ABIZOL

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ABIZOL (ABIZOL)

Composizione:

Principio attivo: aripiprazolo;

1 ml di soluzione contiene 1 mg di aripiprazolo;

Eccipienti: glicerolo, edetato disodico, acido malico, idrossido di sodio, glicole propilenico, metilparaidrossibenzoato (E 218), propilparaidrossibenzoato (E 216), saccarosio, fruttosio, aroma arancia, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore o leggermente gialla, con aroma d'arancia.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti psicolettici. Agenti antipsicotici. Altri neurolettici. Codice ATC N05A X12.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. L'effetto terapeutico dell’aripiprazolo nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I è attribuibile alla combinazione di un parziale agonismo sui recettori della dopamina D2 e della serotonina 5-HT1A e di un antagonismo sui recettori della serotonina 5-HT2A. È noto che l’aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste nei modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste nei modelli animali di ipoattività dopaminergica. L’aripiprazolo presenta un’elevata affinità di legame in vitro per i recettori della dopamina D2 e D3, per i recettori della serotonina 5-HT1A e 5-HT2A, nonché un'affinità moderata per i recettori della dopamina D4, per i recettori della serotonina 5-HT2C e 5-HT7, per i recettori α1 adrenergici e per i recettori dell’istamina H1. L’aripiprazolo presenta inoltre un'affinità moderata per i recettori della serotonina e non ha affinità significativa per i recettori muscarinici. L'interazione con altri recettori, oltre ai sottotipi della dopamina e della serotonina, potrebbe spiegare alcuni altri effetti clinici dell’aripiprazolo.

L’aripiprazolo, somministrato a soggetti sani in dosi da 0,5 a 30 mg una volta al giorno per 2 settimane, ha ridotto in modo dose-dipendente il legame di 11C-raclopride, un ligando del recettore D2/D3, nel corpo striato e nel putamen, come rilevato mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia e sicurezza clinica

Schizofrenia

L’aripiprazolo è efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la prosecuzione della terapia in pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento.

Aumento di peso

È stato stabilito che l’aripiprazolo non provoca un aumento di peso clinicamente significativo.

Parametri lipidici

L’aripiprazolo non provoca variazioni clinicamente significative nei livelli totali di colesterolo, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL).

Prolattina

I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi clinici con ogni dose di aripiprazolo (n = 28242). La frequenza di iperprolattinemia o di aumento dei livelli sierici di prolattina nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3 %) era simile a quella del gruppo placebo (0,2 %). Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio all’insorgenza era di 42 giorni e la durata media dell’evento era di 34 giorni.

La frequenza di ipoprolattinemia o di riduzione dei livelli sierici di prolattina nei pazienti trattati con aripiprazolo era del 0,4 %, rispetto allo 0,02 % nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio all’insorgenza era di 30 giorni e la durata media era di 194 giorni.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I

L’aripiprazolo ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre i sintomi maniacali per oltre 3 settimane.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti

Negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni affetti da schizofrenia con sintomi positivi o negativi, l’uso di aripiprazolo è stato associato a un miglioramento statisticamente superiore dei sintomi psicotici rispetto al placebo.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare nei bambini e negli adolescenti

Le reazioni avverse più comuni osservate durante il trattamento nei pazienti trattati con compresse da 30 mg sono state: disturbo extrapiramidale (28,3 %), sonnolenza (27,3 %), cefalea (23,2 %) e nausea (14,1 %). L’aumento medio di peso dopo 30 settimane di trattamento è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti trattati con placebo.

Irritabilità associata al disturbo autistico in pazienti pediatrici (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

Gli studi hanno dimostrato che l’aripiprazolo ha un’efficacia statisticamente superiore rispetto al placebo.

Tic associati al disturbo di Tourette in pazienti pediatrici (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

L’importanza clinica dei risultati sull’efficacia del trattamento con aripiprazolo nei bambini con sindrome di Tourette non è stata stabilita, a causa dell’entità dell’effetto terapeutico rispetto all’effetto placebo significativo e all’incertezza degli effetti sulla funzione psicosociale. Non sono disponibili dati a lungo termine sull’efficacia e sulla sicurezza dell’aripiprazolo in questo disturbo, il cui decorso è variabile.

Farmacocinetica.

