RANACAND

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO FARMACEUTICO

1. DENOMINAZIONE DEL PRODOTTO FARMACEUTICO

Ranacand, 8 mg, compresse
Ranacand, 16 mg, compresse

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 8 mg di candesartan cilexetile.
Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetile.
Eccipiente con effetto noto:
8 mg: Ogni compressa contiene 75,8 mg di lattosio monoidrato.
16 mg: Ogni compressa contiene 151,5 mg di lattosio monoidrato.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il punto 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse
8 mg: compressa marmorizzata rosa a forma di capsula, lunga circa 9,1 mm e larga 4,6 mm, con impresso il codice "C" e "10" su entrambi i lati dell'incisione su un lato e con un'incisione sull'altro lato.
La compressa può essere divisa in due metà.
16 mg: compressa marmorizzata rosa a forma di capsula, lunga circa 11,7 mm e larga 5,1 mm, con impresso il codice "C" e "11" su entrambi i lati dell'incisione su un lato e con un'incisione sull'altro lato.
La compressa può essere divisa in due metà.
4. DATI CLINICI DETTAGLIATI
4.1 Indicazioni terapeutiche
Il medicinale Ranacand è indicato:

• Nel trattamento dell'ipertensione arteriosa primaria negli adulti.
• Nel trattamento dell'ipertensione arteriosa nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i <18 anni.
• Nel trattamento di adulti con insufficienza cardiaca e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤40%), quando gli inibitori dell'ACE non sono tollerati oppure come terapia aggiuntiva all'inibitore dell'ACE in pazienti con sintomi persistenti di insufficienza cardiaca nonostante una terapia ottimale, quando non sono tollerati gli antagonisti recettoriali del mineralcorticoidi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia nell'ipertensione arteriosa
La dose raccomandata iniziale e la dose di mantenimento comunemente utilizzata è di 8 mg una volta al giorno.
L'effetto antipertensivo completo si ottiene entro 4 settimane dall'inizio del trattamento. Se la dose di 8 mg non consente un adeguato controllo della pressione arteriosa, la dose deve essere aumentata a 16 mg una volta al giorno oppure alla dose massima di 32 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere adattato in base alla risposta pressoria. Il medicinale Ranacand può essere utilizzato contemporaneamente ad altri agenti ipotensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).
È stato osservato che l'associazione di idroclorotiazide a qualsiasi dose di Ranacand determina un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Pazienti di età avanzata
Non è necessario modificare la dose iniziale nei pazienti di età avanzata.

Uso nei pazienti con volume intravascolare ridotto
Nei pazienti a rischio di ipotensione arteriosa, come quelli con probabile riduzione del volume intravascolare, si deve prendere in considerazione l'inizio del trattamento con una dose di 4 mg (vedere paragrafo 4.4).

Uso nei pazienti con compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale, compresi quelli sottoposti a emodialisi, la dose iniziale è di 4 mg.
La dose deve essere aumentata in base alla risposta del paziente al trattamento.
I dati disponibili nei pazienti con compromissione renale molto grave o terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) sono limitati (vedere paragrafo 4.4).

Uso nei pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, la dose iniziale raccomandata è di 4 mg una volta al giorno. La dose deve essere adattata in base alla risposta del paziente al trattamento.
Il medicinale Ranacand non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica e (o) colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Uso nei pazienti di razza nera
L'effetto antipertensivo del candesartan è più debole nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Per questo motivo, nei pazienti di razza nera può essere necessario più frequentemente rispetto ad altri gruppi razziali aumentare la dose di Ranacand e/o utilizzare un trattamento combinato al fine di ottenere un controllo della pressione arteriosa (vedere paragrafo 5.1).

Bambini e adolescenti
Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e <18 anni:
La dose iniziale raccomandata è di 4 mg una volta al giorno.

• Pazienti con peso corporeo <50 kg: nei pazienti con controllo insufficiente della pressione arteriosa, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 8 mg una volta al giorno.
• Pazienti con peso corporeo ≥50 kg: nei pazienti con controllo insufficiente della pressione arteriosa, la dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno, e successivamente a 16 mg una volta al giorno, se necessario (vedere paragrafo 5.1). L'uso di dosi superiori a 32 mg non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti.

La maggior parte dell'effetto ipotensivo si ottiene entro 4 settimane.
Nei bambini con possibile riduzione del volume ematico circolante (ad esempio pazienti in trattamento con diuretici, specialmente quelli con compromissione renale), l'inizio del trattamento con Ranacand deve avvenire sotto stretta supervisione medica e si deve prendere in considerazione l'uso di una dose iniziale inferiore a quella indicata sopra (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati condotti studi sull'uso di Ranacand nei bambini con clearance di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min/1,73 m² (vedere paragrafo 4.4).

Bambini e adolescenti di razza nera
L'effetto antipertensivo del candesartan è più debole nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze (vedere paragrafo 5.1).

Bambini di età compresa tra meno di 1 anno e <6 anni

• La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età compresa tra 1 e <6 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1, ma non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.
• L'uso del medicinale Ranacand nei bambini di età inferiore a 1 anno è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Posologia nell'insufficienza cardiaca
La dose iniziale comunemente raccomandata di Ranacand è di 4 mg una volta al giorno.
Questa dose può essere aumentata fino alla dose target di 32 mg una volta al giorno (dose massima) oppure alla massima dose tollerata, raddoppiando la dose a intervalli di almeno 2 settimane (vedere paragrafo 4.4). La valutazione del paziente con insufficienza cardiaca deve includere anche la valutazione della funzionalità renale, compreso il monitoraggio del potassio e della creatinina sierici.
Il medicinale Ranacand può essere utilizzato contemporaneamente ad altri farmaci impiegati nel trattamento dell'insufficienza cardiaca, inclusi in associazione con inibitori dell'ACE, beta-bloccanti, diuretici e glicosidi digitalici o con combinazioni di questi medicinali. Ranacand può essere somministrato in associazione a un inibitore dell'ACE nei pazienti con sintomi persistenti di insufficienza cardiaca nonostante un trattamento ottimale standard per l'insufficienza cardiaca, qualora gli antagonisti recettoriali dei mineralcorticoidi non siano tollerati. Non è raccomandata la combinazione di inibitori dell'ACE, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone) e del medicinale Ranacand. La somministrazione contemporanea di questi farmaci deve essere preceduta da una valutazione approfondita dei potenziali benefici e rischi per il paziente (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Gruppi di pazienti particolari
Non è necessario adattare la dose iniziale nei pazienti di età avanzata o nei pazienti con volume intravascolare ridotto, compromissione renale o compromissione epatica da lieve a moderata.

Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia nell'insufficienza cardiaca nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Somministrazione
Per via orale.
Il medicinale Ranacand deve essere assunto una volta al giorno, indipendentemente dai pasti.
L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del candesartan cilexetil.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al candesartan cilexetile o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al punto 6.1.
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere punti 4.4 e 4.6).
• Gravi disturbi della funzione epatica e (o) colestasi.
• Bambini di età inferiore a 1 anno (vedere punto 5.3).
• L’uso concomitante del medicinale Ranacand con prodotti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete o compromissione renale (clearance di filtrazione glomerulare, GFR <60 ml/min/1,73 m²) (vedere punti 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze e precauzioni particolari relative all’uso

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAA)
Esistono evidenze che l’uso concomitante di inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non si raccomanda la doppia inibizione del sistema RAA mediante l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se l’associazione di una doppia inibizione del sistema RAA è assolutamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e i parametri vitali del paziente, come funzionalità renale, concentrazione degli elettroliti e pressione arteriosa, devono essere monitorati attentamente.
Nei pazienti con nefropatia diabetica non deve essere utilizzato l’associazione concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Angioedema intestinale
Nei pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, inclusa la candesartan, è stato riportato l’angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). In questi pazienti si sono manifestati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono regrediti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Se viene diagnosticato un angioedema intestinale, si deve interrompere l’assunzione di candesartan e iniziare un’adeguata osservazione fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Insufficienza renale
Come per altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, durante il trattamento con il medicinale Ranacand si possono verificare alterazioni della funzionalità renale in pazienti predisposti.
Durante il trattamento con il medicinale Ranacand nei pazienti con ipertensione arteriosa e compromissione della funzionalità renale si raccomanda di effettuare periodicamente controlli della concentrazione sierica di potassio e creatinina.
I dati sull’uso del medicinale Ranacand nei pazienti con insufficienza renale molto grave o terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) sono limitati. In questi pazienti, la dose del medicinale Ranacand deve essere aumentata con cautela, con controllo contemporaneo della pressione arteriosa.
La valutazione dei pazienti con scompenso cardiaco deve includere controlli periodici della funzionalità renale, in particolare negli individui di età pari o superiore a 75 anni e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Si raccomanda di monitorare la concentrazione sierica di creatinina e potassio durante l’aumento della dose del medicinale Ranacand. Gli studi clinici sullo scompenso cardiaco non hanno incluso pazienti con concentrazione sierica di creatinina > 265 μmol/l (>3 mg/dl).

Uso nei bambini e negli adolescenti, compresi quelli con alterazioni della funzionalità renale
L’uso del medicinale Ranacand nei bambini con un tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min/1,73 m² non è stato studiato (vedere paragrafo 4.2).

Trattamento combinato con inibitori dell’ACE nello scompenso cardiaco
Il rischio di effetti indesiderati, in particolare ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), può aumentare quando Ranacand viene utilizzato contemporaneamente a un inibitore dell’ACE.
L’associazione tripla di un inibitore dell’ACE, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e candesartan non è inoltre raccomandata. Tale associazione deve essere effettuata sotto la supervisione di uno specialista e la funzionalità renale, la concentrazione degli elettroliti e la pressione arteriosa del paziente devono essere monitorate attentamente.
Non si deve utilizzare contemporaneamente inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II nei pazienti con nefropatia diabetica.

Emodialisi
Durante la dialisi, la blocco dei recettori AT può indurre significative variazioni della pressione arteriosa a causa della riduzione del volume plasmatico e dell’aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose del medicinale Ranacand deve essere aumentata con cautela, con controllo contemporaneo della pressione arteriosa.

Stenosi dell’arteria renale
Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria renale del rene unico, altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, come gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, possono causare un aumento della concentrazione sierica di urea e creatinina.

Trapianto renale
I dati clinici riguardanti l’uso del medicinale Ranacand nei pazienti sottoposti a trapianto renale sono limitati.

Ipotensione arteriosa
Durante il trattamento con il medicinale Ranacand, nei pazienti con scompenso cardiaco può verificarsi ipotensione arteriosa. L’ipotensione arteriosa può verificarsi anche nei pazienti con ipertensione arteriosa e ridotto volume intravascolare, ad esempio nei pazienti in trattamento con alte dosi di diuretici. Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento e di correggere l’ipovolemia.
Nei bambini con possibile riduzione del volume ematico circolante (ad esempio, pazienti in trattamento con diuretici, in particolare con alterazioni della funzionalità renale), il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e si deve considerare l’uso di una dose iniziale più bassa (vedere paragrafo 4.2).

Anestesia e interventi chirurgici
Nei pazienti in trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, durante anestesia e interventi chirurgici può verificarsi ipotensione arteriosa causata dall’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In casi sporadici, l’ipotensione arteriosa può essere grave e può essere necessaria la somministrazione endovenosa di liquidi e/o farmaci vasocostrittori.

