ADEMTA

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ADEMTA (ADEMTA)

Composizione:

principio attivo: ademetione;

1 flaconcino contiene ademetione (sotto forma di ademetione 1,4-butandi sulfonato) 400 mg;

eccipiente: mannitolo (E 421).

1 fiala (5 ml) di solvente contiene cloridrato di lisina monoidrato, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

polvere: polvere liofilizzata di colore bianco;

soluzione per iniezione: soluzione limpida da incolore a gialla.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sull'apparato digerente e sui processi metabolici. Aminoacidi e loro derivati. Codice ATC A16A A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Ademetionina (S-adenosil-L-metionina) è un aminoacido naturale presente in quasi tutti i tessuti e fluidi corporei. L'ademetionina agisce principalmente come coenzima e donatore di gruppi metilici nelle reazioni di trasmetilazione, un processo metabolico essenziale nell'uomo e negli animali. Il trasferimento dei gruppi metilici (trasmetilazione) è un processo metabolico necessario anche per la formazione del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari, contribuendo alla fluidità delle membrane. L'ademetionina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Il processo di trasmetilazione mediato dall'ademetionina è fondamentale nella sintesi dei neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, inclusi catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina.

L'ademetionina è inoltre un precursore nella formazione di composti solforati fisiologici (cisteina, taurina, glutatione, coenzima A) nelle reazioni di transsulfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante epatico, svolge un ruolo importante nella detossificazione epatica. L'ademetionina aumenta i livelli epatici di glutatione nei pazienti con danno epatico di origine sia alcolica che non alcolica. L'acido folico (folati) e la vitamina B12 sono cofattori essenziali nei processi metabolici e nel recupero dell'ademetionina.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico dell'ademetionina è bifasico ed esponenziale, caratterizzato da una rapida distribuzione nei tessuti e da una fase terminale di eliminazione con emivita di circa 1,5 ore.

Dopo somministrazione intramuscolare, l'assorbimento dell'ademetionina è quasi completo (96%), con una concentrazione plasmatica massima raggiunta circa 45 minuti dopo l'assunzione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 0,41 e 0,44 l/kg per dosi di ademetionina di 100 e 500 mg rispettivamente. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile e pari a ≤ 5%.

Metabolismo

Le reazioni che producono, utilizzano e rigenerano l'ademetionina sono note come ciclo dell'ademetionina. Nella prima fase di questo ciclo, la metiltransferasi dipendente da ademetionina utilizza l'ademetionina come substrato per produrre S-adenosilomocisteina, che viene successivamente idrolizzata in omocisteina e adenosina tramite l'enzima S-adenosilomocisteina idrolasi. L'omocisteina subisce poi una trasformazione inversa in metionina mediante il trasferimento di un gruppo metilico dal 5-metiltetrahydrofolato. Infine, la metionina può essere convertita nuovamente in ademetionina, completando il ciclo.

Eliminazione

Negli studi con isotopi radioattivi, dopo somministrazione orale di ademetionina marcati con (metile-14C) in volontari sani, l'escrezione urinaria della sostanza radioattiva è stata pari al 15,5 ± 1,5% entro 48 ore, mentre l'escrezione fecale è stata del 23,5 ± 3,5% entro 72 ore; circa il 60% della sostanza è risultato incorporato in pool stabili.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Colangite intraepatica negli adulti, inclusi pazienti con epatite cronica di diversa eziologia e cirrosi epatica;
• colangite intraepatica in gravidanza;
• sindromi depressive.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Difetti genetici che influenzano il ciclo della metionina e/o causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia (ad esempio, carenza di cistationina-beta-sintetasi, difetto del metabolismo della vitamina B12).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È stato riportato lo sviluppo del sindromo serotoninergico in un paziente che assumeva ademethionina contemporaneamente a clomipramina. Pertanto, anche se la possibilità di interazione è teorica, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademethionina con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e medicinali, anche a base di piante, contenenti triptofano (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

L'amministrazione endovenosa del medicinale deve essere effettuata molto lentamente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Durante l'uso del medicinale si deve monitorare il livello di ammoniaca nei pazienti con iperammoniemia allo stadio pre-cirrotico o cirrotico che assumono compresse di Ademta.

