 16 g ha causato insufficienza renale acuta.

I sintomi del sovradosaggio comprendono vertigini, tremore, cefalea, aumento della stanchezza, convulsioni, allucinazioni, confusione mentale, disturbi addominali, insufficienza renale ed epatica, nonché cristalluria ed ematuria. È stato inoltre riportato un effetto di tossicità renale reversibile.

Oltre alle normali misure di emergenza da adottare in caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale, compresa la determinazione del pH urinario e, se necessario, l’acidificazione dell’urina al fine di prevenire la cristalluria. I pazienti devono ricevere un’adeguata assunzione di liquidi. Gli antiacidi contenenti calcio o magnesio possono teoricamente ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina in caso di sovradosaggio.

Soltanto una piccola quantità di ciprofloxacina (<10%) viene eliminata mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare un trattamento sintomatico. A causa del possibile allungamento dell’intervallo QT, è opportuno effettuare un monitoraggio ECG.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente riportate con il medicinale sono state nausea e diarrea.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del medicinale Ciprobel®.

Infezioni e infestazioni: infezioni micotiche sovrapposte, colite associata ad antibiotici con possibile esito fatale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal sistema ematopoietico: eosinofilia, leucopenia, anemia, neutropenia, leucocitosi, trombocitopenia, trombocitemia, anemia emolitica, agranulocitosi, pancitopenia (pericolosa per la vita), inibizione della funzionalità del midollo osseo (pericolosa per la vita).

Dal sistema immunitario: reazioni allergiche, edema allergico/angioneurotico, reazioni anafilattiche, shock anafilattico (pericoloso per la vita) (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), reazioni simili alla malattia da siero.

Dal sistema endocrino: frequenza sconosciuta – sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi metabolici: anoressia, riduzione dell’appetito, iperglicemia, ipoglicemia, coma ipoglicemico (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal sistema psichico¹: eccitabilità psicomotoria/ansia, confusione mentale e disorientamento, agitazione, sogni patologici, allucinazioni, depressione (con possibili pensieri/idee suicidarie o tentativi/atti di autolesionismo), reazioni psicotiche (con possibili pensieri/idee suicidarie o tentativi/atti di autolesionismo), mania, ipomania (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal sistema nervoso¹: cefalea, capogiri, disturbi del sonno, alterazioni del gusto, parestesie, disestesie, ipoestesie, tremori, convulsioni (incluso stato epilettico, vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), vertigini, emicrania, alterazioni della coordinazione, disturbi della deambulazione, alterazioni dell’olfatto, ipertensione intracranica e pseudotumore cerebrale, neuropatia periferica e polineuropatia (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Organi della vista¹: disturbi visivi (ad esempio diplopia), alterazioni della percezione del colore.

Organi dell’udito¹: acufeni, perdita dell’udito/alterazioni dell’udito.

Dal sistema cardiocircolatorio²: tachicardia, aritmia ventricolare e tachicardia ventricolare tipo torsione di punta (torsades de pointes) (osservata prevalentemente in pazienti con fattori di rischio per l’allungamento dell’intervallo QT), allungamento dell’intervallo QT (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale», «Sovradosaggio»).

Dal sistema vascolare²: vasodilatazione, ipotensione arteriosa, sincope, vasculite.

Apparato respiratorio: dispnea (inclusi stati asmatici).

Apparato gastrointestinale: nausea, diarrea, vomito, dolore addominale e addominale, dolore addominale, disturbi dispeptici, meteorismo, pancreatite.

Dal sistema epatobiliare: aumento dei livelli di transaminasi e bilirubina; alterazioni della funzionalità epatica; ittero colostatico; epatite; necrosi epatica con possibile evoluzione verso insufficienza epatica potenzialmente letale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pelle: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, reazioni di fotosensibilizzazione (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), petecchie, eritema multiforme, eritema nodoso, sindrome di Stevens-Johnson (con rischio per la vita), necrolisi epidermica tossica (con rischio per la vita), pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico¹: dolore muscoloscheletrico (ad esempio dolore agli arti, alla schiena, al torace); artralgie, mialgie, artrite, aumento del tono muscolare e crampi muscolari, debolezza muscolare, tendinite, rottura dei tendini (principalmente del tendine d’Achille) (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»); peggioramento dei sintomi della miastenia grave (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Apparato urinario: alterazioni renali e dell’apparato urinario, alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale, ematuria, cristalluria (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), nefrite tubulointerstiziale.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione¹: astenia, febbre, edemi, sudorazione aumentata (iperidrosi).

Esami di laboratorio: aumento dell’attività della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell’attività dell’amilasi, aumento del VEM (in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K).

*Queste reazioni sono state osservate principalmente in pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per il prolungamento dell’intervallo QT (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

¹ Sono stati riportati casi molto rari, prolungati (mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili di gravi reazioni avverse che interessano diversi sistemi corporei (inclusi, ad esempio, tendinite, rottura del tendine, artralgie, dolore agli arti, alterazioni della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, alterazioni della memoria, disturbi del sonno, alterazioni dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), associate all’uso di chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza o assenza di fattori di rischio.

² Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell’aorta (inclusi casi fatali) e casi di rigurgito/insufficienza di una qualsiasi delle valvole cardiache in pazienti in trattamento con fluorochinoloni.

Uso pediatrico

Nei bambini l’artropatia si verifica più frequentemente (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

4 compresse in un blister, 1 blister in un imballaggio di cartone.

7 compresse in un blister, 2 blister in un imballaggio di cartone.

14 compresse in un blister, 1 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Sanayi Mahallesi, Eskisehir Yolu 8. km No:299, 81100 Düzce, Turchia.