Assorbimento. L’aripiprazolo viene ben assorbito, con una concentrazione massima nel plasma (Cmax) raggiunta entro 3–5 ore dall’assunzione. L’aripiprazolo subisce un metabolismo pre-sistemico minimo. La biodisponibilità assoluta per via orale è dell’87 %. L’assunzione di cibo ricco di grassi non influenza la farmacocinetica dell’aripiprazolo.

Distribuzione. L’aripiprazolo si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei. Il volume di distribuzione è di 4,9 l/kg, indicando una vasta distribuzione extravascolare. Alla somministrazione nelle dosi terapeutiche, l’aripiprazolo e il deidroaripiprazolo sono legati per oltre il 99 % alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina.

Biococina. L’aripiprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato, principalmente attraverso deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Secondo dati in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell’idrossilazione dell’aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata da CYP3A4. L’aripiprazolo è la principale sostanza attiva presente nella circolazione sistemica. A stato stazionario, il deidroaripiprazolo – il suo metabolita attivo – rappresenta circa il 40 % dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell’aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione. L’emivita media di eliminazione dell’aripiprazolo è di circa 75 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 attivo e di circa 146 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 debole.

L’eliminazione sistemica totale dell’aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg, principalmente dovuta al clearance epatico. Dopo una singola dose orale di aripiprazolo marcato con 14C, circa il 27 % è stato eliminato con le urine e circa il 60 % con le feci. Meno dell’1 % di aripiprazolo inalterato è stato eliminato con le urine e circa il 18 % di aripiprazolo inalterato con le feci.

Soluzione orale

L’aripiprazolo viene ben assorbito per via orale anche in forma di soluzione. A dosi equivalenti, la Cmax dell’aripiprazolo dalla soluzione è leggermente più alta, ma l’AUC è equivalente a quella delle compresse. In uno studio di biodisponibilità relativa che ha confrontato la farmacocinetica di 30 mg di aripiprazolo in soluzione orale con compresse da 30 mg di aripiprazolo in soggetti sani, il rapporto tra i valori geometrici della Cmax della soluzione e delle compresse era del 122 % (n = 30). La farmacocinetica di una dose singola di aripiprazolo è risultata lineare e proporzionale alla dose.

Bambini

Le proprietà farmacocinetiche dell’aripiprazolo e del deidroaripiprazolo nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni sono state simili a quelle negli adulti, tenendo conto del peso corporeo.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Pazienti anziani. Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche dell’aripiprazolo tra volontari sani anziani e giovani, né un impatto significativo dell’età sulla farmacocinetica nei pazienti con schizofrenia.

Sesso. Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche dell’aripiprazolo tra soggetti sani di sesso femminile e maschile, né un impatto significativo del sesso sulla farmacocinetica nei pazienti con schizofrenia.

Fumo. L’analisi dei gruppi di pazienti non ha evidenziato alcuna prova di conseguenze clinicamente significative dell’effetto del fumo sulle proprietà farmacocinetiche dell’aripiprazolo.

Razza. L’analisi dei gruppi di pazienti non ha evidenziato alcuna prova di conseguenze clinicamente significative dell’effetto della razza sulle proprietà farmacocinetiche dell’aripiprazolo.

Insufficienza renale. Le caratteristiche farmacocinetiche dell’aripiprazolo e del deidroaripiprazolo si sono rivelate simili nei pazienti con malattia renale cronica rispetto ai giovani volontari sani.

Insufficienza epatica. Uno studio clinico in pazienti con diversi gradi di cirrosi epatica (classi A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh) non ha evidenziato un impatto significativo dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell’aripiprazolo e del deidroaripiprazolo, tuttavia lo studio ha coinvolto solo 3 pazienti con cirrosi di classe C, numero insufficiente per trarre conclusioni definitive.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni.

Il medicinale è indicato per il trattamento di episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare di tipo I, nonché per la prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che in precedenza hanno avuto episodi maniacali e hanno risposto al trattamento con aripiprazolo.

Il medicinale è indicato nei bambini di età pari o superiore a 13 anni per il trattamento di episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I di grado moderato e grave, per una durata del trattamento fino a 12 settimane.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’aripiprazolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

A causa dell’antagonismo sui recettori α1-adrenergici, l’aripiprazolo può potenziare l’effetto di alcuni farmaci antipertensivi.

Considerando l’effetto principale dell’aripiprazolo sul sistema nervoso centrale (SNC), si deve prestare cautela nell’uso concomitante di aripiprazolo con alcol o con medicinali che influenzano il SNC, a causa della possibile comparsa di effetti collaterali sovrapposti, come l’azione sedativa (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Si deve usare cautela nell’associazione di aripiprazolo con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT o alterano l’equilibrio elettrolitico.

