AROMASIN

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AROMASIN (AROMASINÒ)

Composizione:

Principio attivo: exemestane;

1 compressa contiene 25 mg di exemestane;

Eccipienti: mannitolo (E 421), ipromellosa, polisorbato 80, crospovidone, biossido di silicio colloidale acquoso, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (tipo A), magnesio stearato; rivestimento zuccherino (ipromellosa, emulsione di simeticone, macrogol 6000, saccarosio, carbonato di magnesio leggero, biossido di titanio (E 171), metil paraidrossibenzoato (E 218), alcool polivinilico, esteri cetonici della cera, talco, cera carnauba); inchiostro: lacca, ossido di ferro (E 172), ossido di titanio (E 171), alcool etilico, alcool isobutile.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse rivestite con film, di colore da quasi bianco a leggermente grigiastro, con diametro di circa 6 mm, con impresso il numero 7663 in inchiostro nero su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Inibitori dell'aromatasi. Codice ATC L02BG06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

L' exemestano è un inibitore steroideo irreversibile dell'aromatasi, strutturalmente simile alla sostanza naturale androstenedione. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente attraverso la trasformazione degli androgeni in estrogeni mediata dall'enzima aromatasi nei tessuti periferici. L'inibizione della formazione di estrogeni tramite il blocco dell'aromatasi rappresenta un metodo efficace e selettivo per il trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in postmenopausa. Nelle donne in postmenopausa, l'exemestano riduce in modo significativo la concentrazione di estrogeni nel siero, a partire dalla dose di 5 mg; la riduzione massima (> 90%) si ottiene con dosi comprese tra 10 e 25 mg. In pazienti in postmenopausa con diagnosi di carcinoma mammario trattate con 25 mg di farmaco al giorno, il livello totale di aromatasi è risultato ridotto del 98%.

L'exemestano non possiede attività progestinica né estrogenica. Una lieve attività androgenica, probabilmente correlata al derivato 17-idro, è stata osservata principalmente con l'uso del farmaco a dosi elevate. Durante studi di somministrazione giornaliera prolungata, l'exemestano non ha influenzato la biosintesi di ormoni come il cortisolo o l'aldosterone nelle ghiandole surrenali, la cui concentrazione è stata misurata prima o dopo il test con ACTH (ormone adrenocorticotropo); ciò ha dimostrato la selettività del farmaco rispetto ad altri enzimi coinvolti nel metabolismo degli steroidi.

Per questo motivo, non è necessaria una terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi. Si osserva un lieve aumento, indipendente dalla dose, dei livelli nel siero di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH), anche a basse dosi; tale effetto è comunque atteso per i farmaci di questa classe farmacologica e probabilmente si sviluppa per feedback negativo a livello ipofisario, in seguito alla riduzione della concentrazione di estrogeni, che stimola la secrezione ipofisaria di gonadotropine (anche nelle donne in postmenopausa).

Efficacia e sicurezza clinica.

Terapia adiuvante per il carcinoma mammario in stadi precoci.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (IES – International Exemestane Study), condotto su 4724 donne in postmenopausa con carcinoma mammario primitivo con recettori per gli estrogeni positivi o con status dei recettori per gli estrogeni non definito, i pazienti che non avevano presentato recidive dopo una terapia adiuvante con tamoxifene della durata di 2–3 anni sono stati randomizzati per ricevere Aromasin (25 mg/die) oppure tamoxifene (20 o 30 mg/die) per un periodo di 2–3 anni, al fine di completare un ciclo completo di terapia ormonale della durata di 5 anni.

Follow-up con mediana di 52 mesi nello studio International Exemestane Study.

I risultati con una mediana di durata del trattamento di circa 30 mesi e una mediana di follow-up di circa 52 mesi hanno dimostrato che il proseguimento del trattamento con Aromasin dopo 2–3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene si è associato a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo del tasso di sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento del trattamento con tamoxifene. I dati hanno mostrato che durante il periodo di osservazione dello studio, Aromasin ha ridotto il rischio di recidiva del carcinoma mammario del 24% rispetto al tamoxifene (hazard ratio – 0,76; p = 0,00015). L'effetto più favorevole dell'exemestano rispetto al tamoxifene in termini di sopravvivenza libera da malattia è stato evidente indipendentemente dallo stato dei linfonodi o dalla precedente chemioterapia.

L'uso di Aromasin ha inoltre ridotto in modo significativo il rischio di sviluppare un carcinoma mammario controlaterale (hazard ratio – 0,57; p = 0,04158).