Stenosi della valvola aortica e mitralica (miocardiopatia ipertrofica con ostruzione del tratto di efflusso dal ventricolo sinistro)
Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con stenosi emodinamicamente significativa della valvola aortica o mitralica o miocardiopatia ipertrofica con ostruzione del tratto di efflusso dal ventricolo sinistro.

Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai medicinali antipertensivi che agiscono mediante inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, non si raccomanda l’uso del medicinale Ranacand in tali casi.

Iperkaliemia
Sulla base dell’esperienza con altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, si è osservato che durante l’uso concomitante del medicinale Ranacand con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare la concentrazione di potassio (ad esempio eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) nei pazienti con ipertensione arteriosa può verificarsi un aumento della concentrazione sierica di potassio. Si raccomanda di monitorare la concentrazione di potassio.
Nei pazienti con scompenso cardiaco trattati con il medicinale Ranacand può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda di effettuare controlli periodici della concentrazione sierica di potassio. Non si raccomanda l’associazione di inibitori dell’ACE, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone) e del medicinale Ranacand. L’uso concomitante di questi farmaci deve essere preceduto da una valutazione approfondita dei potenziali benefici e rischi per il paziente.

Generale
In pazienti in cui la resistenza vascolare sistemica e la funzionalità renale dipendono in larga misura dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con malattia renale come condizione di base, inclusa stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri medicinali che agiscono su questo sistema può causare ipotensione acuta, azotemia, oliguria o più raramente insufficienza renale acuta. Non si può escludere la possibilità di effetti simili con l’uso di farmaci appartenenti alla classe degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Come con altri farmaci antipertensivi, un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti con malattia coronarica o cerebrovascolare può causare infarto del miocardio o ictus.
L’effetto antipertensivo della candesartan può essere potenziato dall’uso concomitante di altri farmaci che riducono la pressione arteriosa, indipendentemente dal fatto che il farmaco sia prescritto per ridurre la pressione arteriosa o per altre indicazioni.

Gravidanza
Non si deve iniziare il trattamento con inibitori del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) durante la gravidanza. Se la prosecuzione del trattamento con inibitori AIIRA non è considerata necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Alla conferma della gravidanza, il trattamento con inibitori AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere avviato un trattamento alternativo (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Nelle pazienti in età fertile si deve valutare regolarmente la possibilità di gravidanza. È necessario fornire alla paziente informazioni adeguate e/o adottare misure appropriate per prevenire l’esposizione al medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Eccipienti
Il medicinale contiene lattosio. Il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di tipo Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio. (Vedere paragrafo 6.1)

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati condotti studi clinici di farmacocinetica con i seguenti composti:
idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (cioè etinilestradiolo /
levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non sono state osservate interazioni di
rilevanza clinica.
Durante il trattamento concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio,
sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che aumentano la concentrazione di potassio (ad esempio eparine), è necessario monitorare i livelli di potassio (vedere paragrafo 4.4).
È stato osservato un aumento transitorio della concentrazione di litio nel siero e la comparsa di sintomi di tossicità durante la somministrazione concomitante di preparati a base di litio e inibitori dell'ACE. Effetti simili possono verificarsi anche con l'associazione di medicinali appartenenti alla classe degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II.
L'associazione di candesartan con litio non è raccomandata. Se il trattamento concomitante con litio è necessario, si raccomanda di controllare regolarmente la concentrazione di litio nel siero.
Quando i medicinali appartenenti alla classe degli antagonisti del recett游戏副本

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza
L'uso degli ARAI non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso degli inibitori del recettore dell'angiotensina II è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
I risultati degli studi epidemiologici sull'eventuale rischio di effetti teratogeni dopo l'uso di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) nel primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Mentre dati da studi epidemiologici controllati sul rischio dell'uso degli inibitori del recettore dell'angiotensina II (ARAII) non sono disponibili, un rischio simile potrebbe esistere per questa classe di farmaci. Se il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina non è considerato necessario, nelle pazienti che pianificano una gravidanza si deve passare a una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza ben stabilito durante la gravidanza. Alla conferma della gravidanza, il trattamento con ARAI deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare un trattamento alternativo.
È noto che l'uso degli ARAI nel secondo e terzo trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto umano (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella calcificazione cranica) e sui neonati (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Nel caso di somministrazione di ARAI a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un'ecografia per monitorare la funzionalità renale e lo sviluppo cranico.
I neonati le cui madri hanno assunto ARAI devono essere attentamente monitorati per la comparsa di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
A causa della mancanza di dati disponibili sull'uso del candesartan durante l'allattamento, non si raccomanda l'uso del candesartan; è preferibile utilizzare terapie con profili di sicurezza meglio definiti durante l'allattamento, specialmente nel caso di allattamento di neonati o di bambini prematuri.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
Tuttavia, si deve tenere in considerazione la possibilità che si verifichino capogiri o affaticamento durante il trattamento con candesartan.

4.8 Effetti indesiderati

Trattamento dell'ipertensione
Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici controllati erano di lieve entità e transitori.
La frequenza totale di effetti indesiderati non ha mostrato dipendenza dalla dose né dall'età dei pazienti.
La frequenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è risultata simile per candesartan cilexetil (3,1%) e placebo (3,2%).
Nell'analisi dei dati raccolti negli studi clinici effettuati su pazienti ipertesi, gli effetti indesiderati associati all'uso di candesartan cilexetil sono stati definiti tali se osservati con una frequenza almeno dell'1% superiore rispetto al placebo.
Secondo questa definizione, gli effetti indesiderati più comuni erano capogiri, cefalea e infezioni delle vie respiratorie.
Di seguito è riportato un riepilogo degli effetti indesiderati raccolti sulla base degli studi clinici e dell'esperienza d'uso del medicinale dopo l'immissione in commercio.
La frequenza degli effetti indesiderati riportata in tutte le tabelle della sezione 4.8 è stata classificata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1 000 a <1/100), raro (≥1/10 000 a <1/1 000), molto raro (<1/10 000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Risultati degli esami di laboratorio
In generale, non è stato osservato un effetto clinicamente significativo del medicinale Ranacand sui risultati degli esami di laboratorio di routine. Come per altri medicinali che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, è stato osservato un lieve calo della concentrazione di emoglobina. Nei pazienti trattati con il medicinale Ranacand, di norma non è necessario effettuare esami di laboratorio di routine. Tuttavia, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina.