Poiché la carenza di vitamina B₁₂ e di acido folico (folati) può determinare una riduzione della concentrazione di Ademta, nei pazienti a rischio (anemia, malattie epatiche, gravidanza o possibile carenza vitaminica dovuta ad altre malattie o regime alimentare, come il vegetarianismo) durante il trattamento con il medicinale si raccomanda di effettuare regolarmente analisi del sangue per verificare i livelli plasmatici di queste sostanze. Se si riscontra una carenza, si raccomanda un trattamento con vitamina B₁₂ e/o acido folico (folati) prima o durante l'assunzione del medicinale. In caso di impossibilità a effettuare tali esami, si raccomanda ai pazienti a rischio l'assunzione di vitamina B₁₂ e/o acido folico (folati) secondo le istruzioni per l'uso di questi medicinali (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il medicinale non è raccomandato nei pazienti con psicosi bipolari. Sono stati riportati casi di passaggio dalla depressione all'ipomania o alla mania durante il trattamento con Ademta.

È stato pubblicato un caso di sviluppo di sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva Ademta contemporaneamente al clomipramine. Sebbene l'interazione sia teoricamente possibile, si raccomanda cautela nell'uso contemporaneo del medicinale con SSRI, antidepressivi triciclici (come il clomipramine) e con altri medicinali, compresi quelli di origine vegetale, contenenti triptofano (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'efficacia dell'Ademta nel trattamento della depressione è stata dimostrata in studi clinici di breve durata (3-6 settimane). L'efficacia dell'Ademta oltre le 6 settimane nel trattamento della depressione non è nota. Poiché esistono molteplici modalità di trattamento della depressione, i pazienti devono consultare il medico per determinare la terapia ottimale. I pazienti devono essere avvertiti di informare il medico se, durante il trattamento con il medicinale, i sintomi della loro patologia (depressione) non migliorano o peggiorano.

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidi, comportamenti suicidi e suicidio (eventi suicidari). Il rischio permane fino al raggiungimento della remissione durante il trattamento della depressione. Un miglioramento significativo potrebbe non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o per diverse settimane dopo l'inizio della terapia iniziale; pertanto, i pazienti con depressione devono essere attentamente monitorati fino a quando non si osserva un miglioramento clinico.

Altre patologie psichiatriche trattate con Ademta possono anch'esse essere associate a un aumento del rischio di comportamenti suicidari. Inoltre, tali patologie possono essere associate a un disturbo depressivo maggiore. Nel trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore si raccomanda la massima cautela e le stesse misure di sicurezza adottate nel trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche.

I pazienti con depressione sono generalmente considerati a rischio elevato per quanto riguarda il suicidio o altri comportamenti gravi e necessitano pertanto di un attento monitoraggio e di un costante supporto psichiatrico durante il trattamento con il medicinale, al fine di controllare l'efficacia del trattamento sui sintomi depressivi.

Sono stati riportati casi di comparsa temporanea o peggioramento di sensazioni di ansia in pazienti che assumevano Ademta. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere il trattamento. Talvolta il senso di ansia è scomparso riducendo il dosaggio o interrompendo la terapia.

L'Ademta interferisce con l'analisi immunologica dell'omocisteina, i cui risultati possono erroneamente indicare un aumento dei livelli plasmatici di omocisteina nei pazienti che assumono Ademta. Per questo motivo, si raccomanda ai pazienti in trattamento con Ademta l'uso di metodi non immunologici per la determinazione del livello plasmatico di omocisteina.

Le caratteristiche farmacocinetiche non differiscono tra soggetti sani e pazienti con epatopatia cronica.

I dati clinici sull'uso di Ademta nei pazienti con insufficienza renale sono limitati. In questi pazienti il medicinale deve essere usato con cautela.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Durante studi clinici condotti su donne che hanno assunto Ademta durante il terzo trimestre di gravidanza, non sono state osservate reazioni avverse. Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, il medicinale deve essere usato solo dopo un'accurata valutazione da parte del medico del rapporto beneficio/rischio per la madre e il feto.

Allattamento

Durante l'allattamento, il medicinale può essere usato solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il neonato.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante l'assunzione di Ademta, in alcuni pazienti può manifestarsi vertigine. In tali casi si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari fino alla completa scomparsa dei sintomi che potrebbero influire sulla prontezza di reazione durante tali attività.

Mode di somministrazione e dosi

Il medicinale è destinato all'uso parenterale.

Il trattamento può essere iniziato con la somministrazione parenterale, seguita da ulteriore trattamento con ademetionina in forma di compresse.

La soluzione per iniezione deve essere preparata immediatamente prima dell'uso.