Nell'intera popolazione dello studio, una tendenza al miglioramento della sopravvivenza globale è stata osservata con l'exemestano (222 decessi) rispetto al tamoxifene (262 decessi), con un hazard ratio di 0,85 (test del log-rank: p = 0,07362), corrispondente a una riduzione del rischio di morte del 15% a favore dell'exemestano. Una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte del 23% (hazard ratio per la sopravvivenza globale – 0,77; test chi-quadrato (test di Wald): p = 0,0069) è stata osservata con l'exemestano rispetto al tamoxifene, dopo aggiustamento per i fattori prognostici predeterminati (ovvero lo status dei recettori per gli estrogeni, lo stato dei linfonodi, la precedente chemioterapia, l'uso di terapia ormonale sostitutiva e di bisfosfonati).

Risultati principali della valutazione dell'efficacia in tutti i pazienti (popolazione per protocollo) e nei pazienti con carcinoma con recettori per gli estrogeni positivi a 52 mesi

Tabella 1.

* Log-rank test; ER+ patients = patients with positive estrogen receptor test.

a Disease-free survival is defined as the first occurrence of local or systemic recurrence, contralateral breast cancer, or death from any cause.

b Breast cancer-free survival is defined as the first occurrence of local or systemic recurrence, contralateral breast cancer, or death due to breast cancer.

c Distant recurrence-free survival is defined as the first occurrence of distant recurrence or death due to breast cancer.

d Overall survival is defined as time to death from any cause.

In a pre-specified subgroup analysis of patients with positive or indeterminate estrogen receptor status, the unadjusted hazard ratio for overall survival was 0.83 (log-rank test: p = 0.04250), representing a clinically and statistically significant 17% reduction in the risk of death.

Results from a supplementary bone health study within the intergroup exemestane trial showed that women who received Aromasin after 2–3 years of tamoxifen treatment experienced moderate bone mineral density loss. In the overall trial, the incidence of fractures occurring after treatment initiation, assessed over a 30-month treatment period, was higher in patients receiving Aromasin compared to those on tamoxifen (4.5% vs. 3.3%, respectively; p = 0.038).

Findings from a supplementary endometrial health study within the intergroup exemestane trial indicate that after 2 years of treatment, endometrial thickness decreased with a median reduction of 33% in patients receiving Aromasin, compared to no significant change in those receiving tamoxifen. Endometrial thickening observed at the start of investigational drug treatment returned to normal (< 5 mm) in 54% of patients receiving Aromasin.

Extended follow-up with a median of 87 months in the intergroup exemestane trial.

Results with a median treatment duration of approximately 30 months and a median follow-up of approximately 87 months demonstrated that continuing treatment with exemestane after 2–3 years of adjuvant tamoxifen therapy was associated with a clinically and statistically significant improvement in disease-free survival compared to continuing tamoxifen. The results showed that during the observation period, Aromasin significantly reduced the risk of breast cancer recurrence by 16% compared to tamoxifen (hazard ratio 0.84; p = 0.002).

Overall, the benefit of exemestane over tamoxifen in terms of disease-free survival was evident regardless of lymph node status or prior chemotherapy or hormonal therapy. Statistical significance was not achieved in several small-sized subgroups. These showed a trend in favor of exemestane in patients with more than 9 positive nodes or prior CMF chemotherapy (cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil). In patients with unknown nodal status, other prior chemotherapy regimens, or unknown/absent prior hormonal therapy, a statistically non-significant trend favoring tamoxifen was observed.

Additionally, exemestane also significantly prolonged breast cancer-free survival (hazard ratio – 0.82; p = 0.00263) and distant recurrence-free survival (hazard ratio – 0.85; p = 0.02425).

Aromasin also reduced the risk of contralateral breast cancer, although the effect was no longer statistically significant during this observation period in the trial (hazard ratio – 0.74; p = 0.12983). In the overall study population, a trend toward improved overall survival was observed with exemestane (373 deaths) compared to tamoxifen (420 deaths), with a hazard ratio of 0.89 (log-rank test: p = 0.08972), representing an 11% reduction in the risk of death in favor of exemestane. After adjusting for pre-specified prognostic factors (i.e., estrogen receptor status, lymph node status, prior chemotherapy, use of hormone replacement therapy, and bisphosphonates), a statistically significant 18% reduction in the risk of death (hazard ratio for overall survival – 0.82; chi-square test (Wald test): p = 0.0082) was observed with exemestane compared to tamoxifen in the overall study population.