Possibile effetto di altri medicinali sull’azione dell’aripiprazolo

L’antagonista H2 dei recettori istaminici famotidina, inibitore della secrezione acida, riduce la velocità di assorbimento dell’aripiprazolo, ma tale effetto non è considerato clinicamente significativo. L’aripiprazolo è metabolizzato attraverso diversi percorsi che coinvolgono i citocromi CYP2D6 e CYP3A4, ma non il CYP1A. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei fumatori.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6

Negli studi clinici è stato riportato che nei volontari sani un potente inibitore del CYP2D6 (chinidina) aumentava l’AUC dell’aripiprazolo del 107%, mentre la Cmax rimaneva invariata. L’AUC e la Cmax del deidroaripiprazolo, metabolita attivo, diminuivano rispettivamente del 32% e del 47%.

La dose di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà quando somministrata contemporaneamente alla chinidina. Altri potenti inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, probabilmente esercitano un effetto analogo, pertanto è necessaria una riduzione della dose simile.

Ketoconazolo e altri inibitori del CYP3A4

Negli studi è stato osservato che potenti inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo) aumentavano l’AUC e la Cmax dell’aripiprazolo rispettivamente del 63% e del 37%. L’AUC e la Cmax del deidroaripiprazolo aumentavano rispettivamente del 77% e del 43%. L’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può portare a un aumento della concentrazione plasmatica dell’aripiprazolo. Quando si somministra ketoconazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4, si deve valutare il rapporto beneficio/rischio per il paziente. Nell’uso concomitante con ketoconazolo, la dose raccomandata di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà. Si prevedono reazioni simili con altri potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo o inibitori della proteasi dell’HIV, pertanto è necessaria una riduzione della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Dopo l’interruzione del trattamento con inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata al livello iniziale. Con l’uso concomitante di deboli inibitori del CYP3A4 (ad esempio, diltiazem) o del CYP2D6 (ad esempio, escitalopram), si può prevedere un aumento moderato della concentrazione di aripiprazolo.

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4

Dopo somministrazione concomitante con carbamazepina, un potente induttore del CYP3A4, i valori di Cmax e AUC dell’aripiprazolo erano rispettivamente del 68% e del 73% inferiori rispetto a quelli osservati con monoterapia di aripiprazolo (30 mg). Analogamente, i valori di Cmax e AUC del deidroaripiprazolo dopo somministrazione concomitante con carbamazepina erano rispettivamente del 69% e del 71% inferiori rispetto alla monoterapia con aripiprazolo.

La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata quando somministrata contemporaneamente alla carbamazepina. Altri potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina e Hypericum perforatum) teoricamente hanno un effetto analogo, pertanto è necessario un aumento corrispondente della dose. Dopo l’interruzione dell’assunzione di potenti induttori del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta a quella raccomandata.

Valproato e litio

Nell’assunzione concomitante di valproato o litio con aripiprazolo non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione di aripiprazolo, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose.

Possibile effetto dell’aripiprazolo sull’azione di altri medicinali

Negli studi clinici, l’aripiprazolo alla dose di 10-30 mg al giorno non ha causato interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti mediate dagli enzimi CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (destrometorfano). Inoltre, non è stato dimostrato che aripiprazolo e deidroaripiprazolo influenzino il metabolismo mediato dal CYP1A2 in vitro. Pertanto, è improbabile che l’aripiprazolo eserciti un effetto clinicamente significativo su sostanze metabolizzate da questo enzima.

Nell’assunzione concomitante di aripiprazolo con valproato, litio o lamotrigina, non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione di valproato, litio o lamotrigina.

Sindrome serotoninergica

Nei pazienti che assumevano aripiprazolo sono stati osservati casi di sindrome serotoninergica, specialmente in caso di assunzione concomitante con altri farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)/inibitori selettivi del reuptake della serotonina/noradrenalina (SNRI), o con medicinali che aumentano la concentrazione di aripiprazolo (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche particolari dell'uso.

Il miglioramento dello stato clinico del paziente durante il trattamento con neurolettici può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario effettuare un attento monitoraggio dello stato dei pazienti.