Popolazione pediatrica
La sicurezza dell’uso del candesartan cilexetile è stata valutata in 255 bambini e adolescenti con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e <18 anni, in uno studio clinico sulla efficacia della durata di 4 settimane e in uno studio aperto di un anno (vedere punto 5.1). La frequenza degli effetti indesiderati in quasi tutti i sistemi e organi rientra nella categoria comune/non comune. Sebbene il tipo e la gravità degli eventi avversi siano simili a quelli osservati nei pazienti adulti (vedere tabella sopra), la frequenza di tutti gli effetti indesiderati risulta più elevata nei bambini e negli adolescenti, in particolare per:

• cefalea, vertigini, infezioni delle vie respiratorie superiori, che si verificano "molto comunemente" (≥1/10 persone) nei bambini e "comunemente" (≥1/100 a <1/10 persone) negli adulti;
• tosse, che si verifica "molto comunemente" (≥1/10 persone) nei bambini e "molto raramente" (<1/10 000 persone) negli adulti;
• eruzioni cutanee, che si verificano "comunemente" (≥1/100 a <1/10 persone) nei bambini e "molto raramente" (<1/10 000 persone) negli adulti;
• iperkaliemia, iponatriemia e alterazioni della funzionalità epatica, che si verificano "non comunemente" (≥1/1 000 a <1/100 persone) nei bambini e "molto raramente" (<1/10 000 persone) negli adulti;
• aritmia sinusale, faringite, febbre, che si verificano "comunemente" (≥1/100 a <1/10 persone), e dolore orale e faringeo, che si verifica "molto comunemente" (≥1/10 persone) nei bambini, ma non sono stati riportati negli adulti. Tuttavia, si tratta di fenomeni transitori e molto comuni nell’età pediatrica.

Il profilo generale di sicurezza del candesartan cilexetile nei bambini e negli adolescenti non differisce sostanzialmente da quello osservato nei pazienti adulti.

Trattamento dell’insufficienza cardiaca
Il profilo degli effetti indesiderati del candesartan nei pazienti adulti con insufficienza cardiaca riflette le proprietà farmacologiche del farmaco e lo stato clinico dei pazienti. Nello studio clinico CHARM, che ha confrontato il candesartan cilexetile in dosi fino a 32 mg (n = 3803) con placebo (n = 3796), il trattamento è stato interrotto a causa di effetti indesiderati nel 21,0% dei pazienti trattati con candesartan cilexetile e nel 16,1% dei pazienti trattati con placebo. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazioni della funzionalità renale. Tali effetti si sono verificati più frequentemente in pazienti di età pari o superiore a 70 anni, in pazienti diabetici o in pazienti che assumevano altri medicinali attivi sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare inibitori dell’ACE e (o) spironolattone. Di seguito è riportato un riepilogo degli effetti indesiderati raccolti sulla base degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing.

Risultati degli esami di laboratorio
Nei pazienti trattati con Ranacand per il trattamento dell'insufficienza cardiaca si verificano comunemente ipercalemia e alterazioni della funzionalità renale. Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di creatinina e potassio (vedere punto 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette
Dopo l'immissione in commercio del medicinale, è importante segnalare le reazioni avverse sospette. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale sanitario qualificato deve segnalare eventuali reazioni avverse sospette attraverso il Dipartimento di Monitoraggio delle Reazioni Avverse ai Medicinali dell'Ufficio di Registrazione dei Prodotti Medicinali, Dispositivi Medici e Prodotti Biocidi
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Varsavia
Tel.: + 48 22 49 21 301
Fax: + 48 22 49 21 309
Sito web: https://smz.ezdrowie.gov.pl .
Le reazioni avverse possono essere segnalate anche al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

4.9 Sovradosaggio

Effetti
Sulla base dei dati farmacologici, si può presumere che i principali sintomi del sovradosaggio siano ipotensione sintomatica e vertigini. Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), nei quali il recupero degli adulti è avvenuto senza complicazioni.
Trattamento
In caso di ipotensione sintomatica, si deve procedere con un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali di base. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se ciò non fosse sufficiente, si deve aumentare il volume plasmatico, ad esempio mediante infusione di soluzione fisiologica isotonica. Se questa misura non dovesse risultare efficace, si possono somministrare farmaci simpaticomimetici.
Il candesartan non viene eliminato mediante emodialisi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Classe farmacoterapeutica: Antagonisti del recettore dell'angiotensina II, semplici
Codice ATC: C09CA06.

Meccanismo d'azione
L'angiotensina II è l'ormone principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone che agisce sui vasi sanguigni ed ha un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa, dell'insufficienza cardiaca e di altre malattie cardiovascolari. Gioca inoltre un ruolo significativo nella patogenesi del danno d'organo terminale e dell'ipertrofia. I principali effetti fisiologici dell'angiotensina II, come la costrizione vascolare, la stimolazione della secrezione di aldosterone, la regolazione dell'equilibrio idroelettrolitico e la stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT₁).

