CARIPUL

FOGLIO ILLUSTRATIVO
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

CARIPUL 0,5 mg, Polvere e Solvente per Soluzione per Infusione
CARIPUL 1,5 mg , Polvere e Solvente per Soluzione per Infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascun flaconcino contiene 0,531 mg di epoprostenolo sodico equivalenti a 0,5 mg di epoprostenolo
Un mL di soluzione ricostituita contiene 0,1 milligrammo di epoprostenolo (come epoprostenolo sodico)
(0,5 mg di epoprostenolo in 5 mL di solvente).
Ciascun contiene 1,593 mg di epoprostenolo sodico equivalenti a 1,5 mg di epoprostenolo
Un mL di soluzione ricostituita contiene 0,3 milligrammi di epoprostenolo (come epoprostenolo sodico)
(1,5 mg di epoprostenolo in 5 mL di solvente).
Ciascun flacone di solvente contiene 100 mL di acqua per preparazioni iniettabili.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione per infusione
Polvere da bianca a biancastra
Solvente per uso parenterale
Soluzione trasparente, incolore
Per il pH della soluzione diluita vedere paragrafo 4.4

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche
CARIPUL è indicato per:
Ipertensione Arteriosa Polmonare
CARIPUL è indicato nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) (PAH idiopatica o
ereditaria e PAH associata a malattie del tessuto connettivo) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico
nei pazienti con sintomi riferibili alle Classi Funzionali WHO III- IV (vedere paragrafo 5.1).
Dialisi Renale
CARIPUL è indicato per l’uso in emodialisi in situazioni di emergenza quando l’uso di eparina comporti un
elevato rischio di provocare o esacerbare sanguinamento o in presenza di altre controindicazioni all’uso
dell’eparina (vedere paragrafo 5.1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Ipertensione Arteriosa Polmonare
CARIPUL è indicato solo per infusione continua per via endovenosa.
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento dell’ipertensione
arteriosa polmonare.
Intervallo di dosi nel trattamento a breve termine (acuto)
Questa procedura deve essere eseguita in un ospedale con adeguate attrezzature di rianimazione. Per
determinare la velocità di infusione nel trattamento a lungo termine è richiesta una procedura a breve termine
con intervallo di dosi somministrate attraverso un catetere venoso periferico o centrale.
La velocità d’infusione iniziale è di 2 nanogrammi/kg/min e va aumentata con incrementi pari a 2
nanogrammi/kg/min ogni 15 minuti o più, fino a quando non si sia raggiunto il massimo beneficio
emodinamico o gli effetti farmacologici dose-limitanti.
Se la velocità iniziale d’infusione di 2 nanogrammi/kg/min non è tollerata, si deve identificare una dose
inferiore che sia tollerata dal paziente.
Infusione continua a lungo termine
L’infusione continua a lungo termine di CARIPUL deve essere effettuata attraverso un catetere venoso
centrale. Temporanee infusioni endovenose periferiche possono essere usate fino all’accesso centrale. Le
infusioni a lungo termine devono essere iniziate a una velocità inferiore di 4 nanogrammi/kg/min rispetto alla
velocità di infusione massima tollerata, che era stata definita durante il trattamento a breve termine con
l’intervallo di dosi. Se la velocità massima d’infusione tollerata è uguale o inferiore a 5 nanogrammi/kg/min,
l’infusione a lungo termine deve essere iniziata a 1 ng/kg/min.
Modifica del dosaggio
Modifiche della velocità d’infusione a lungo termine devono basarsi sulla persistenza, ricorrenza o
peggioramento dei sintomi del paziente relativi all’ipertensione arteriosa polmonare oppure alla comparsa di
una reazione avversa dovuta a dosi eccessive di CARIPUL.
