ASACOL®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ASACOL® (ASACOL®)

Composizione:

Principio attivo: mesalazina;

1 compressa contiene 1600 mg di mesalazina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (di tipo A), idrossipropilmetilcellulosa, silice colloidale anidra, magnesio stearato, macrogol 6000, copolimero acido metacrilico - metilmetacrilato (1:2), trietilcitrato, glicerolo monostearato 40-55 (tipo II), polisorbato 80, diidrogenofosfato di potassio, idrossido di sodio, amido di mais, ossido di ferro rosso E172, ossido di ferro giallo E172.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio modificato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, semilucide, di colore rosso-brunastro, di forma allungata.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antinfiammatori utilizzati nelle malattie intestinali.

Codice ATC A07EC02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Asacol® contiene mesalazina, nota anche come acido 5-amminosalicilico, che esercita un effetto antiinfiammatorio locale sulle cellule della mucosa del colon attraverso meccanismi non ancora completamente chiariti.

È stato dimostrato che Asacol® inibisce la migrazione dei macrofagi intestinali stimolata dal LTB4 limitando il reclutamento dei macrofagi nelle aree infiammate. Di conseguenza, viene inibita la produzione di leucotrieni proinfiammatori (LTB4 e 5-HETE) nei macrofagi della parete intestinale. È stato dimostrato inoltre che Asacol® attiva i recettori PPAR-γ, che contrastano l'attivazione nucleare delle risposte infiammatorie nell'intestino.

Effetti farmacodinamici.

La compressa Asacol® contiene un nucleo con 1600 mg di mesalazina rivestito da un involucro multistrato.

Questo sistema è costituito da uno strato di copolimero acido metacrilico-metilmetacrilato (Eudragit S) in combinazione con particelle di amido sulla superficie di uno strato tampone basico intermedio (che accelera il rilascio del principio attivo). Il rivestimento è progettato per ritardare il rilascio della mesalazina fino a quando i fluidi intestinali non raggiungono il valore di pH richiesto di 7. L'amido può essere digerito dai batteri del colon, fornendo così un secondo meccanismo di rilascio della mesalazina dalla compressa rivestita. Pertanto, la biodisponibilità sistemica / la concentrazione plasmatica della mesalazina non è correlata all'efficacia terapeutica, ma piuttosto rappresenta un parametro di sicurezza.

Il rischio di cancro colorettale è leggermente aumentato nel colite ulcerosa.

Gli effetti osservati con la mesalazina in modelli sperimentali e in biopsie di pazienti confermano che la mesalazina previene il cancro colorettale associato alla colite riducendo la regolazione sia delle vie di segnalazione infiammatorie dipendenti dall'infiammazione sia di quelle indipendenti dall'infiammazione coinvolte nello sviluppo del cancro colorettale associato alla colite. I dati di una meta-analisi che include popolazioni in fase di remissione e con recidive, tuttavia, forniscono informazioni cliniche contrastanti riguardo al rapporto rischio-beneficio della mesalazina nella cancerogenesi della colite ulcerosa.

Efficacia e sicurezza clinica.

Colite ulcerosa acuta da lieve a moderata. Questa indicazione è stata studiata in uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, che ha coinvolto 817 pazienti trattati con 3,2 g di mesalazina al giorno per 8 settimane.

Alla settimana 8, il 22,4% dei pazienti per protocollo che assumevano compresse Asacol® 1600 mg a rilascio modificato e il 24,6% dei pazienti che assumevano compresse di mesalazina 400 mg hanno raggiunto la remissione clinica ed endoscopica. La differenza non aggiustata tra i gruppi è stata del 2,2% (intervallo di confidenza al 95%: da -8,1% a 3,8%). Considerando il limite predefinito di non inferiorità del 10%, le compresse Asacol® 1600 mg a rilascio modificato assunte una volta al giorno sono state considerate non inferiori alle compresse di mesalazina 400 mg assunte due volte al giorno per l'induzione della remissione clinica ed endoscopica.

Complessivamente, il 10,3% dei pazienti che assumevano compresse Asacol® 1600 mg a rilascio modificato e il 9,8% di quelli che assumevano compresse di mesalazina 400 mg hanno riportato effetti indesiderati correlati al trattamento. La frequenza degli effetti indesiderati gravi nei due gruppi di trattamento è stata rispettivamente del 2% e dell'1,7%.

Trattamento di mantenimento.