Effetto farmacodinamico
Il candesartan cilexetil è un profarmaco adatto alla somministrazione orale. Durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale viene rapidamente trasformato per idrolisi dell'estere nella sua forma attiva: il candesartan. Il candesartan è un antagonista selettivo del recettare dell'angiotensina II di tipo AT₁, caratterizzato da un forte legame con il recettore e da un lento distacco da esso. Non presenta attività agonistica.
Il candesartan non inibisce l'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), responsabile della trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II e della degradazione della bradichinina. Il candesartan non influenza l'attività dell'ACE e non potenzia gli effetti della bradichinina né della sostanza P. Studi clinici controllati, che hanno confrontato il candesartan con gli inibitori dell'ACE, hanno dimostrato una minore incidenza della tosse nei pazienti trattati con candesartan cilexetil. Il candesartan non si lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti nella regolazione del sistema cardiovascolare. L'azione antagonista sui recettori AT₁ dell'angiotensina II determina un aumento dose-dipendente della concentrazione plasmatica di renina, angiotensina I e angiotensina II e una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Efficacia clinica e sicurezza d'uso
Ipertensione arteriosa
Nell'ipertensione arteriosa, il candesartan determina una riduzione dose-dipendente e prolungata della pressione arteriosa. L'effetto antipertensivo deriva dalla riduzione della resistenza vascolare totale, senza un aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non sono stati riportati casi di ipotensione marcata o accentuata dopo la prima dose né effetti di rimbalzo alla sospensione del trattamento.
Dopo la somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil, l'effetto antipertensivo si manifesta generalmente entro 2 ore. Durante un trattamento prolungato, l'effetto ipotensivo completo con qualsiasi dose si raggiunge solitamente entro quattro settimane e si mantiene durante il trattamento cronico. I risultati di una meta-analisi hanno mostrato che l'aumento medio dell'efficacia terapeutica dopo il passaggio da 16 mg a 32 mg una volta al giorno è stato modesto. Tuttavia, considerando le differenze individuali, in alcuni pazienti si può prevedere un'efficacia superiore alla media. L'assunzione di candesartan cilexetil una volta al giorno garantisce una riduzione efficace e costante della pressione arteriosa per oltre 24 ore, con una piccola differenza tra l'effetto massimo e minimo tra le somministrazioni successive. L'effetto antipertensivo e la tollerabilità del candesartan e del losartan sono stati confrontati in due studi randomizzati in doppio cieco, condotti su 1268 pazienti con ipertensione arteriosa lieve o moderata. La massima riduzione della pressione arteriosa è stata di 13,1/10,5 mmHg (sistolica/diastolica) con candesartan cilexetil 32 mg una volta al giorno e di 10,0/8,7 mmHg con losartan potassico 100 mg una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione di 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
L'associazione di candesartan cilexetil e idroclorotiazide determina un effetto antipertensivo additivo. Un potenziamento dell'effetto antipertensivo si ottiene anche con l'associazione di candesartan cilexetil con amlodipina o felodipina.
L'effetto antipertensivo dei farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone è inferiore nei pazienti di razza nera (che generalmente presentano una minore attività reninica plasmatica) rispetto ai pazienti di altre razze. Questa differenza si applica anche al candesartan. In uno studio clinico aperto su 5156 pazienti con ipertensione diastolica elevata, la riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento con candesartan è risultata significativamente inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze (rispettivamente 14,4/10,3 mmHg contro 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Il candesartan aumenta il flusso ematico renale senza alterare o aumentare il coefficiente di filtrazione glomerulare, ma determina una riduzione della resistenza vascolare renale e della frazione di filtrazione. In uno studio clinico di tre mesi su pazienti con ipertensione arteriosa e diabete di tipo II con microalbuminuria, si è dimostrato che il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil riduce l'escrezione urinaria di albumina (rapporto albumina/clearance della creatinina, riduzione media del 30%, intervallo di confidenza al 95% 15-42%). Attualmente non sono disponibili dati sull'effetto del candesartan sullo sviluppo della nefropatia diabetica.
In uno studio clinico randomizzato, lo Studio sulla Cognizione e la Prognosi negli Anziani (SCOPE), della durata media di 3,7 anni, su 4937 pazienti con ipertensione arteriosa lieve o moderata (età 70-89 anni; il 21% aveva 80 anni o più), è stato valutato l'effetto del candesartan cilexetil somministrato una volta al giorno a dosi di 8-16 mg (dose media 12 mg) sulla morbosità e mortalità cardiovascolare. I pazienti ricevevano candesartan cilexetil o placebo e, se necessario, altri farmaci antipertensivi. Nel gruppo trattato con candesartan, la pressione arteriosa è diminuita da 166/90 a 145/80 mmHg, mentre nel gruppo di controllo da 167/90 a 149/82 mmHg. Per quanto riguarda il principale endpoint dello studio, rappresentato dagli eventi cardiovascolari gravi (mortalità per malattie cardiovascolari, ictus e infarto del miocardio non fatale), non è stata osservata una differenza statisticamente significativa. Nel gruppo trattato con candesartan si sono verificati 26,7 eventi per 1000 pazienti-anno, contro 30 eventi per 1000 pazienti-anno nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, IC 95% 0,75-1,06, p = 0,19).
Due ampi studi clinici randomizzati e controllati, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), hanno valutato l'uso concomitante di inibitori dell'ACE con antagonisti del recettore dell'angiotensina II.
Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con malattie cardiovascolari, patologie cerebrovascolari anamnestiche o diabete di tipo 2 con danno d'organo dimostrato. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi hanno mostrato l'assenza di un effetto benefico significativo sui parametri renali e/o sugli esiti in termini di morbosità e mortalità cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione, rispetto alla monoterapia. A causa delle analogie nelle proprietà farmacodinamiche di questi farmaci, i risultati citati sono rilevanti anche per altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.
Pertanto, nei pazienti con nefropatia diabetica non si deve somministrare contemporaneamente un inibitore dell'ACE e un antagonista del recettore dell'angiotensina II.
Lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato progettato per valutare i benefici dell'aggiunta di aliskiren al trattamento standard con inibitore dell'ACE o antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica e/o malattia cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumentato rischio di effetti indesiderati. I decessi cardiovascolari e gli ictus si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo. Nel gruppo aliskiren si è osservata anche una maggiore incidenza di eventi avversi, inclusi eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e insufficienza renale), rispetto al gruppo placebo.