In a pre-specified subgroup analysis of patients with positive or indeterminate estrogen receptor status, the unadjusted hazard ratio for overall survival was 0.86 (log-rank test: p = 0.04262), representing a clinically and statistically significant 14% reduction in the risk of death.

Results from the supplementary bone health study indicate that treatment with exemestane for 2–3 years following 3–2 years of tamoxifen led to increased bone mass loss during this treatment period (mean % change in bone mineral density (BMD) from baseline at 36 months: -3.37 (spine), -2.96 (total hip) with exemestane vs. -1.29 (spine), -2.02 (total hip) with tamoxifen). However, by the end of the 24-month post-treatment period, the change in BMD from baseline was minimal in both treatment groups, with the final BMD reduction slightly greater in the tamoxifen group at all sites (mean % change in BMD at 24 months from baseline: -2.17 (spine), -3.06 (total hip) with exemestane vs. -3.44 (spine), -4.15 (total hip) with tamoxifen).

The total number of all fractures recorded during both treatment and follow-up periods was significantly higher in the exemestane treatment group compared to the tamoxifen group (169 (7.3%) vs. 122 (5.2%); p = 0.004), but no difference was observed in the number of fractures recorded as osteoporosis-related.

Final extended follow-up of 119 months in the intergroup exemestane study (IES)

After a median treatment duration of approximately 30 months and extended follow-up with a median of approximately 119 months, results showed that continuing treatment with exemestane after 2–3 years of adjuvant tamoxifen therapy was associated with a clinically and statistically significant improvement in disease-free survival (DFS) compared to continuing tamoxifen. The analysis showed that during the observation period, exemestane reduced the risk of breast cancer recurrence by 14% compared to tamoxifen (hazard ratio – 0.86, p = 0.00393). The benefit of exemestane over tamoxifen in terms of DFS was evident regardless of lymph node status or prior chemotherapy.

Exemestane also significantly prolonged breast cancer-free survival (hazard ratio – 0.83, p < 0.00152) and distant recurrence-free survival (hazard ratio – 0.86, p = 0.02213). Exemestane also reduced the risk of contralateral breast cancer; however, the effect was no longer statistically significant (hazard ratio – 0.75, p = 0.10707).

In the overall study population, overall survival did not differ statistically between the two groups: 467 deaths (19.9%) in the exemestane group and 510 deaths (21.5%) in the tamoxifen group (hazard ratio – 0.91, p = 0.15737, unadjusted for multiple comparisons). In the subgroup of patients with positive or indeterminate estrogen receptor status, the unadjusted hazard ratio for overall survival was 0.89 (log-rank test: p = 0.07881) in the exemestane group compared to the tamoxifen group.

In the overall study population, a statistically significant 14% reduction in the risk of death (overall survival (OS) hazard ratio 0.86; chi-square test (Wald test): p = 0.0257) was observed with exemestane compared to tamoxifen after adjustment for pre-specified prognostic factors (i.e., estrogen receptor status, lymph node status, prior chemotherapy, use of hormone replacement therapy, and bisphosphonates).

Patients receiving exemestane experienced a lower incidence of first occurrences of other (non-breast) cancers compared to those receiving only tamoxifen (9.9% vs. 12.4%).

In the main trial, where the median follow-up duration for all participants was 119 months (0–163.94) and the median duration of exemestane treatment was 30 months (0–40.41), bone fractures were recorded in 169 (7.3%) patients in the exemestane group compared to 122 (5.2%) patients in the tamoxifen group (p = 0.004).

Efficacy results from IES in postmenopausal women with early-stage breast cancer (ITT)

Table 2.

Trattamento del carcinoma mammario avanzato.