In uno studio aperto di estensione dello studio di induzione hanno partecipato 727 pazienti. Complessivamente, 243 pazienti che non avevano risposto alla settimana 8 sono entrati in questo studio della durata di 8 settimane con una dose giornaliera di 4,8 g.

La dose giornaliera di Asacol® nella fase di mantenimento è stata determinata in base ai risultati dell'induzione alla settimana 8 o 12. I pazienti in remissione clinica (202) hanno ricevuto 1,6 g/giorno, mentre i pazienti con risposta clinica (274) hanno ricevuto 3,2 g/giorno. I pazienti che inizialmente non avevano risposto alla settimana 8 ma avevano risposto dopo ulteriori 8 settimane con 4,8 g/giorno di mesalazina (199) sono rimasti alla dose di 4,8 g per altre 22 settimane.

Alla settimana 38, il 70,3% (142/202) dei pazienti con dose di 1,6 g/giorno ha mantenuto la remissione. Ulteriori 33,9% (93/274) e 30,7% (61/199) dei pazienti nei gruppi con dose di 3,2 g/giorno e 4,8 g/giorno, rispettivamente, hanno raggiunto una remissione clinica successiva.

La frequenza degli effetti indesiderati nello studio è stata bassa e non dipendente dalla dose giornaliera: rispettivamente il 5% (10/202), il 4,4% (12/274) e l'1,5% (3/199) nei pazienti che assumevano le dosi di 1,6, 3,2 e 4,8 g/giorno.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Le compresse Asacol® hanno un rilascio modificato della mesalazina, che inizia solo a pH superiore a 7, cioè nell'ultima parte dell'ileo e nel colon. Secondo i dati di escrezione urinaria nelle 60 ore successive, circa il 31% della dose orale (a digiuno) viene assorbito.

Una dose singola di 1600 mg di compresse a rilascio modificato di Asacol® in volontari sani a digiuno ha determinato un aumento di 1,5 volte della Cmax della mesalazina e un aumento di 1,5 volte dell'AUC rispetto all'assunzione dopo i pasti.

Distribuzione.

Circa il 43% della mesalazina e il 78% della N-acetilmessalazina sono legati alle proteine plasmatiche. Circa il 75% della dose somministrata rimane nel lume e nella mucosa intestinale. Il volume apparente medio di distribuzione (Vdw) è di 12,1 l/kg. Sono state riscontrate basse concentrazioni di mesalazina e N-acetilmessalazina nel latte materno umano. Il significato clinico di questo dato non è stato determinato.

Metabolismo

La mesalazina viene metabolizzata sia dalla mucosa intestinale che dal fegato al metabolita inattivo N-acetilmessalazina. Secondo i dati di escrezione urinaria, la dose assorbita viene escreta per >95% sotto forma di metaboliti.

Eliminazione

L'eliminazione della mesalazina avviene principalmente attraverso le urine e le feci sotto forma di mesalazina e del suo metabolita N-acetilato. Circa il 23% della dose somministrata è stato ritrovato nelle urine entro 60 ore dopo l'assunzione con il cibo e il 31% a digiuno (dose singola di 1600 mg di compresse). Il periodo medio di emivita della mesalazina è di 20 ore (intervallo: da 5 a 77 ore).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della colite ulcerosa non specifica da lieve a moderata; trattamento di mantenimento in fase di remissione.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai salicilati (incluso il mesalazina) o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Esistono dati che indicano come la mesalazina possa ridurre l'effetto anticoagulante del warfarin.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di mesalazina con agenti notoriamente nefrotossici, inclusi i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e azatioprina o metotrexato, poiché potrebbero aumentare il rischio di reazioni avverse renali.

Va considerato il possibile potenziamento dell'effetto mielosoppressivo dell'azatioprina, della 6-mercaptopurina o della tioguanina in pazienti che assumono contemporaneamente uno di questi agenti. Potrebbe verificarsi un'infezione potenzialmente letale. È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di infezione e mielosoppressione. È richiesto un regolare controllo ematologico (una volta alla settimana), in particolare dei livelli di leucociti, piastrine e linfociti, specialmente all'inizio di tale terapia combinata (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Prima e durante il trattamento, a discrezione del medico, si devono pianificare esami del sangue (formula leucocitaria, parametri di funzionalità epatica come ALT o AST; creatinina nel siero) e delle urine (mediante strisce reattive). Gli esami sono raccomandati dopo 14 giorni dall’inizio del trattamento e successivamente 2-3 volte a intervalli di 4 settimane. Se i risultati degli esami sono nella norma, i controlli periodici devono essere effettuati ogni tre mesi. Se si riscontrano ulteriori segni di insufficienza epatica o renale, tali esami devono essere effettuati immediatamente.