In generale, nel tempo, sarà necessario un aumento della dose rispetto alla dose iniziale. Incrementi della
dose devono essere presi in considerazione se i sintomi della ipertensione arteriosa polmonare persistono o
ricorrono dopo un miglioramento. La velocità d’infusione deve essere aumentata con incrementi da 1 a 2
nanogrammi/kg/min e ad intervalli sufficienti a potere valutare la risposta clinica; tali intervalli devono
essere di almeno 15 minuti. Dopo che si è stabilita una nuova velocità d’infusione, il paziente deve essere
tenuto sotto osservazione clinica e, per diverse ore, devono essere monitorate la pressione arteriosa in orto e
clinostatismo e la frequenza cardiaca al fine di verificare che la nuova dose sia tollerata.
Durante l’infusione a lungo termine, il verificarsi di eventi farmacologici dose-correlati simili a quelli
osservati durante il periodo di selezione della dose, può comportare la necessità di ridurre la velocità di
infusione, tuttavia le reazioni avverse possono occasionalmente risolversi senza alcuna modifica del
dosaggio. Le riduzioni del dosaggio devono essere effettuate gradualmente con riduzioni di 2
nanogrammi/kg/min ogni 15 minuti o più, fino alla risoluzione degli effetti dose-limitanti. L’interruzione
brusca di CARIPUL, ovvero marcate ed improvvise riduzioni della velocità di infusione, devono essere
evitate per il rischio di potenziali effetti di rimbalzo (rebound) ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Tranne
che nelle situazioni di pericolo di vita (per esempio: perdita di conoscenza, collasso, ecc.), le velocità di
infusione di CARIPUL devono essere modificate solo sotto controllo medico.
Dialisi Renale
CARIPUL è adatto solo per la somministrazione per infusione continua, sia intravascolare che nel sangue
che affluisce al dializzatore.
Negli adulti, è risultato efficace il seguente schema d’infusione:

• Prima della dialisi:4 nanogrammi/kg/min per via endovenosa per 15 minuti
• Durante la dialisi:4 nanogrammi/kg/min nell’accesso arterioso del dializzatore

L’infusione deve essere interrotta al termine della dialisi.
La dose raccomandata per la dialisi renale deve essere superata solo in presenza di un attento monitoraggio
della pressione sanguigna del paziente.
Anziani
Non sono disponibili informazioni specifiche sull’uso di CARIPUL, nella dialisi renale o nell’ipertensione
arteriosa polmonare, in pazienti di età superiore ai 65 anni. In generale, l’identificazione della dose in un
paziente anziano deve essere condotta con attenzione, tenendo conto della maggiore frequenza di
insufficienza epatica, renale (in caso di ipertensione arteriosa polmonare) o cardiaca e di malattie
concomitanti o di altre terapie farmacologiche.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di epoprostenolo nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora
stabilite.
Modo di somministrazione
La somministrazione a lungo termine di epoprostenolo deve essere effettuata per via endovenosa attraverso
un catetere venoso centrale utilizzando una pompa per infusione ambulatoriale. Il paziente deve essere
adeguatamente istruito circa gli aspetti relativi alla cura del catetere venoso centrale, nella preparazione
asettica della soluzione iniettabile endovenosa di CARIPUL, nella preparazione e sostituzione del serbatoio
del sistema di erogazione della pompa per infusione e del relativo set di estensione.
Ulteriori informazioni sui materiali potenzialmente idonei, le pompe ambulatoriali e le istruzioni sul
collegamento dei sistemi di accesso EV da utilizzare per la somministrazione di CARIPUL sono descritte nel
paragrafo 6.6
Riduzione del rischio di infezione del circolo ematico, correlato al catetere
Deve essere prestata particolare attenzione alle raccomandazioni riportate nel paragrafo 4.4 e seguenti, allo
scopo di ridurre il rischio, d’infezione del circolo ematico , correlato al catetere .
La cura del catetere venoso centrale e della via di comunicazione del catetere con l’esterno, deve seguire
procedure mediche codificate.
Devono essere utilizzati soltanto dispositivi di estensione che abbiano in linea un filtro di 0,22 micron posto
tra la pompa di infusione ed il catetere venoso centrale. Si raccomanda l’utilizzo di filtri con membrana
idrofilica di polietersulfone. Il dispositivo di estensione e il filtro in linea devono essere sostituiti almeno
ogni 48 ore (vedere paragrafo 6.6).