Bambini e adolescenti – ipertensione arteriosa
L'effetto antipertensivo del candesartan è stato valutato in bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 1 e <6 anni e tra 6 e <17 anni in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, della durata di 4 settimane.
Nei bambini di età compresa tra 1 e <6 anni, 93 pazienti, di cui il 74% affetti da malattia renale, sono stati randomizzati a ricevere una dose orale di candesartan cilexetil in sospensione pari a 0,05, 0,20 o 0,40 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno. Il metodo principale di analisi è stato la valutazione della pendenza della variazione della pressione arteriosa sistolica (SBP) in funzione della dose. La SBP e la pressione arteriosa diastolica (DBP) sono diminuite di 6,0/5,2 a 12,0/11,1 mmHg rispetto ai valori basali nei tre gruppi di dose di candesartan cilexetil. Tuttavia, poiché negli studi non era presente un gruppo di controllo che riceveva placebo, l'entità reale dell'effetto del farmaco sulla pressione arteriosa rimane incerta, rendendo difficile una valutazione definitiva del rapporto beneficio/rischio in questa fascia d'età.
Nei bambini di età compresa tra 6 e <17 anni, 240 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o dosi basse, medie o alte di candesartan cilexetil in rapporto 1:2:2:2. Nei bambini con peso corporeo < 50 kg, le dosi di candesartan cilexetil erano rispettivamente 2, 8 o 16 mg una volta al giorno. Nei bambini con peso corporeo > 50 kg, le dosi erano 4, 16 o 32 mg una volta al giorno. Il candesartan, considerando tutte le dosi analizzate insieme, ha ridotto la pressione arteriosa sistolica seduta (SiSBP) di 10,2 mmHg (P<0,0001) e la pressione arteriosa diastolica seduta (SiDBP) di 6,6 mmHg (P=0,0029) rispetto ai valori basali. Nel gruppo placebo si è osservata una riduzione della SiSBP di 3,7 mmHg (p=0,0074) e della SiDBP di 1,80 mmHg (p=0,0992) rispetto ai valori iniziali. Nonostante l'effetto placebo significativo, tutte le singole dosi di candesartan (e tutte le dosi combinate) hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo. La massima risposta in termini di riduzione della pressione sanguigna nei bambini con peso corporeo inferiore e superiore a 50 kg è stata ottenuta rispettivamente con le dosi di 8 mg e 16 mg, oltre le quali la risposta ha raggiunto un plateau.
Tra i pazienti inclusi negli studi, il 47% erano bambini di razza nera e il 29% erano ragazze; l'età media ± DS era 12,9 ± 2,6 anni. Nei bambini di età compresa tra 6 e <17 anni si è osservata una tendenza a un effetto minore del farmaco sulla pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