Predisposizione al suicidio. Il comportamento suicidario è caratteristico dei pazienti con disturbi psicotici e disturbi dell'umore e in alcuni casi è stato osservato poco dopo l'inizio del trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa l'aripiprazolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento antipsicotico deve essere accompagnato da un attento monitoraggio dei pazienti appartenenti al gruppo a rischio elevato.

Disturbi cardiovascolari. L'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari (con anamnesi di infarto miocardico o cardiopatia ischemica o con insufficienza cardiaca e disturbi di conduzione), malattie cerebrovascolari e condizioni che portano a ipotensione arteriosa (disidratazione, ipovolemia e assunzione di farmaci ipotensivi) o a ipertensione, inclusa la forma acuta o maligna. Durante l'uso di neurolettici sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa. Prima e durante l'uso di neurolettici è necessario identificare i possibili fattori di rischio per tromboembolia venosa e adottare adeguate misure preventive.

Prolungamento dell'intervallo QT. Negli studi clinici con aripiprazolo, rispetto al placebo, sono stati osservati casi di prolungamento dell'intervallo QT. L'aripiprazolo, come altri neurolettici, deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Discinesia tardiva. Negli studi clinici con aripiprazolo della durata fino a un anno, sono stati raramente segnalati sintomi di discinesia tardiva. In caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva durante il trattamento con il medicinale Abizol, si deve ridurre il dosaggio del farmaco o interromperne l'assunzione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Dopo l'interruzione della terapia, tali sintomi possono temporaneamente aggravarsi o addirittura manifestarsi dopo la sospensione del trattamento.

Altri sintomi extrapiramidali. Negli studi clinici con aripiprazolo nei bambini sono stati osservati acatisia e parkinsonismo. Se insorgono manifestazioni o sintomi di altri disturbi extrapiramidali in pazienti che assumono aripiprazolo, si deve ridurre il dosaggio del farmaco e monitorare attentamente lo stato clinico del paziente.

Sindrome neurolettica maligna (SNM). La SNM è un insieme di sintomi legati all'uso di farmaci neurolettici, potenzialmente letale. Negli studi clinici sono stati segnalati casi isolati di SNM durante il trattamento con aripiprazolo. I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia (temperatura corporea molto elevata), rigidità muscolare, alterazioni dello stato psichico e segni di disfunzione del sistema nervoso autonomo (polso irregolare o pressione arteriosa, tachicardia, sudorazione intensa e aritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere aumento dei livelli di creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati osservati anche singoli casi di aumento della creatinfosfochinasi e rabdomiolisi non necessariamente legati alla SNM. In caso di comparsa di sintomi di SNM o di febbre molto elevata di origine sconosciuta senza altri sintomi clinici di SNM, si deve interrompere l'assunzione di tutti i farmaci neurolettici, compreso l'aripiprazolo.

Convulsioni. Negli studi clinici con aripiprazolo sono stati raramente segnalati casi di convulsioni. Pertanto, l'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o in condizioni associate al rischio di convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

Aumentato rischio di mortalità. Negli studi clinici con aripiprazolo in pazienti anziani con malattia di Alzheimer (età media − 82 anni) è stato osservato un aumento del rischio di mortalità rispetto al placebo. Il tasso di mortalità è stato del 3,5% con aripiprazolo rispetto all'1,7% con placebo, anche se le cause della mortalità sono state diverse: malattie cardiovascolari (ad esempio insufficienza cardiaca, morte improvvisa), infezioni (ad esempio polmonite) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni avverse di natura cerebrovascolare. In alcuni studi clinici sono state segnalate reazioni avverse cardiovascolari (ad esempio ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi fatali (età media − 84 anni, da 78 a 88 anni). Nel complesso, il 1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo ha riportato reazioni avverse cardiovascolari rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo.

Questa differenza non è statisticamente significativa. Inoltre, in uno di questi studi con dosaggio fisso è stato osservato un legame con l'assunzione di aripiprazolo e l'insorgenza di reazioni avverse cerebrovascolari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L'aripiprazolo non è indicato per il trattamento delle psicosi associate alla demenza.