In uno studio clinico randomizzato, controllato e comparativo, l’uso del farmaco Aromasin alla dose giornaliera di 25 mg ha dimostrato un significativo incremento statisticamente rilevante della sopravvivenza, del tempo alla progressione della malattia e del tempo alla mancata risposta terapeutica rispetto al trattamento ormonale standard con acetato di megestrolo, in donne in postmenopausa affette da carcinoma mammario avanzato progredito nonostante o durante il trattamento con tamoxifene, utilizzato come terapia adiuvante o come terapia di prima linea del carcinoma avanzato.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di compresse del farmaco Aromasin, l’esemestane viene rapidamente assorbito. L’assorbimento dal tratto gastrointestinale è elevato. La biodisponibilità assoluta nell’uomo non è stata determinata, sebbene si preveda che la distribuzione possa essere limitata dall’effetto di primo passaggio. Un effetto analogo ha determinato una biodisponibilità assoluta del 5% nei ratti e nei cani. Dopo somministrazione singola di 25 mg, la concentrazione media plasmatica raggiunge il valore massimo dopo 2 ore, pari a 18 ng/ml. La somministrazione contemporanea del farmaco con il cibo aumenta la biodisponibilità del 40%.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione dell’esemestane, non corretto per la biodisponibilità orale, è di circa 20.000 litri. La farmacocinetica dell’esemestane è lineare e l’emivita terminale del farmaco è di 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90% e non dipende dalla concentrazione. L’esemestane e i suoi metaboliti non si legano agli eritrociti. L’esemestane non si accumula in modo imprevedibile dopo somministrazione di dosi ripetute.

Eliminazione.

L’esemestane viene metabolizzato attraverso l’ossidazione del gruppo metilenico (6) mediata dall’isoenzima CYP3A4 e/o attraverso la riduzione del gruppo chetonico in posizione 17 mediata da aldo-cheto-reduttasi, seguita da coniugazione. Il clearance dell’esemestane è di circa 500 l/ora, non corretto per la biodisponibilità orale.

Per quanto riguarda l’inibizione dell’aromatasi, questi metaboliti sono inattivi o meno attivi rispetto al composto originale. La quantità di farmaco escreto invariato nelle urine corrisponde all’1% della dose. Una quantità equivalente (40%) dell’esemestane marcato con isotopo 14C è stata escreta nelle urine e nelle feci entro una settimana.

Popolazioni speciali.

Età.

Non è stata osservata una correlazione significativa tra l’esposizione sistemica al farmaco Aromasin e l’età dei pazienti.

Pazienti con compromissione renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il livello di esposizione sistemica all’esemestane era doppio rispetto a quello osservato in volontari sani. Alla luce del profilo di sicurezza dell’esemestane, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti con compromissione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica di grado medio o grave, il livello di esposizione all’esemestane è 2–3 volte superiore rispetto a quello osservato in volontari sani. Alla luce del profilo di sicurezza dell’esemestane, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia adiuvante nelle donne con carcinoma mammario invasivo in stadi precoci, recettori per gli estrogeni positivi, in postmenopausa, dopo 2-3 anni di terapia adiuvante iniziale con tamoxifene.

Trattamento del carcinoma mammario avanzato nelle donne in postmenopausa spontanea o indotta, nelle quali si è verificato un progressione della malattia dopo terapia con antiestrogeni. L'efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori per gli estrogeni negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione». Il medicinale è controindicato anche nelle donne in premenopausa, nonché nelle donne in stato di gravidanza o durante l’allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I risultati degli studi in vitro hanno mostrato che questo medicinale è metabolizzato dal citocromo P450 (CYP3A4) e dalle aldochetoreduttasi (vedi sezione «Farmacocinetica») e che non inibisce nessuno dei principali isofermenti CYP. Uno studio farmacocinetico clinico ha dimostrato che l'inibizione specifica del CYP3A4 da parte del chetoconazolo non ha un impatto significativo sulla farmacocinetica dell'esemestano.

In uno studio sull'interazione con la rifampicina, un potente induttore del CYP450, alla dose giornaliera di 600 mg e con una dose singola di esemestano pari a 25 mg, l'AUC dell'esemestano è diminuita del 54% e la Cmax del 41%. Poiché l'importanza clinica di questa interazione non è stata studiata, l'uso concomitante di medicinali come la rifampicina, gli anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina e carbamazepina) e i fitopreparati contenenti iperico (Hypericum perforatum), noti induttori del CYP3A4, potrebbe ridurre l'efficacia del medicinale Aromasin.

Aromasin deve essere usato con cautela in associazione con medicinali metabolizzati dal CYP3A4 e dotati di un ristretto intervallo terapeutico. Non esistono esperienze cliniche sull'uso concomitante di Aromasin con altri agenti antineoplastici.

Aromasin non deve essere somministrato con medicinali contenenti estrogeni, poiché l'effetto farmacologico di entrambi i medicinali viene annullato in caso di somministrazione concomitante.

Caratteristiche nell'uso.

Aromasin non deve essere somministrato a donne con status endocrino premenopausale. Pertanto, nei casi clinici appropriati, è necessario stabilire lo stato postmenopausale valutando i livelli di LH, FSH ed estradiolo.