Alterazione della funzionalità renale.

Asacol® non deve essere somministrato a pazienti con alterazione della funzionalità renale. Si deve sospettare una tossicità renale indotta da mesalazina se durante il trattamento si verifica un deterioramento della funzionalità renale e il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale prima e durante il trattamento con Asacol®.

Nefrolitiasi.

Sono stati riportati casi di nefrolitiasi in seguito all’uso di mesalazina, compresi calcoli contenenti il 100% di mesalazina. Si raccomanda di garantire un adeguato apporto di liquidi durante il trattamento.

Modificazione del colore delle urine.

La mesalazina può causare una colorazione rossastra o marrone delle urine dopo il contatto con ipoclorito di sodio (ad esempio, nei servizi igienici puliti con ipoclorito di sodio, contenuto in alcuni prodotti sbiancanti).

Reazioni avverse cutanee gravi.

Sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), compresa la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), in seguito al trattamento con mesalazina. L’assunzione di mesalazina deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni e sintomi di reazioni cutanee gravi, come eruzioni cutanee, lesioni delle mucose intestinali o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Disrazia ematica.

Molto raramente sono stati riportati casi di grave disrazia ematica. Il trattamento con il medicinale Asacol® deve essere immediatamente interrotto se si sospetta o si riscontra una disrazia ematica (segni di emorragia inspiegabile, ecchimosi, porpora, anemia, febbre persistente o dolore alla gola) e i pazienti devono immediatamente consultare un medico.

Alterazione della funzionalità epatica.

Sono stati riportati aumenti dei livelli degli enzimi epatici in pazienti che assumevano medicinali contenenti mesalazina. Asacol® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica.

Reazioni di ipersensibilità cardiaca.

Raramente sono state riportate reazioni di ipersensibilità cardiaca (miocardite o pericardite) indotte da mesalazina durante l’uso del medicinale Asacol®. In caso di sospetto di ipersensibilità cardiaca, Asacol® non deve essere riutilizzato. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di miocardite o pericardite allergica, indipendentemente dalla causa.

Ipotensione intracranica idiopatica

È stata riportata ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumore cerebrale) in pazienti che assumevano mesalazina. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi dell’ipertensione intracranica idiopatica, inclusi mal di testa intenso o ricorrente, disturbi della vista o ronzio nelle orecchie. In caso di comparsa di ipertensione intracranica idiopatica, si deve valutare l’interruzione del trattamento con mesalazina.

Malattie polmonari.

I pazienti affetti da malattie polmonari, in particolare asma, devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con mesalazina.

Ipersensibilità al sulfasalazina.

I pazienti con reazioni avverse pregresse al sulfasalazina devono essere attentamente sorvegliati dal punto di vista medico. Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa di sintomi acuti di intolleranza, come crampi addominali, dolore addominale acuto, febbre, forte mal di testa ed eruzioni cutanee.

Ulcerazione gastrica e duodenale.

Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con ulcera gastrica o duodenale attiva.

Pazienti anziani.

Asacol® deve essere prescritto con cautela ai pazienti anziani ed è indicato solo per pazienti con funzionalità renale o epatica normale o con alterazione lieve o moderata della funzionalità renale o epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente priva di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull’uso di Asacol® in donne in gravidanza. Tuttavia, in un numero limitato di donne in gravidanza che hanno assunto mesalazina, non sono stati osservati effetti negativi sul decorso della gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Attualmente non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti.

In un caso, dopo un uso prolungato di alte dosi di mesalazina (2–4 g per via orale) durante la gravidanza, è stata osservata insufficienza renale nel neonato. Gli studi sugli animali con somministrazione orale di mesalazina non hanno evidenziato alcun effetto dannoso diretto o indiretto sulla gravidanza, lo sviluppo dell’embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale.

Pertanto, Asacol® deve essere somministrato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio atteso supera il potenziale rischio.