Iperglicemia e diabete mellito. Iperglicemia, in alcuni casi estremamente grave e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare, anche con esito fatale, è stata osservata in pazienti in trattamento con neurolettici atipici, inclusa l'aripiprazolo. I fattori di rischio per complicanze gravi includono obesità e anamnesi familiare di diabete. Negli studi clinici, l'aripiprazolo non ha mostrato differenze significative nella frequenza di malattie legate all'iperglicemia (incluso il diabete) o in alterazioni patologiche dei parametri di glicemia rispetto al placebo. Non esiste una valutazione comparativa precisa del rischio di reazioni avverse legate all'iperglicemia nei pazienti trattati con aripiprazolo e altri neurolettici atipici. È necessario monitorare attentamente i pazienti in trattamento con qualsiasi neurolettico, incluso l'aripiprazolo, osservando sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e controllare regolarmente i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete per un aumento dei livelli di glucosio (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ipersensibilità. Come per l'uso di altri farmaci, durante l'uso di aripiprazolo possono svilupparsi reazioni di ipersensibilità, manifestate da sintomi allergici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Aumento di peso

Nei pazienti con schizofrenia o episodi maniacali del disturbo bipolare si osserva spesso aumento di peso dovuto a patologie concomitanti, uso di altri neurolettici che causano aumento di peso, stile di vita, che può portare a complicanze gravi.

Nel periodo post-registrazione, nei pazienti che assumevano aripiprazolo è stato osservato aumento di peso. In questi pazienti sono presenti significativi fattori di rischio, come anamnesi di diabete mellito, malattie della tiroide o adenoma ipofisario. Negli studi clinici con aripiprazolo negli adulti non è stato osservato un aumento clinicamente significativo di peso (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Negli studi clinici con aripiprazolo negli adolescenti con episodi maniacali del disturbo bipolare, dopo 4 settimane di trattamento è stato osservato un aumento di peso correlato all'assunzione di aripiprazolo. Negli adolescenti con episodi maniacali del disturbo bipolare è necessario monitorare il peso corporeo. In caso di aumento significativo di peso, si deve valutare la possibilità di ridurre il dosaggio (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disfagia. I neurolettici, inclusa l'aripiprazolo, possono causare disturbi della motilità esofagea e aspirazione; pertanto, l'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con rischio aumentato di polmonite da aspirazione.

Predisposizione patologica al gioco d'azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti possono manifestare un aumento di episodi di comportamento patologico, in particolare legato al gioco d'azzardo, e incapacità di controllare tali impulsi durante l'assunzione di aripiprazolo. Sono stati segnalati anche ipersessualità, impulso incontrollabile per gli acquisti, abbuffate o ingestione incontrollata di cibo e altri disturbi del comportamento impulsivo e compulsivo. È importante che i medici informino i pazienti sulla possibile comparsa di nuovi disturbi o di quelli sopra citati durante il trattamento con aripiprazolo. È importante notare che i sintomi del controllo degli impulsi possono essere legati alla patologia di base, ma talvolta è stato riportato il cessare degli impulsi con la riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento. I disturbi del controllo degli impulsi possono danneggiare il paziente e altre persone se non riconosciuti. Se un paziente sviluppa tali comportamenti durante l'assunzione di aripiprazolo, si deve valutare la riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con disturbo concomitante ADHD (disturbo da deficit di attenzione e iperattività) Nonostante l'elevata frequenza di comorbilità come il disturbo bipolare di tipo I e ADHD, i dati sulla sicurezza dell'uso concomitante di aripiprazolo e stimolanti sono molto limitati; pertanto, è necessaria la massima cautela quando si prescrivono contemporaneamente questi farmaci.

Cadute. L'aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione ortostatica, instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute. Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti a rischio aumentato e iniziare il trattamento con dosi iniziali più basse (ad esempio, nei pazienti anziani o fragili; vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Fruttosio e saccarosio

La soluzione orale contiene fruttosio e saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Paraidrossibenzoato

La soluzione orale contiene metilparaidrossibenzoato e propilparaidrossibenzoato. Può causare reazioni allergiche (possibilmente ritardate).

Sodio

La soluzione orale contiene sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dose, cioè è privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e controllati con aripiprazolo su donne in gravidanza. Sono state segnalate anomalie congenite, ma non è stato stabilito un rapporto causale con l'assunzione di aripiprazolo. I dati disponibili sugli studi sugli animali non permettono di escludere la possibile embriofetotossicità. I pazienti devono informare il medico in caso di insorgenza di gravidanza o intenzione di concepire durante il trattamento con aripiprazolo. A causa della insufficiente informazione sulla sicurezza dell'uso di aripiprazolo durante la gravidanza, il farmaco può essere prescritto solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Nei neonati le cui madri hanno assunto neurolettici (inclusa l'aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza, possono manifestarsi reazioni avverse, compresi sintomi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, che possono variare per gravità e durata. Sono stati riportati casi di agitazione, aumento o diminuzione del tono muscolare, tremore, sonnolenza, disturbi respiratori o problemi nell'alimentazione. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio di tali neonati.