Aromasin deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Le compresse di Aromasin contengono saccarosio e non devono essere somministrate a pazienti affetti da rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di saccarasi-isomaltasi.

Le compresse di Aromasin contengono metilparaossibenzoato, che può causare reazioni allergiche (possibilmente ritardate).

Aromasin è un medicinale che riduce fortemente i livelli di estrogeni; è stato osservato un calo della densità minerale ossea e un aumento della frequenza di fratture dopo il trattamento con il medicinale (vedere la sezione «Farmacodinamica»). All'inizio della terapia adiuvante con questo medicinale, nelle donne affette da osteoporosi o a rischio di svilupparla, si deve valutare la densità minerale ossea basale secondo le raccomandazioni e le pratiche cliniche correnti. La densità minerale ossea nei pazienti con malattia avanzata deve essere valutata caso per caso.

Sebbene non vi siano dati sufficienti sull’impatto della terapia durante il trattamento della perdita di densità minerale ossea indotta da Aromasin, è necessario monitorare le pazienti in trattamento con Aromasin e iniziare un trattamento o una profilassi per l’osteoporosi nei pazienti a rischio.

Prima di iniziare il trattamento con inibitori dell’aromatasi, si raccomanda di valutare i livelli di 25-idrossimetaboliti della vitamina D, poiché nelle donne con cancro al seno in stadio precoce si riscontra spesso una grave carenza di vitamina D. Le donne con carenza di vitamina D devono ricevere un’integrazione adeguata.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente senza sodio.

Una compressa contiene 30,2 mg di saccarosio e 0,003 mg di metilparaossibenzoato (E 218).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati clinici sull’uso di Aromasin in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva; pertanto Aromasin è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. Non è noto se l’esemestano passi nel latte materno. Aromasin non deve essere somministrato alle donne durante l’allattamento.

Donne in perimenopausa o donne in età fertile.

Il medico deve discutere con le pazienti la necessità di un’adeguata contraccezione, sia con quelle che potrebbero rimanere incinte, sia con quelle in perimenopausa o che recentemente sono entrate nel periodo postmenopausale, finché lo stato postmenopausale non sia completamente confermato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche nell’uso»).

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

L’esemestano ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con esemestano sono stati riportati sonnolenza, sonnolenza diurna (sonnolenza cronica), astenia e capogiri. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di questi sintomi, la loro capacità di reazione fisica e/o mentale necessaria per guidare veicoli o usare macchinari potrebbe risultare compromessa.

Modalità e posologia.

Adulti e pazienti anziani.

Aromasin va assunto alla dose di 25 mg una volta al giorno, preferibilmente dopo un pasto.

Nei pazienti con carcinoma mammario nelle fasi iniziali, il trattamento con Aromasin deve proseguire fino al completamento della terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale di cinque anni (prosecuzione della terapia con Aromasin dopo il tamoxifene) oppure fino alla comparsa di una recidiva tumorale.

Nei pazienti con carcinoma mammario avanzato, il trattamento con Aromasin deve proseguire finché non sia evidente una progressione tumorale.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pediatria.

Il medicinale non è raccomandato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Sono stati condotti studi clinici sull'uso di Aromasin con dosi singole fino a 800 mg in volontarie sane e con dosi fino a 600 mg al giorno in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato; i dati degli studi indicano un'elevata tollerabilità di queste dosi. Non è stata stabilita una dose singola di Aromasin che possa causare sintomi pericolosi per la vita. Negli studi sugli animali, la letalità è stata osservata dopo la somministrazione orale singola di una dose equivalente rispettivamente a 2000 e 4000 volte la dose raccomandata per l'uomo, espressa in mg/m². Non esistono antidoti specifici in caso di sovradosaggio; si deve pertanto attuare un trattamento sintomatico. È indicato un trattamento di supporto generale, compreso un monitoraggio frequente dei parametri vitali e un'accurata sorveglianza del paziente.

Effetti indesiderati

Aromasin è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici con la dose standard di 25 mg/giorno; gli effetti indesiderati erano solitamente di grado da lieve a moderato. La frequenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 7,4% nei pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce che ricevevano terapia adiuvante con Aromasin dopo un'iniziale terapia adiuvante con tamoxifene. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati vampate (22%), artralgia (18%) e affaticamento (16%).

La frequenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 2,8% nella popolazione generale di pazienti con carcinoma mammario avanzato. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati vampate (14%) e nausea (12%).

La maggior parte degli effetti indesiderati può essere spiegata dai normali effetti farmacologici del blocco degli estrogeni (ad esempio, vampate).

