CHEMOMYCIN®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Chemomycin® (HEMOMYCIN)

Composizione:

Principio attivo: azitromicina;

1 compressa contiene 500 mg di azitromicina (sotto forma di azitromicina diidrato);

Eccipienti: cellulosa microcristallina silicea, cellulosa microcristallina, sodio amiloglobinato (tipo A), povidone, stearato di magnesio, talco, biossido di silicio colloidale anidro, biossido di titanio (E 171), copovidone, etilcellulosa, macrogolo 6000, indigocarminio (E 132), giallo chinolina (E 104).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse rivestite con film, di colore grigio-blu chiaro, da bianco a quasi bianco all'interno della rottura.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogramine. Azitromicina.

Codice ATC J01F A10.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Azitromicina – rappresentante di un nuovo sottogruppo di antibiotici macrolidi, gli azalidi. Si lega alla sottounità 50S dei ribosomi 70S dei microrganismi sensibili, inibendo la sintesi proteica dipendente dall'RNA, rallentando la crescita e la riproduzione dei batteri; ad alte concentrazioni è possibile un effetto battericida.

Presenta uno spettro ampio di attività antimicrobica. I microrganismi sensibili al farmaco includono: cocchi Gram-positivi – Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptococchi dei gruppi C, F, G, S. viridans; Staphylococcus aureus; batteri Gram-negativi – Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, B. parapertussis, Legionella pneumophila, H. ducrei, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis; alcuni microrganismi anaerobi – Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus species, nonché Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi. Non ha effetto sui microrganismi Gram-positivi resistenti all'eritromicina.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, l'azitromicina viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità è di circa il 37% (effetto di primo passaggio). La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta dopo 2,5-3 ore e risulta pari a 0,4 mg/l dopo assunzione orale di 500 mg di farmaco. L'azitromicina penetra efficacemente nelle vie respiratorie, negli organi e nei tessuti del tratto urogenitale, in particolare nella ghiandola prostatica, nella pelle e nei tessuti molli. La concentrazione del farmaco nei tessuti e nelle cellule è da 10 a 100 volte superiore rispetto a quella nel plasma sanguigno. Un livello plasmatico stabile viene raggiunto dopo 5-7 ore. Il farmaco si accumula in grande quantità nei fagociti, che lo trasportano nei siti di infezione e infiammazione, dove viene gradualmente rilasciato durante il processo di fagocitosi.

Si lega alle proteine plasmatiche in modo inversamente proporzionale alla concentrazione nel sangue (dal 7 al 50% del farmaco). Circa il 35% viene metabolizzato nel fegato attraverso un processo di dimetilazione, perdendo così attività.

Oltre il 50% della dose viene escreta invariata con la bile, circa il 4,5% con le urine entro 72 ore.

La semivita di eliminazione dal plasma sanguigno è di 14-20 ore (nell'intervallo di 8-24 ore dopo l'assunzione del farmaco) e di 41 ore (nell'intervallo di 24-72 ore). L'assunzione di cibo modifica in modo significativo la farmacocinetica.

Con l'età, i parametri farmacocinetici non cambiano negli uomini (65-85 anni), mentre nelle donne si osserva un aumento della concentrazione massima (Cmax) del 30-50%. Nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni, i valori di Cmax, T1/2 e l'area sotto la curva farmacocinetica sono ridotti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• infezioni dell'orecchio, del naso e della gola (faringite/tonsillite batterica, sinusite, otite media);
• infezioni delle vie respiratorie (bronchite batterica, polmonite non ospedaliera);
• infezioni della pelle e dei tessuti molli: eritema migrans (stadio iniziale della malattia di Lyme), scabbia, impetigine, piodermiti secondarie;
• infezioni sessualmente trasmissibili: infezioni genitali non complicate causate da Chlamydia trachomatis.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'azitromicina, all'eritromicina, a qualsiasi antibiotico macrolide o chetolide, oppure a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

A causa della possibilità teorica di ergotismo, non si raccomanda di somministrare azitromicina contemporaneamente a derivati dell'ergotamina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'azitromicina deve essere somministrata con cautela in associazione con altri medicinali che possono allungare l'intervallo QT.