Periodo di allattamento

L'aripiprazolo viene escreto nel latte materno. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/sospendere il trattamento con aripiprazolo, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del vantaggio del trattamento per la madre.

Fertilità

Secondo i dati sugli studi di tossicità riproduttiva, l'aripiprazolo non influenza la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

L'aripiprazolo ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari a causa del potenziale impatto sul sistema nervoso e sugli organi visivi e della comparsa di effetti indesiderati come sedazione, sonnolenza, svenimento, visione offuscata, diplopia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia

Adulti

Schizofrenia. La dose raccomandata iniziale del medicinale Abizol è di 10 mg al giorno oppure 15 mg al giorno (cioè 10 ml oppure 15 ml di soluzione al giorno), con una dose di mantenimento di 15 mg al giorno. Assumere una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il medicinale Abizol è efficace in un intervallo di dosi da 10 mg al giorno fino a 30 mg al giorno (cioè da 10 ml a 30 ml di soluzione al giorno). Non è stato dimostrato un aumento dell’efficacia con dosi superiori alla dose giornaliera di 15 mg, anche se alcuni pazienti possono trarre beneficio da una dose più elevata. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. La dose iniziale raccomandata del medicinale Abizol è di 15 mg (cioè 15 ml di soluzione al giorno), da assumere una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il farmaco può essere somministrato come monoterapia o in terapia combinata (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Per alcuni pazienti può essere efficace un aumento della dose. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Prevenzione di nuovi episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. Per prevenire le ricadute degli episodi maniacali, ai pazienti che hanno assunto aripiprazolo come monoterapia o in terapia combinata, si deve continuare la somministrazione del farmaco alla stessa dose. In base allo stato clinico del paziente, può essere necessaria una correzione della dose giornaliera, anche con riduzione della stessa.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Per i pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni. La dose deve essere titolata con cautela in questi pazienti. La dose massima giornaliera di 30 mg deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con grave compromissione epatica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione della funzione renale non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti anziani

L’efficacia e la sicurezza dell’aripiprazolo nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite.

Considerata la maggiore sensibilità di questo gruppo di pazienti, si deve valutare l’opportunità di utilizzare dosi iniziali più basse, qualora lo permettano altri fattori clinici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Sesso

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti di sesso femminile rispetto ai pazienti di sesso maschile (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Fumo

Considerato il percorso metabolico dell’aripiprazolo, nei fumatori non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Correzione della dose in caso di interazioni

Nel caso di somministrazione concomitante con inibitori potenti del CYP3A4 o del CYP2D6, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta. Se un inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 viene eliminato dal regime terapeutico combinato, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nel caso di somministrazione concomitante con induttori potenti del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata. Se un induttore del CYP3A4 viene eliminato dal regime terapeutico combinato, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale Abizol è destinato alla somministrazione orale.

Le compresse orodispersibili o la soluzione orale possono essere utilizzate come alternativa al medicinale Abizol compresse, nei pazienti con difficoltà di deglutizione (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Popolazione pediatrica.

Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni. La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 10 mg al giorno, da assumere una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento deve essere iniziato con 2 mg (utilizzando Abizol soluzione orale 1 mg/ml) per 2 giorni, poi titolato a 5 mg per ulteriori 2 giorni, per raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 10 mg. Se necessario, ulteriori aumenti della dose devono essere effettuati con incrementi di 5 mg, senza superare la dose massima giornaliera di 30 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il medicinale Abizol è efficace in un intervallo di dosi da 10 mg al giorno fino a 30 mg al giorno. Non è stata dimostrata un’efficacia superiore con dosi superiori alla dose giornaliera di 10 mg, anche se alcuni pazienti possono trarre beneficio da una dose più elevata.