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e l'uso post-marketing del medicinale sono riportati di seguito, classificati per sistemi e organi e per frequenza.

Le frequenze sono definite come segue: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico: molto frequente – leucopenia**; frequente – trombocitopenia**; frequenza non nota – riduzione del numero di linfociti**.

Dal sistema immunitario: non frequente – ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequente – anoressia.

Dal sistema psichico: molto frequente – depressione, insonnia.

Dal sistema nervoso: molto frequente – cefalea, capogiri; frequente – sindrome del tunnel carpale, pararestesia; raro – sonnolenza.

Dal sistema vascolare: molto frequente – vampate.

Dal tratto gastrointestinale: molto frequente – dolore addominale, nausea; frequente – vomito, diarrea, stitichezza, dispepsia.

Dal sistema epatobiliare: molto frequente – aumento dei livelli degli enzimi epatici, aumento dei livelli ematici di bilirubina, aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina; raro – epatite†, epatite colostatica†.

Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo: molto frequente – sudorazione aumentata; frequente – alopecia, eruzioni cutanee, orticaria, prurito; raro – pustolosi esantematica generalizzata acuta†.

Dall'apparato muscoloscheletrico e dalle ossa: molto frequente – dolore articolare e dolore muscoloscheletrico*; frequente – fratture, osteoporosi.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto frequente – dolore, affaticamento; frequente – edema periferico, astenia.

* Include artralgia e, più raramente, dolore agli arti, osteoartrite, dolore alla schiena, artrite, mialgia e rigidità articolare.

** Nei pazienti con carcinoma mammario avanzato, i casi di trombocitopenia e leucopenia sono stati rari. Una riduzione periodica del numero di linfociti è stata osservata in circa il 20% dei pazienti trattati con Aromasin, in particolare in pazienti con linfopenia preesistente. Tuttavia, i valori medi del numero di linfociti in questi pazienti non sono cambiati significativamente nel tempo e non è stato osservato un aumento della frequenza di infezioni virali. Tali effetti non sono stati osservati nei pazienti trattati negli studi sul carcinoma mammario in stadio precoce.

† Frequenza calcolata secondo la regola del 3/X.

Nella Tabella 3 sono riportate le frequenze degli effetti indesiderati e delle malattie precedentemente definiti in uno studio comparativo con exemestano nei pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce, indipendentemente dalla causalità, registrati nei pazienti trattati con il farmaco in studio e durante il periodo fino a 30 giorni dopo la fine del trattamento.

Tabella 3.

In uno studio comparativo, la frequenza di eventi di ischemia miocardica nei gruppi trattati con exemestane e tamoxifene è stata rispettivamente del 4,5% e del 4,2%. Non sono state osservate differenze significative per nessun evento cardiovascolare specifico, inclusa l'ipertensione arteriosa (9,9% rispetto all'8,4%), infarto del miocardio (0,6% rispetto allo 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% rispetto allo 0,7%).

In uno studio comparativo con exemestane, l'uso di exemestane è stato associato a una maggiore incidenza di ipercolesterolemia rispetto al tamoxifene (3,7% rispetto al 2,1%).

In uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadi precoci a basso rischio, che hanno ricevuto trattamento con exemestane (N = 73) o placebo (N = 73) per 24 mesi, l'uso di exemestane è stato associato a una riduzione media dei livelli di colesterolo HDL plasmatico del 7-9% rispetto a un aumento dell'1% nel gruppo placebo. È stata inoltre osservata una riduzione dei livelli di apolipoproteina A1 del 5-6% nel gruppo trattato con exemestane rispetto a una riduzione dello 0-2% nel gruppo placebo. L'impatto su tutti gli altri parametri lipidici analizzati (livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina-B e lipoproteina-a) è stato simile nei due gruppi di trattamento. L'importanza clinica di questi risultati non è nota.

In uno studio comparativo con exemestane, l'ulcera gastrica è stata osservata con maggiore frequenza nel gruppo trattato con exemestane rispetto al gruppo trattato con tamoxifene (0,7% rispetto a <0,1%). La maggior parte dei pazienti che assumevano exemestane e presentavano ulcera gastrica assumeva contemporaneamente o aveva precedentemente assunto farmaci antiinfiammatori non steroidei e/o corticosteroidi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

15 compresse in un blister, 2 blister in una scatola di cartone oppure 20 compresse in un blister, 5 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Italia S.r.l.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italia/Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.