Preparazione della soluzione intravenosa iniettabile di CARIPUL
Le soluzioni ricostituite, devono essere immediatamente ulteriormente diluite fino alla concentrazione finale.
La soluzione ricostituita deve essere esaminata prima dell’ulteriore diluizione. Ne è vietato l’uso in presenza
di alterazioni del colore o in presenza di particelle.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere
paragrafo 6.6.
L’epoprostenolo non deve essere somministrato attraverso bolo iniettabile.
4.3 Controindicazioni
CARIPUL è controindicato nei pazienti:

• con nota ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• con insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione ventricolare sinistra.
• CARIPUL non deve essere usato in modo cronico in pazienti che sviluppino edema polmonare durante l’identificazione dell’intervallo di dosi.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Il pH delle “soluzioni pronte all’uso” diluite si abbassa con la diluizione e varia da 12,0 per concentrazioni di
90 000 ng/mL a 11,7 per concentrazioni di 45 000 ng/mL, fino a 11,0 per concentrazioni di 3 000 ng/mL.
Pertanto l’uso endovenoso periferico, deve essere limitato e di breve durata, e con l’impiego di basse
concentrazioni.
A causa dell’elevato pH delle soluzioni finali per infusione, si deve porre attenzione, durante la
somministrazione, al fine di evitare stravaso ed il conseguente rischio di danno tissutale.
CARIPUL è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. Gli effetti cardiovascolari che si manifestano
durante l’infusione regrediscono entro 30 minuti dalla fine della somministrazione.
CARIPUL è un potente inibitore dell’aggregazione piastrinica, di conseguenza, si deve tener conto di un
incrementato rischio di complicanze emorragiche, specie nei pazienti che presentino anche altri fattori di
rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5).
Se si verifica un’ipotensione eccessiva durante la somministrazione di CARIPUL, si deve ridurre la dose o
l’infusione deve essere interrotta. In caso di sovradosaggio, l’ipotensione può essere importante e può
causare perdita di coscienza (vedere paragrafo 4.9).
La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere monitorate durante l’infusione di CARIPUL.
CARIPUL può sia ridurre che aumentare la frequenza cardiaca. Tale cambiamento si pensa dipenda sia dalla
frequenza cardiaca basale che dalla velocità di infusione alla quale CARIPUL viene somministrato.
Gli effetti di CARIPUL sulla frequenza cardiaca possono essere mascherati dall’uso concomitante di farmaci
che agiscono sui riflessi cardiovascolari.
Si avverte di porre estrema attenzione nei pazienti con malattia coronarica.
Sono stati riportati elevati livelli sierici di glucosio (vedi paragrafo 4.8).
Il solvente non contiene conservanti; di conseguenza, ciascun flaconcino deve essere utilizzato una sola volta
e poi smaltito.
Ipertensione Arteriosa Polmonare
Alcuni pazienti con ipertensione arteriosa polmonare hanno sviluppato edema polmonare durante la
titolazione della dose che può essere associato a malattia polmonare veno-occlusiva. CARIPUL non deve
essere usato cronicamente in pazienti che sviluppino edema polmonare durante la titolazione della dose
(vedere paragrafo 4.3).
Occorre evitare brusche sospensioni o interruzioni dell’infusione, ad eccezione delle situazioni in cui c’è un
pericolo di vita. Una brusca interruzione della terapia può portare a effetto rimbalzo (rebound)
dell’ipertensione polmonare determinando vertigine, astenia, aumento della dispnea e può condurre alla
morte (vedere paragrafo 4.2).
CARIPUL è infuso in modo continuo attraverso un catetere venoso centrale permanente per mezzo di una
piccola pompa infusionale portatile. Pertanto la terapia con CARIPUL richiede l’impegno da parte del
paziente della ricostituzione sterile del farmaco, della sua somministrazione, della cura del catetere venoso
centrale permanente e disponibilità a una continua ed attenta istruzione a questa pratica.