L’uso del medicinale Abizol non è raccomandato nei pazienti con schizofrenia di età inferiore ai 15 anni a causa dell’insufficienza di dati su sicurezza ed efficacia (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni. La dose raccomandata del medicinale è di 10 mg al giorno, da assumere una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento deve essere iniziato con 2 mg (utilizzando Abizol soluzione orale 1 mg/ml) per 2 giorni, poi titolato a 5 mg per ulteriori 2 giorni, per raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 10 mg. La durata del trattamento deve essere la minima necessaria per il controllo dei sintomi e non deve superare le 12 settimane. Non è stata dimostrata un’efficacia superiore con dosi superiori alla dose giornaliera di 10 mg, mentre la dose giornaliera di 30 mg è associata a una frequenza significativamente maggiore di effetti indesiderati gravi, inclusi eventi correlati a sintomi extrapiramidali, sonnolenza, affaticamento e aumento di peso (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, dosi superiori a 10 mg al giorno devono essere utilizzate solo in casi eccezionali e sotto stretto controllo clinico (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»). I pazienti più giovani hanno un rischio aumentato di effetti indesiderati correlati all’uso di aripiprazolo. Pertanto, l’uso del medicinale Abizol non è raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 13 anni (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Irritabilità associata all’autismo. Sicurezza ed efficacia dell’aripiprazolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sulla posologia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Tic motori correlati al sindrome di Tourette. Sicurezza ed efficacia dell’aripiprazolo nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sulla posologia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Segni e sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto intenzionale o accidentale di aripiprazolo in adulti con dosi fino a 1260 mg senza esito letale. I sintomi osservati potenzialmente rilevanti dal punto di vista medico sono stati letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale con aripiprazolo (fino a 195 mg) in bambini senza esito letale. I sintomi osservati potenzialmente rilevanti dal punto di vista medico sono stati sonnolenza, perdita di coscienza transitoria ed effetti extrapiramidali.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio deve includere terapia di supporto, mantenimento della pervietà delle vie aeree, ossigenoterapia, ventilazione artificiale e controllo dei sintomi. Si deve considerare la possibilità di sovradosaggio con più medicinali. Pertanto, è necessario iniziare immediatamente il monitoraggio cardiovascolare, che deve includere monitoraggio continuo dell’ECG per rilevare eventuali aritmie. Dopo un sovradosaggio confermato o sospetto di aripiprazolo, è necessario un attento monitoraggio medico e controllo dello stato del paziente fino al suo recupero.

Il carbone attivo (50 g), somministrato un’ora dopo l’assunzione di aripiprazolo, ha ridotto la Cmax di aripiprazolo di circa il 41% e l’AUC di circa il 51%, indicando una possibile efficacia del carbone attivo nel trattamento del sovradosaggio.

Emodialisi

Sebbene non vi siano informazioni sull’effetto dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio di aripiprazolo, è improbabile che l’emodialisi sia utile nel trattamento del sovradosaggio, poiché l’aripiprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza riassuntivo

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati acatisia e nausea. Ciascuno di questi sintomi si è verificato in più del 3% dei pazienti che assumevano aripiprazolo per via orale.

Elenco degli effetti indesiderati

Nella tabella riportata di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e nell'impiego post-commercializzazione dell'aripiprazolo.

Tutti gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1000 – <1/100), raro (≥1/10000 – <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

La frequenza degli effetti indesiderati registrati nel periodo post-marketing non può essere stimata poiché derivano da segnalazioni spontanee; pertanto, la frequenza di questi effetti indesiderati è classificata come non nota.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia. In uno studio controllato di 52 settimane, nei pazienti trattati con aripiprazolo la frequenza di insorgenza di EPS, inclusi parkinsonismo, akatizia, distonia e discinesia, è risultata inferiore (25,7%) rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo (57,3%). In uno studio controllato di 26 settimane con placebo, la frequenza di EPS è stata del 19% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% nei pazienti che assumevano placebo. In un altro studio controllato di 26 settimane, la frequenza di EPS è stata del 14,8% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,1% nei pazienti trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. In uno studio controllato di 12 settimane, la frequenza di EPS è stata del 23,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% nei pazienti trattati con aloperidolo. In un altro studio di 12 settimane, la frequenza di insorgenza di EPS è stata del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% nei pazienti trattati con litio. Nella fase prolungata di 26 settimane di uno studio controllato con placebo, la frequenza di EPS è stata del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% nei pazienti che assumevano placebo.

Akathisia

Negli studi controllati con placebo, la frequenza di akathisia nei pazienti con disturbo bipolare è stata del 12,1% con aripiprazolo e del 3,2% con placebo. Nei pazienti affetti da schizofrenia, la frequenza di akathisia è stata del 6,2% con aripiprazolo e del 3,0% con placebo.