Antiacidi. Quando somministrati contemporaneamente, gli antiacidi non hanno generalmente determinato variazioni della biodisponibilità, anche se la concentrazione plasmatica di picco dell'azitromicina è risultata ridotta di circa il 25%. L'azitromicina deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di antiacidi.

Cetirizina. In volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina per 5 giorni e cetirizina 20 mg all'equilibrio non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né significative variazioni dell'intervallo QT.

Didanosina. La somministrazione concomitante di azitromicina a dosi giornaliere di 1200 mg con didanosina non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica della didanosina rispetto al placebo.

Digossina. È stato riportato che la somministrazione concomitante di antibiotici macrolidi, inclusa l'azitromicina, e substrati della glicoproteina P, come la digossina, può portare ad un aumento dei livelli sierici di tali substrati. Pertanto, quando si somministra azitromicina in associazione con digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento della concentrazione sierica di digossina.

Zidovudina. Dosi singole di 1000 mg e 1200 mg o dosi multiple di 600 mg di azitromicina non hanno influenzato la farmacocinetica plasmatica o l'escrezione urinaria della zidovudina o dei suoi metaboliti glucuronidi. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha aumentato la concentrazione di zidovudina fosforilata, un metabolita clinicamente attivo, nei monociti del circolo periferico. L'importanza clinica di questi dati non è stata chiarita.

Ergotamina. A causa della possibilità teorica di ergotismo, non si raccomanda la somministrazione concomitante di azitromicina con derivati dell'ergotamina.

L'azitromicina non ha interazioni significative con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il farmaco non presenti interazioni farmacocinetiche come quelle osservate con l'eritromicina e altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo epatico P450 attraverso un complesso di metaboliti del citocromo.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sulla somministrazione concomitante di azitromicina e dei seguenti medicinali, il cui metabolismo avviene in larga misura tramite il citocromo P450.

Atorvastatina. La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha determinato variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina (basata sull'analisi dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi).

Carbamazepina. In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o dei suoi metaboliti attivi.

Cimetidina. In uno studio farmacocinetico, la somministrazione di una dose singola di cimetidina 2 ore prima dell'assunzione di azitromicina non ha evidenziato alcuna variazione della farmacocinetica dell'azitromicina.

Anticoagulanti orali di tipo cumarina. In uno studio di interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una dose singola di 15 mg di warfarin in volontari sani. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di potenziamento dell'effetto anticoagulante dopo somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarina. Benché non sia stato stabilito un nesso causale, è necessario monitorare il tempo di protrombina nei pazienti che ricevono anticoagulanti orali di tipo cumarina contemporaneamente all'azitromicina.

Ciclosporina. Alcuni antibiotici macrolidi affini influenzano il metabolismo della ciclosporina. Poiché non sono stati condotti studi farmacocinetici e clinici sull'eventuale interazione tra azitromicina e ciclosporina, si deve valutare attentamente la situazione terapeutica prima di somministrare questi farmaci contemporaneamente. Se la terapia combinata è considerata giustificata, è necessario un rigoroso monitoraggio dei livelli di ciclosporina e un'adeguata regolazione della dose.

Efavirenz. La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 600 mg e efavirenz 400 mg al giorno per 7 giorni non ha determinato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

Fluconazolo. La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non provoca variazioni della farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. L'esposizione totale e il tempo di dimezzamento dell'azitromicina non sono stati modificati con la somministrazione concomitante di fluconazolo, ma è stato osservato un lieve calo clinicamente non significativo della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir. La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha determinato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir, somministrato a 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metilprednisolone. In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam. In volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno per 3 giorni non ha determinato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica e della farmacodinamica del midazolam.

Nelfinavir. La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir alle concentrazioni di equilibrio (750 mg tre volte al giorno) determina un aumento della concentrazione di azitromicina. Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente significativi, pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Rifabutina. La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni sieriche di questi farmaci. Neutropenia è stata osservata in soggetti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia fosse associata all'uso di rifabutina, un nesso causale con la somministrazione concomitante di azitromicina non è stato stabilito.

Sildenafil. Non sono state ottenute evidenze che l'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) influenzi l'AUC e la Cmax dello sildenafil o del suo principale metabolita circolante in volontari sani di sesso maschile.