Dosaggio

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare in una dose di 5–12 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 400 mg al giorno; la dose giornaliera totale non deve superare i 1000 mg. La durata della terapia parenterale iniziale è di 15–20 giorni nel trattamento dei disturbi depressivi e di 14 giorni nel trattamento delle malattie epatiche.

Pazienti di età avanzata

Gli studi clinici effettuati con ademetionina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) da permettere di determinare se vi sia una differenza nella risposta al trattamento rispetto ai pazienti più giovani. Tuttavia, dall'esperienza clinica disponibile non sono emerse differenze nelle reazioni al trattamento tra pazienti anziani e pazienti più giovani. In generale, la scelta della dose per i pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, iniziando solitamente dalla dose raccomandata più bassa, considerando la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, la presenza di patologie concomitanti e l'uso di altri medicinali.

Modalità di somministrazione

Il medicinale è destinato alla somministrazione endovenosa o intramuscolare. Il prodotto liofilizzato deve essere disciolto nel solvente specifico fornito, immediatamente prima dell'uso. Per la somministrazione endovenosa, la dose richiesta di ademetionina deve essere ulteriormente diluita in 250 ml di soluzione fisiologica o in soluzione al 5% di destrosio (glucosio) e somministrata mediante infusione lenta della durata di 1–2 ore. La parte non utilizzata della soluzione deve essere eliminata.

La soluzione per iniezione non deve essere mescolata con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio. Se il prodotto liofilizzato presenta un colore diverso dal bianco al giallastro (a causa di crepe nel flaconcino o per esposizione a temperature elevate), non deve essere utilizzato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di ademetionina nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Sono stati riportati raramente casi di sovradosaggio con ademetionina. In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio dello stato del paziente e un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

I più comuni effetti indesiderati riportati durante l'uso di Ademta sono cefalea, diarrea e nausea.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati segnalati con la frequenza indicata durante gli studi clinici con Ademta e segnalazioni spontanee. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100, <1/10), non frequenti (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Disturbi del sistema gastrointestinale:

frequenti – dolore addominale, diarrea, nausea; non frequenti – secchezza della bocca, dispepsia, meteorismo, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestinali, vomito, esofagite; rari – gonfiore addominale.

Disturbi generali e condizioni in relazione al sito di somministrazione:

non frequenti – astenia, edema, ipertermia, brividi*, reazioni nel sito di somministrazione*, necrosi nel sito di somministrazione*; rari – malessere.

Sistema immunitario:

non frequenti – ipersensibilità*, reazioni anafilattoidi* o reazioni anafilattiche (ad esempio, iperemia, dispnea, broncospasmo, dolore dorsale, disagio toracico, alterazioni della pressione arteriosa (ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia))*.

Infezioni e infestazioni:

non frequenti – infezioni delle vie urinarie.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

non frequenti – artralgia, crampi muscolari.

Sistema nervoso:

frequenti – cefalea; non frequenti – capogiri, parestesie, disgeusia*.

Patologie della sfera psichica:

frequenti – ansia, insonnia; non frequenti – agitazione, confusione mentale.

Apparato respiratorio, torace e mediastino:

non frequenti – edema della laringe*.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

frequenti – prurito; non frequenti – iperidrosi, angioedema*, reazioni cutanee allergiche (ad esempio, eruzione cutanea, prurito, orticaria, eritema)*.

Sistema vascolare:

non frequenti – vampate, ipotensione arteriosa, flebite.

* Effetti indesiderati segnalati in segnalazioni spontanee, osservati più frequentemente in segnalazioni spontanee o non osservati negli studi clinici, classificati come "non frequenti" poiché il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la frequenza attesa non supera 3/X, dove X=1922 (numero totale di soggetti negli studi clinici).

Sono state segnalate raramente ideazioni o comportamenti suicidari in pazienti con sindromi depressive (vedere sezione "Informazioni importanti sull'uso del medicinale").

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità.

Liofilizzato per soluzione per iniezioni – 3 anni.

Solvente – 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

La soluzione ricostituita è stabile per 6 ore a temperatura non superiore a 25 °C o per 24 ore a temperatura di 2-8 °C.

Incompatibilità.

La soluzione per iniezioni ricostituita non deve essere miscelata con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio.

Confezionamento.

400 mg di liofilizzato per soluzione per iniezioni in un flaconcino con 5 ml di solvente in una fiala; 5 flaconcini di liofilizzato per soluzione per iniezioni e 5 fiale di solvente in una confezione alveolata; 1 confezione alveolata in un astuccio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mefar Ilac San. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Richiedente.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.