Nella preparazione del farmaco e nella cura del catetere devono essere applicate condizioni di asepsi. Anche
brevi interruzioni nella erogazione di CARIPUL possono dar luogo a un rapido aggravamento della
sintomatologia. La decisione di somministrare CARIPUL per l’ipertensione arteriosa polmonare, deve essere
basata sulla consapevolezza da parte del paziente che esiste una elevata probabilità che la terapia con
CARIPUL sarà necessaria per periodi prolungati, anche anni, deve essere quindi attentamente considerata la
capacità del paziente di accettare sia la corretta gestione del catetere endovenoso permanente che della
pompa infusionale.
Dialisi Renale
L’effetto ipotensivo di CARIPUL può essere accentuato dall’uso di tampone acetato nella soluzione dialitica
durante la dialisi renale.
Durante la dialisi renale con CARIPUL ci si deve assicurare che la gittata cardiaca aumenti in maniera
adeguata in modo che non diminuisca il rilascio di ossigeno ai tessuti periferici.
CARIPUL non è un anticoagulante convenzionale. L’epoprostenolo è stato usato con successo in
sostituzione dell’eparina nella dialisi renale, ma in una piccola percentuale di casi si è avuta la formazione di
coaguli nel circuito dialitico così da richiedere la sospensione della dialisi. Quando l’epoprostenolo è usato
da solo, determinazioni quali il tempo di coagulazione del sangue intero attivato possono non essere
attendibili.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza
sodio’.
4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Quando si somministra CARIPUL a pazienti che contemporaneamente ricevono anticoagulanti, si consiglia
il monitoraggio standard dei parametri della coagulazione.
Gli effetti di vasodilatazione di CARIPUL possono aumentare o essere aumentati dall’uso concomitante di
altri vasodilatatori.
Come riportato con altri analoghi delle prostaglandine, CARIPUL può ridurre l’efficacia trombolitica
dell’attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) aumentando la clearance epatica del t-PA.
Quando vengono impiegati contemporaneamente FANS, o altri farmaci che influenzino l’aggregazione
piastrinica, è possibile che CARIPUL aumenti il rischio di sanguinamento.
I pazienti in trattamento con digossina, dopo l’inizio della terapia con CARIPUL, possono manifestare un
aumento delle concentrazioni di digossina che, per quanto transitorio, può essere clinicamente rilevante in
pazienti predisposti ad intossicazione da digossina.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
I dati relativi all’uso di epoprostenolo in donne in gravidanza sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Data l’assenza di alternative terapeutiche, l’epoprostenolo può essere utilizzato in quelle donne che decidano
di continuare la loro gravidanza nonostante il noto rischio associato all’ipertensione arteriosa polmonare
durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’epoprostenolo o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Il rischio per i lattanti non
può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con CARIPUL.
Fertilità
Non ci sono dati sugli effetti dell’epoprostenolo sulla fertilità nel genere umano. Gli studi sulla riproduzione
nei modelli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’ipertensione arteriosa polmonare e il suo trattamento terapeutico possono alterare la capacità di guidare
veicoli e di usare macchinari.
Non ci sono dati relativi all’effetto di CARIPUL, quando utilizzato nella dialisi renale, sulla capacità di
guidare veicoli e di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e in base alla
frequenza. Le frequenze sono definite come di seguito: molto comune ≥ 1/10 (≥ 10%); comune ≥ 1/100 e <
1/10 (≥ 1% e < 10%); non comune ≥ 1/1 000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%); raro ≥ 1/10 000 e < 1/1 000 (≥
0,01% e < 0,1%); molto raro < 1/10 000 (< 0,01%) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla
base dei dati disponibili).

* Associato con il sistema di erogazione di epoprostenolo
Sono state rilevate infezioni correlate all’uso del catetere causate da organismi non sempre
considerati patogeni (incluso il micrococco).
Tachicardia è stata riportata in seguito a somministrazione di epoprostenolo a dosi pari a 5
nanogrammi/kg/min e a dosi inferiori.