Terfenadina. Negli studi farmacocinetici non sono state riportate interazioni tra azitromicina e terfenadina. Non si può escludere completamente la possibilità di tale interazione; tuttavia, non esistono dati che ne confermino l'esistenza.

Teofillina. Non sono disponibili dati su un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra azitromicina e teofillina.

Triazolam. La somministrazione concomitante di azitromicina (500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno) con triazolam 0,125 mg non ha avuto un effetto significativo su nessuno degli indicatori farmacocinetici del triazolam rispetto alla somministrazione di triazolam e placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. La somministrazione concomitante di trimetoprim/sulfametossazolo a doppia concentrazione (160 mg/800 mg) per 7 giorni con azitromicina 1200 mg al settimo giorno non ha avuto un effetto significativo sulle concentrazioni massime, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. I valori di concentrazione sierica di azitromicina erano in linea con quelli osservati in altri studi.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Reazioni allergiche. Come per l’eritromicina e altri antibiotici macrolidi, sono stati riportati rari casi di gravi reazioni allergiche, inclusi angioedema e anafilassi (in singoli casi con esito fatale). Alcune di queste reazioni indotte da azitromicina hanno causato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un monitoraggio e un trattamento più prolungati.

Alterazioni della funzionalità epatica. Poiché il fegato rappresenta la via principale di eliminazione dell’azitromicina, si raccomanda cautela nel somministrare azitromicina a pazienti con gravi malattie epatiche. Sono stati riportati casi di epatite fulminante, con conseguente compromissione della funzionalità epatica potenzialmente letale, durante il trattamento con azitromicina. Probabilmente alcuni pazienti avevano in anamnesi patologie epatiche o avevano assunto altri farmaci epatotossici.

È necessario effettuare analisi/prove della funzionalità epatica in caso di comparsa di sintomi di disfunzione epatica, come astenia rapida, ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica.

In caso di rilevazione di alterazioni della funzionalità epatica, il trattamento con azitromicina deve essere interrotto.

Ergotamina. Nei pazienti che assumono derivati dell’ergot, la somministrazione concomitante di alcuni antibiotici macrolidi può favorire lo sviluppo rapido di ergotismo. Non sono disponibili dati riguardo all’interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l’azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente a derivati dell’ergot.

Superinfezioni. Come per altri antibiotici, si raccomanda di monitorare la comparsa di segni di superinfezioni causate da microrganismi resistenti, inclusi funghi.

Durante l’assunzione di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l’azitromicina, sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite con esito fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, favorendo la crescita eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile che iperproducono tossine sono responsabili di un aumento dell’incidenza e della mortalità, poiché queste infezioni possono risultare resistenti alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. È necessario considerare la possibilità di CDAD in tutti i pazienti con diarrea associata all’uso di antibiotici. È importante raccogliere un’accurata anamnesi, poiché la CDAD può manifestarsi fino a 2 mesi dopo l’assunzione di agenti antibatterici.

Alterazioni della funzionalità renale. In pazienti con grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare <10 ml/min), si è osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina.

Prolungamento della repolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, che aumenta il rischio di aritmie cardiache e di torsione di punta (torsade de pointes), è stato osservato con altri antibiotici macrolidi. Un effetto simile dell’azitromicina non può essere completamente escluso nei pazienti con rischio elevato di prolungamento della repolarizzazione cardiaca; pertanto, il trattamento deve essere somministrato con cautela nei seguenti pazienti:

• con prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT;
• attualmente in trattamento con altre sostanze attive che prolungano l’intervallo QT, come antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, neurolettici come pimozide, antidepressivi come citalopram e fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina;
• con alterazioni degli elettroliti, in particolare ipokaliemia e ipomagnesiemia;
• con bradicardia clinicamente rilevante, aritmie cardiache o insufficienza cardiaca grave.

Miastenia grave. Sono stati riportati peggioramenti dei sintomi di miastenia grave o insorgenza di nuovo quadro miastenico in pazienti in trattamento con azitromicina.

Infezioni da streptococco. L’azitromicina è generalmente efficace nel trattamento delle infezioni da streptococco della faringe; tuttavia, non esistono dati che dimostrino l’efficacia dell’azitromicina nella prevenzione delle recidive reumatiche. Quando si sospetta che microrganismi anaerobi contribuiscano allo sviluppo dell’infezione, è necessario associare all’azitromicina un agente antimicrobico con attività anaerobica.