Insufficienza cardiaca
Lo studio CHARM (Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) ha dimostrato che il trattamento con candesartan cilexetil riduce la mortalità, la necessità di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e migliora lo stato clinico dei pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro.
Questo studio, controllato con placebo e in doppio cieco, ha coinvolto pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe II-IV secondo la classificazione NYHA ed è composto da tre studi distinti: CHARM-Alternative (n = 2028), con pazienti non precedentemente trattati con inibitori dell'ACE a causa di intolleranza (principalmente tosse, 72%), con FEVC ≤ 40%; CHARM-Added (n = 2548), con pazienti precedentemente trattati con inibitori dell'ACE, con FEVC ≤ 40%; e CHARM-Preserved (n = 3023), con pazienti con FEVC > 40%. I pazienti, trattati in modo ottimale per insufficienza cardiaca cronica, sono stati randomizzati al gruppo placebo o al gruppo candesartan cilexetil (dosi aumentate gradualmente da 4 mg o 8 mg una volta al giorno fino a 32 mg una volta al giorno, o alla massima dose tollerata; dose media 24 mg) e sono stati seguiti per una mediana di 37,7 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento, il 63% dei pazienti ancora in trattamento con candesartan cilexetil (89%) riceveva la dose massima di 32 mg.
Nello studio CHARM-Alternative, la mortalità per malattie cardiovascolari o la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica, valutata come endpoint combinato, è risultata significativamente inferiore con candesartan rispetto al placebo (HR 0,77, IC 95% 0,67-0,89, p<0,001). Ciò corrisponde a una riduzione del rischio relativo del 23%. L'endpoint combinato è stato raggiunto dal 33,0% (IC 95%: 30,1-36,0) dei pazienti trattati con candesartan e dal 40,0% (IC 95%: 37,0-43,1) di quelli trattati con placebo, con una differenza assoluta del 7,0% (IC 95%: 11,2-2,8). In questo studio, un paziente su 14 trattati con candesartan ha evitato la morte per malattie cardiovascolari o l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. La mortalità totale per qualsiasi causa e la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica, valutate come endpoint combinato, sono risultate anch'esse significativamente inferiori con candesartan (HR 0,80; IC 95% 0,70-0,92; p = 0,001). L'endpoint combinato è stato raggiunto dal 36,6% (IC 95%: 33,7-39,7) dei pazienti trattati con candesartan e dal 42,7% (IC 95%: 39,6-45,8) di quelli trattati con placebo, con una differenza assoluta del 6,0% (IC 95%: 10,3-1,8). Il candesartan ha ridotto entrambi i componenti dell'endpoint combinato, ovvero mortalità e morbosità (ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica). Il trattamento con candesartan cilexetil ha migliorato lo stato clinico dei pazienti valutato secondo la classificazione NYHA (p = 0,008).
Nello studio CHARM-Added, la mortalità per malattie cardiovascolari e la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica, valutate come endpoint combinato, sono risultate significativamente inferiori con candesartan rispetto al placebo (HR 0,85, IC 95% 0,75-0,96, p = 0,011). Questi risultati corrispondono a una riduzione del rischio relativo del 15%. L'endpoint combinato è stato raggiunto dal 37,9% (IC 95%: 35,2-40,6) dei pazienti trattati con candesartan e dal 42,3% (IC 95%: 39,6-45,1) di quelli trattati con placebo, con una differenza assoluta del 4,4% (IC 95%: 8,2-0,6). In questo studio, un paziente su 23 trattati con candesartan ha evitato la morte per malattie cardiovascolari o l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. La mortalità totale per qualsiasi causa e la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica, valutate come endpoint combinato, sono risultate anch'esse significativamente inferiori con candesartan (HR 0,87, IC 95% 0,78-0,98, p = 0,021). L'endpoint combinato è stato raggiunto dal 42,2% (IC 95%: 39,5-45,0) dei pazienti trattati con candesartan e dal 46,1% (IC 95%: 43,4-48,9) di quelli trattati con placebo, con una differenza assoluta del 3,9% (IC 95%: 7,8-0,1). Il candesartan ha avuto un effetto favorevole sulla riduzione di entrambi i componenti dell'endpoint combinato, ovvero mortalità e morbosità. Il trattamento con candesartan cilexetil ha migliorato lo stato clinico dei pazienti valutato secondo la classificazione NYHA (p = 0,020).
Nello studio CHARM-Preserved, la mortalità per malattie cardiovascolari e la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica, valutate come endpoint combinato, non sono risultate statisticamente inferiori (HR 0,89, IC 95% 0,77-1,03, p = 0,118).
La mortalità totale non è risultata statisticamente significativa quando valutata separatamente nei tre studi CHARM. Tuttavia, la mortalità totale è stata valutata anche in modo combinato negli studi CHARM-Alternative e CHARM-Added (HR 0,88, IC 95% 0,79-0,98, p = 0,018) e in tutti e tre gli studi (HR 0,91, IC 95% 0,83-1,00, p = 0,055).
L'effetto benefico del candesartan sulla riduzione della mortalità cardiovascolare e della frequenza di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica non dipendeva dall'età, dal sesso né da altri farmaci concomitanti. Il candesartan è risultato efficace anche nei pazienti che assumevano contemporaneamente beta-bloccanti e inibitori dell'ACE, e l'efficacia del candesartan è stata dimostrata indipendentemente dall'uso di inibitori dell'ACE alle dosi target, in conformità con gli schemi terapeutici raccomandati.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro, FEVC ≤ 40%), il candesartan riduce la resistenza vascolare sistemica e la pressione capillare polmonare, aumenta l'attività reninica plasmatica e la concentrazione di angiotensina II e riduce la concentrazione plasmatica di aldosterone.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione
Dopo somministrazione orale, il candesartan cilexetilo viene trasformato nella sua forma attiva, il candesartan.
La biodisponibilità assoluta del candesartan dopo somministrazione di candesartan cilexetilo in soluzione orale è di circa il 40%. La biodisponibilità relativa del candesartan dopo somministrazione in compresse, rispetto alla soluzione orale, è di circa il 34%, con una variabilità interindividuale molto ridotta. La biodisponibilità assoluta stimata dopo somministrazione in compresse è del 14%. La concentrazione massima media nel siero (C_max) si verifica 3-4 ore dopo l'assunzione della compressa. La concentrazione sierica di candesartan aumenta linearmente all'aumentare della dose nell'intervallo delle dosi terapeutiche. Non si osservano differenze legate al sesso nella farmacocinetica del candesartan.
L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del candesartan.
Il candesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (oltre il 99%). Il volume apparente di distribuzione del candesartan è di 0,1 l/kg di peso corporeo.
La biodisponibilità del candesartan non dipende dall'assunzione di cibo.

Metabolismo ed eliminazione
Il candesartan viene eliminato principalmente in forma invariata attraverso le urine e la bile, e solo una piccola parte viene metabolizzata nel fegato (CYP2C9). Studi disponibili sulle interazioni non mostrano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Negli studi in vitro non sono state osservate interazioni con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e non ci si aspetta tale interazione in vivo. Il tempo di dimezzamento nella fase di eliminazione del candesartan è di circa 9 ore. Il candesartan non si accumula dopo somministrazione ripetuta.
Il clearance totale del candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg di peso corporeo, di cui il clearance renale è di 0,19 ml/min/kg di peso corporeo. L'eliminazione del candesartan attraverso i reni avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. Dopo somministrazione orale di candesartan cilexetilo marcato con isotopo C, circa il 26% della dose viene eliminato nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre nelle feci si ritrova il 56% della dose come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti
Rispetto ai pazienti più giovani, nei soggetti di età avanzata (oltre 65 anni) la C_max e l'AUC del candesartan aumentano rispettivamente di circa il 50% e l'80%. Tuttavia, la risposta pressoria e la frequenza degli effetti indesiderati sono simili dopo somministrazione della dose di candesartan sia nei pazienti giovani che in quelli anziani (vedi punto 4.2).
Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, la C_max e l'AUC del candesartan aumentano rispettivamente di circa il 50% e il 70% dopo somministrazione ripetuta, mentre il tempo di dimezzamento (t_½) non cambia rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con grave insufficienza renale, questi valori aumentano rispettivamente di circa il 50% e il 110%. Il tempo di dimezzamento (t_½) del candesartan nella fase di eliminazione era circa due volte più lungo nei pazienti con grave insufficienza renale. L'AUC del candesartan nei pazienti sottoposti a emodialisi e nei pazienti con grave insufficienza renale era simile.
In due studi condotti su pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, è stato osservato un aumento medio dell'AUC del candesartan di circa il 20% in uno studio e di circa l'80% nell'altro (vedi punto 4.2). Non sono disponibili dati riguardo all'insufficienza epatica grave.