In volontari sani, con una dose di epoprostenolo maggiore di 5 nanogrammi/kg/min, sono stati
descritti casi di bradicardia, accompagnati talvolta da ipotensione ortostatica. In volontari sani
coscienti, a seguito di somministrazione endovenosa di una dose di epoprostenolo equivalente a 30
nanogrammi/kg/min, è stata riportata bradicardia associata ad una considerevole caduta della
pressione arteriosa sistolica e diastolica.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è
importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli
operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite:
Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa
4.9 Sovradosaggio
Il principale sintomo da sovradosaggio è verosimilmente l’ipotensione.
In generale, gli eventi osservati in seguito a sovradosaggio di CARIPUL rappresentano effetti farmacologici
esagerati del farmaco (ad esempio: ipotensione e complicanze dell’ipotensione).
In caso di sovradosaggio, bisogna ridurre la dose o interrompere l’infusione, e avviare appropriate misure
terapeutiche di supporto; per esempio espandere il volume plasmatico e/o adeguare il flusso della pompa.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti Antitrombotici; inibitori dell’aggregazione piastrinica esclusa
l’eparina, codice ATC: B01AC09
Il valore di pH di CARIPUL è più alto del pH di altri prodotti a base di epoprostenolo.
Rispetto ad altre soluzioni diluite di epoprostenolo, che sono tamponate con glicina, Caripul contiene
l-arginina, con capacità tamponante più bassa. Questo determina un più ampio intervallo di valori di pH della
soluzione diluita. In seguito a diluizione, il pH si abbassa da 12,0 a concentrazioni di 90 000 ng/mL a 11,7
per concentrazioni di 45 000 ng/mL, fino a 11,0 per concentrazioni di 3 000 ng/mL.
Gli studi sotto descritti nel paragrafo “Effetti farmacodinamici” si riferiscono a studi effettuati con soluzioni
di epoprostenolo tamponate con glicina e con un pH compreso tra 10,3 e 10,8 (Flolan).
Meccanismo d’azione
Epoprostenolo sodico, il sale monosodico di epoprostenolo, è una prostaglandina naturale normalmente
prodotta dalla tonaca intima dei vasi sanguigni. Epoprostenolo è il più potente inibitore dell’aggregazione
piastrinica che si conosca. Esso è anche un potente vasodilatatore.
Molte delle azioni di epoprostenolo avvengono attraverso la stimolazione dell’adenilato ciclasi con
conseguente aumento dei livelli intracellulari di 3’ 5’ adenosin monofosfato ciclico (cAMP). Nelle piastrine
umane è stata descritta una stimolazione sequenziale di adenilato ciclasi, seguita da attivazione della
fosfodiesterasi. Elevati livelli di cAMP regolano le concentrazioni di calcio intracellulare stimolando la
rimozione del calcio, pertanto l’aggregazione piastrinica viene alla fine inibita dalla riduzione del calcio
citoplasmatico dal quale dipendono le modifiche della forma delle piastrine, l’aggregazione e la reazione di
rilascio.
Effetti farmacodinamici
Un’infusione di 4 nanogrammi/kg/min per 30 minuti ha dimostrato di non avere effetto significativo sulla
frequenza cardiaca o sulla pressione, sebbene possa verificarsi a questi dosaggi un arrossamento facciale.
Ipertensione Arteriosa Polmonare
Infusioni endovenose di epoprostenolo fino a 15 minuti hanno evidenziato una aumentata produzione, dose-
dipendente, dell’indice cardiaco (CI) e della gittata ventricolare sistolica (SV) e riduzioni dose-dipendenti
delle resistenze vascolari polmonari (PVR), della resistenza polmonare totale (TPR) e della pressione
arteriosa sistemica media (SAPm). Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria,
gli effetti di epoprostenolo sulla pressione media dell’arteria polmonare (PAPm), sono stati variabili e di
scarsa entità.