Altro.

Non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia dell’azitromicina nella profilassi o nel trattamento del complesso Mycobacterium avium (MAC) nei bambini.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. L’azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo in caso di necessità vitale.

Allattamento.

È stato riportato che l’azitromicina penetra nel latte materno umano, ma non sono stati condotti studi clinici adeguati e ben controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell’escrezione dell’azitromicina nel latte materno umano. L’uso dell’azitromicina durante l’allattamento è possibile solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il neonato.

Fertilità.

Studi sulla fertilità condotti su ratti hanno mostrato una riduzione del tasso di gravidanza dopo somministrazione di azitromicina. L’applicabilità di questi dati all’uomo è sconosciuta.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non vi sono evidenze che l’azitromicina possa compromettere la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari; tuttavia, si deve considerare la possibilità di effetti indesiderati come capogiri, sonnolenza e disturbi della vista.

Modalità e posologia di somministrazione.

Chemomycin® deve essere somministrato una volta al giorno, un’ora prima o due ore dopo i pasti, poiché l’assunzione contemporanea altera l’assorbimento dell’azitromicina.

Adulti, inclusi i pazienti di età avanzata, e bambini con peso corporeo superiore a 45 kg.

In caso di infezioni dell’apparato ORL, delle vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli (escluse l’eritema migrante cronico): 500 mg (1 compressa in un’unica somministrazione) al giorno per 3 giorni.

In caso di eritema migrante: una volta al giorno per 5 giorni; nel primo giorno 1 g (2 compresse da 500 mg), dal secondo al quinto giorno 500 mg (1 compressa).

In caso di infezioni sessualmente trasmissibili: 1 g in dose singola (2 compresse da 500 mg).

In caso di dimenticanza di una dose, assumere la dose dimenticata non appena possibile, e le dosi successive con intervallo di 24 ore.

Nei pazienti di età avanzata non è necessario modificare il dosaggio.

Insufficienza renale

Nei pazienti con disfunzione renale lieve (clearance della creatinina > 40 ml/min) non è necessario modificare il dosaggio. Non sono stati condotti studi su pazienti con clearance della creatinina < 40 ml/min. Pertanto, Chemomycin® deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessario modificare il dosaggio (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti di età avanzata

Nei pazienti di età avanzata non è necessario modificare il dosaggio.

Poiché i pazienti anziani possono presentare alterazioni della conduzione elettrica cardiaca, si raccomanda cautela nell’uso dell’azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache, inclusa l’aritmia torsade de pointes.

Bambini

Il medicinale è indicato nei bambini con peso corporeo superiore a 45 kg.

Sovradosaggio.

Sintomi tipici da sovradosaggio: alterazione reversibile dell’udito, dolore addominale, nausea intensa, vomito, diarrea.

Trattamento: in caso di sovradosaggio, somministrare carbone attivo e terapia sintomatica diretta al mantenimento delle funzioni vitali. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici e nel periodo di sorveglianza post-marketing con l'uso di tutte le forme farmaceutiche di azitromicina. Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi organi e frequenza. Gli effetti indesiderati segnalati nel periodo di sorveglianza post-marketing sono indicati in corsivo. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1.000 fino a <1/100); raro (≥1/10.000 fino a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli eventi indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Reazioni avverse probabilmente correlate all'azitromicina, basate sui dati ottenuti da studi clinici e dal periodo di sorveglianza post-marketing

Le informazioni sulle reazioni avverse che potrebbero essere correlate alla profilassi e al trattamento del MycobacteriumAviumComplex si basano su dati di studi clinici e osservazioni nel periodo post-marketing. Queste reazioni avverse (vedi tab. 2) differiscono per tipo o frequenza rispetto a quelle riportate con l'uso di forme farmaceutiche a rapido rilascio e forme farmaceutiche a rilascio prolungato.

Tabella 2

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell'imballaggio originale, al riparo dalla luce e dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 3 compresse in un blister; 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. «Hemofarm» AD.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Strada di Belgrado, s/n, 26300, Vršac, Serbia.