Neonati e adolescenti
Le proprietà farmacocinetiche del candesartan sono state valutate in bambini ipertesi di età compresa tra 1 e <6 anni e tra 6 e <17 anni in due studi farmacocinetici con dose singola.
Nei bambini di età compresa tra 1 e <6 anni, 10 bambini con un peso corporeo compreso tra 10 e <25 kg hanno ricevuto una dose singola di 0,2 mg/kg di peso corporeo in sospensione orale. Non è stata osservata alcuna correlazione tra C_max e AUC in base all'età o al peso corporeo del bambino. Non sono stati raccolti dati sul clearance; pertanto, la possibilità di una correlazione tra clearance e peso corporeo/età in questa popolazione rimane sconosciuta.
Nei bambini di età compresa tra 6 e <17 anni, 22 bambini hanno ricevuto una dose singola di 16 mg in compresse. Non è stata osservata alcuna correlazione tra C_max e AUC in base all'età. Tuttavia, il peso corporeo sembra correlarsi significativamente con C_max (p=0,012) e AUC (p=0,011). Non sono stati raccolti dati sul clearance; pertanto, la possibilità di una correlazione tra clearance e peso corporeo/età in questa popolazione rimane sconosciuta.
Nei bambini di età superiore a 6 anni è stata osservata un'esposizione simile a quella degli adulti ai quali è stata somministrata la stessa dose del farmaco.
La farmacocinetica del candesartan cilexetilo non è stata studiata nei bambini di età inferiore a 1 anno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non vi sono evidenze di tossicità sistemica o di effetti tossici sugli organi bersaglio durante l'uso di dosi clinicamente rilevanti. Studi preclinici sulla sicurezza condotti su topi, ratti, cani e scimmie hanno evidenziato effetti del candesartan sul rene e sui parametri dei globuli rossi quando somministrato in alte dosi. Il candesartan ha causato una riduzione del numero di globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti renali del candesartan (cioè nefrite interstiziale, dilatazione dei tubuli renali, cilindri basofili; aumento delle concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) possono essere attribuiti alla riduzione della pressione arteriosa, che determina alterazioni del flusso renale. Inoltre, il candesartan provoca iperplasia/ipertrofia delle cellule dell'apparato iuxtaglomerulare. Si ritiene che questi effetti siano dovuti all'azione farmacologica del candesartan. Non sono state osservate iperplasia/ipertrofia delle cellule dell'apparato iuxtaglomerulare in pazienti umani trattati con candesartan a dosi terapeutiche.
Negli studi preclinici effettuati su neonati e giovani ratti normotesi, il candesartan ha causato riduzione del peso corporeo e del peso cardiaco. Come negli animali adulti, si ritiene che tali effetti siano dovuti all'azione farmacologica del candesartan. Alla dose minima di 10 mg/kg di peso corporeo, l'esposizione al candesartan è risultata da 12 a 78 volte superiore rispetto ai livelli osservati nei bambini di età compresa tra 1 e <6 anni che assumevano candesartan cilexetile alla dose di 0,2 mg/kg di peso corporeo, e da 7 a 54 volte superiore rispetto ai livelli osservati nei bambini di età compresa tra 6 e <17 anni che assumevano candesartan cilexetile alla dose di 16 mg. Poiché in questi studi non è stato determinato un livello di esposizione al di sotto del quale non si osservano effetti farmacologici, il margine di sicurezza per questi effetti sul peso cardiaco e la rilevanza clinica di tale effetto rimangono sconosciuti.
È stato osservato un effetto tossico sul feto nel tardo periodo della gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Il candesartan non ha mostrato effetti mutageni o clastogeni negli studi in vitro e in vivo sulla mutagenicità condotti con dosi terapeutiche.
Il candesartan non mostra attività cancerogena.
Il sistema renina-angiotensina-aldosterone svolge un ruolo critico nello sviluppo renale durante la vita fetale. È stato dimostrato che il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone provoca uno sviluppo renale anomalo nei topi molto giovani. La somministrazione di farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone può perturbare lo sviluppo normale del rene. Per questo motivo, i bambini di età inferiore a 1 anno non devono assumere candesartan (vedere paragrafo 4.3).
6. DATI FARMACEUTICI
6.1 Elenco degli eccipienti
Lattosio monoidrato
Amido di mais
Idrossipropilcellulosa (a basso grado di sostituzione)
Polietilenglicole 6000
Carbossimetilcellulosa di calcio
Ossido di ferro, rosso (E 172)
Stearato di magnesio

6.2 Incompatibilità farmaceutiche

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Misure particolari di precauzione durante il conservazione

Nessuna raccomandazione speciale riguardo alle condizioni di conservazione.

6.5 Tipo e contenuto della confezione

Blister in PVC/PE/PVDC/Alluminio in scatola di cartone.
Confezioni disponibili: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 compresse.
Non tutte le confezioni disponibili potrebbero essere commercializzate.

6.6 Misure particolari di precauzione per l'eliminazione e la preparazione del medicinale

per l'uso
Eventuali residui inutilizzati del medicinale o i relativi rifiuti devono essere eliminati in conformità con le normative locali.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.
ul. Idzikowskiego 16
00-710 Warszawa

8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

8 mg: Autorizzazione n. 17089
16 mg: Autorizzazione n. 17090

9. DATA DI RILASCIO DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

E DATA DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Data di rilascio della prima autorizzazione all'immissione in commercio: 04.08.2010
Data dell'ultimo rinnovo dell'autorizzazione: 13.04.2016

10. DATA DI APPROVAZIONE O DI MODIFICA PARZIALE DEL TESTO

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO FARMACEUTICO
18.06.2025