Distonia

Effetto di classe: nei pazienti suscettibili, sintomi di distonia, caratterizzati da contrazioni muscolari anomale e prolungate di gruppi muscolari, possono manifestarsi nei primi giorni di trattamento. I sintomi di distonia includono spasmo muscolare del collo, che talvolta può progredire verso una tensione della gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà respiratorie e/o protrusione della lingua. Sebbene tali sintomi possano manifestarsi anche a dosi basse, si verificano più frequentemente e in modo più marcato a dosi elevate di antipsicotici di prima generazione. Il rischio di distonia acuta è aumentato negli uomini e nei pazienti più giovani.

Prolattina

Negli studi clinici condotti per le indicazioni approvate e nel periodo post-marketing, sono stati osservati sia aumenti che diminuzioni dei livelli sierici di prolattina rispetto ai livelli basali.

Parametri di laboratorio

Il confronto dei parametri di laboratorio (incluso il profilo lipidico) nei pazienti trattati con aripiprazolo e con placebo non ha evidenziato differenze potenzialmente clinicamente rilevanti. Un aumento della creatinfosfochinasi (CPK), nella maggior parte dei casi transitorio e asintomatico, è stato osservato nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo e nel 2,0% del gruppo placebo.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni

In uno studio clinico controllato con placebo di breve durata, che ha coinvolto 302 adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia, la frequenza e il tipo di reazioni avverse erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni, più frequenti negli adolescenti rispetto agli adulti trattati con aripiprazolo (più frequenti rispetto al placebo): sonnolenza/sedazione (molto comune), disturbi extrapiramidali (molto comune), secchezza orale, aumento dell'appetito e ipotensione ortostatica (comune).

Il profilo di sicurezza del medicinale, osservato in uno studio aperto di 26 settimane, è risultato simile a quello osservato nello studio controllato con placebo di breve durata.

Il profilo di sicurezza osservato in uno studio clinico controllato con placebo, in doppio cieco e di lunga durata, è risultato anch'esso analogo, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse, osservate comunemente e più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto al gruppo placebo: perdita di peso, aumento dei livelli ematici di insulina, aritmia e leucopenia.

Nel gruppo combinato di adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni esposti al farmaco fino a 2 anni, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 29,5% e del 48,3%.

Negli adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni, trattati con dosi di aripiprazolo da 5 a 30 mg per un periodo fino a 72 mesi, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 25,6% e del 45,0%.

In due studi clinici che hanno coinvolto adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia e disturbo bipolare trattati con aripiprazolo, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 37,0% e del 59,4%.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

La frequenza e il tipo di reazioni avverse negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse: molto comune (≥ 1/10) — sonnolenza (23,0%), disturbi extrapiramidali (18,4%), akathisia (16,0%) e affaticamento (11,8%); comune (≥ 1/100, <1/10) — dolore nell'addome superiore, palpitazioni, aumento di peso, aumento dell'appetito, scatti muscolari e discinesia.

Reazioni avverse che potrebbero essere dose-dipendenti: disturbi extrapiramidali (frequenza con aripiprazolo 10 mg — 9,1%, 30 mg — 28,8%, con placebo — 1,7%); akathisia (frequenza con aripiprazolo 10 mg — 12,1%, 30 mg — 20,3%, con placebo — 1,7%).

Il valore medio di variazione del peso corporeo negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I al 12° e al 30° settimana di trattamento con aripiprazolo è stato rispettivamente di 2,4 kg e 5,8 kg, mentre nel gruppo placebo è stato di 0,2 kg e 2,3 kg.

Nella popolazione pediatrica, sonnolenza e affaticamento sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con disturbo bipolare rispetto a quelli con schizofrenia.

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni esposti al farmaco fino a 30 settimane, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 28,0% e del 53,3%.

Propensione patologica al gioco d'azzardo e altri disturbi del controllo dell'impulso

I pazienti che assumono aripiprazolo possono manifestare una propensione patologica al gioco d'azzardo, un aumento del desiderio sessuale (ipersessualità), una tendenza agli acquisti compulsivi e al mangiare compulsivo (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Dopo la prima apertura del flacone, conservare per non più di 6 mesi.

Confezionamento.

150 ml di soluzione in un flacone, 1 flacone con bicchiere dosatore e siringa dosatrice in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Quartiere Sankaklar, strada Eski Akcakoca, n. 299, 81100 città di Duzce, Turchia.