Allattamento

L’acido N-acetil-5-aminosalicilico e, in minor misura, la mesalazina sono escreti nel latte materno umano. Il significato clinico di questo fenomeno non è noto. Attualmente l’esperienza sull’uso del medicinale in donne che allattano è limitata. Non si possono escludere reazioni di ipersensibilità, come diarrea nei neonati. Pertanto, Asacol® deve essere usato durante l’allattamento solo se il beneficio potenziale supera il rischio possibile. Se il neonato sviluppa diarrea, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità.

Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici. Si ritiene che Asacol® abbia un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio.

Adulti, compresi i pazienti di età superiore a 65 anni.

Il dosaggio deve essere adattato in base alla gravità della malattia e alla tollerabilità.

Malattia in fase acuta: in caso di riacutizzazione, il dosaggio può essere aumentato fino a 4800 mg al giorno, somministrati una volta al giorno oppure suddivisi in 2-3 somministrazioni.

Dopo aver raggiunto la remissione clinica, il dosaggio deve essere ridotto gradualmente alla dose di mantenimento. La prosecuzione della terapia deve essere attentamente valutata nei pazienti che non rispondono al trattamento entro la 8ª settimana.

Terapia di mantenimento: 1600 mg una volta al giorno.

Sono disponibili altre formulazioni orali di mesalazina, qualora si ritenga più appropriata una dose alternativa per la terapia di mantenimento.

Pazienti di età avanzata.

Non sono stati condotti studi specifici su soggetti anziani.

Modalità di somministrazione: per via orale.

Le compresse devono essere inghiottite intere con un bicchiere d'acqua. Non devono essere masticate, frantumate né spezzate prima dell'assunzione. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Se si è dimenticata una o più dosi, la dose successiva deve essere assunta come previsto.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia di Asacol® nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. Il mesalazina è un amino-salicilato e i segni di tossicità da salicilati comprendono acufeni, vertigini, cefalea, confusione mentale, sonnolenza, edema polmonare, disidratazione dovuta a sudorazione, diarrea e vomito, ipoglicemia, iperventilazione, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e del pH ematico e ipertermia.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto. In caso di sovradosaggio acuto, può essere utile la terapia tradizionale impiegata nell'intossicazione da salicilati. L'ipoglicemia e le alterazioni dell'equilibrio idrico ed elettrolitico devono essere corretti con un'adeguata terapia specifica. È necessario mantenere una funzionalità renale adeguata.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza sintetico

Sono state riportate reazioni avverse specifiche per organo a carico di cuore, polmoni, fegato, reni, pancreas, cute e tessuto sottocutaneo. Cefalea (1,7%), ematuria (1,7%), dolore addominale (1,5%), colite ulcerosa (1,5%) e proteinuria (1,5%) sono gli effetti indesiderati più comuni correlati ai farmaci riportati durante l'uso di mesalazina nello studio clinico. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se compaiono sintomi acuti di intolleranza come crampi addominali, dolore addominale acuto, febbre, forte cefalea ed eruzione cutanea.

Sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse (SCAR), compresa la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), il sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) in associazione con il trattamento con mesalazina (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Dati aggregati sulle reazioni avverse

Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici e in altre fonti sono elencati di seguito:

Frequente (≥1/100 a <1/10), non frequente (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

* vedi sotto.

** Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso».

*Descrizione di specifiche reazioni avverse.

Un numero imprecisato degli effetti indesiderati sopra elencati è probabilmente correlato alla malattia infiammatoria intestinale di base e non al medicinale Asacol®. Questo vale in particolare per gli effetti indesiderati gastrointestinali, artralgia e alopecia.

Per evitare discrasia ematica dovuta a depressione del midollo osseo, i pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Quando la mesalazina viene somministrata contemporaneamente ad agenti immunosoppressori come azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina, può verificarsi un’infezione potenzialmente letale (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fotosensibilità.

Sono stati riportati effetti più gravi in pazienti con patologie cutanee preesistenti, come dermatite atopica ed eczema atopico.

Popolazione pediatrica.

Non vi è esperienza riguardo alla sicurezza d’uso delle compresse Asacol® nei bambini. Si ritiene che gli organi bersaglio delle possibili reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti (cuore, polmoni, fegato, reni, pancreas, cute e tessuto sottocutaneo).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato per la Farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 3, 5 o 6 blister per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Tilots Pharma AG / Tillotts Pharma AG.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hauptstrasse 27, 4417 Ziefen, Svizzera / Hauptstrasse 27, 4417 Ziefen, Switzerland.