Dialisi renale
La somministrazione di 2-16 ng/kg/min di epoprostenolo per via endovenosa produce effetti dose-dipendenti
sull’aggregazione piastrinica. A dosi uguali o superiori a 4 ng/kg/min si osserva inoltre inibizione
significativa dell’aggregazione indotta dall’adenosina difosfato.
È emerso che gli effetti sulle piastrine svaniscono nell’arco di 2 ore dall’interruzione dell’infusione e che le
alterazioni emodinamiche dovute a epoprostenolo tornano alle condizioni basali entro 10 minuti dal termine
di una seduta infusionale di 60 minuti a dosi comprese tra 1 e 16 ng/kg/min.
Dosi circolanti di epoprostenolo più elevate (20 ng/kg/min) determinano la dispersione degli aggregati
piastrinici circolanti e l’aumento del tempo di sanguinamento cutaneo fino a due volte.
Epoprostenolo potenzia l’attività anticoagulante dell’eparina di circa il 50%, probabilmente attraverso la
riduzione del rilascio del fattore neutralizzante l’eparina.
Efficacia e sicurezza clinica
Ipertensione Arteriosa Polmonare
Le infusioni croniche continue di epoprostenolo in pazienti con PAH idiopatica o ereditaria, sono state
studiate in due studi prospettici, in aperto, randomizzati, della durata di 8 e 12 settimane (N=25 e N=81,
rispettivamente), confrontando epoprostenolo più terapia convenzionale rispetto alla sola terapia
convenzionale. La terapia convenzionale variava tra i pazienti e includeva alcuni o tutti tra i seguenti presidi:
anticoagulanti praticamente in tutti i pazienti; vasodilatatori per via orale, diuretici e digossina da metà a due
terzi dei pazienti; ossigeno supplementare in circa la metà dei pazienti. Eccetto che per 2 pazienti in Classe
Funzionale II della New York Heart Association (NYHA), tutti i pazienti erano in Classe Funzionale III o
IV. Poiché i risultati erano simili in entrambi gli studi, vengono descritti i risultati della loro analisi
combinata. I valori mediani dall’analisi combinata della “camminata per 6 minuti” (6-minute walk test
(6MWT)), al valore basale, per il gruppo in terapia convenzionale e per il gruppo in trattamento con
epoprostenolo più terapia convenzionale, sono stati rispettivamente pari a 266 metri e a 301 metri.
I miglioramenti rispetto alla linea di base dell’indice cardiaco (0,33 vs - 0,12 l/min/m ), gittata sistolica (6,01
vs - 1,32 mL/battito), saturazione di ossigeno arteriosa (1,62 vs - 0,85%), pressione arteriosa polmonare
media (- 5,39 vs 1,45 mmHg), pressione atriale destra media (- 2,26 vs 0,59 mmHg), resistenza polmonare
totale (- 4,52 vs 1,41 Wood U), resistenza polmonare vascolare (- 3,60 vs 1,27 Wood U) e resistenza
vascolare sistemica (- 4,31 vs 0,18 Wood U), erano statisticamente differenti tra i pazienti che avevano
ricevuto epoprostenolo in maniera cronica e quelli che non lo avevano ricevuto. La pressione arteriosa
sistemica media non era significativamente diversa tra i due gruppi (- 4,33 vs - 3,05 mmHg). Questi
miglioramenti emodinamici sembravano essere persistenti quando l’epoprostenolo è stato somministrato per
almeno 36 mesi in uno studio in aperto, non randomizzato.
Un miglioramento statisticamente significativo è stato osservato nella capacità di esercizio (p=0,001),
misurata con il 6MWT in pazienti che hanno ricevuto epoprostenolo per via endovenosa in maniera
continuativa in associazione alla terapia convenzionale (N=52), per 8 o 12 settimane rispetto a i pazienti che
hanno ricevuto la sola terapia convenzionale non associata ([N=54] cambiamento combinato per 8 e 12
settimane rispetto alla linea di base - mediana: 49 vs - 4 metri; media: 55 vs - 4 metri). I miglioramenti sono
stati evidenti sin dalla prima settimana di terapia. Alla fine del periodo di trattamento nello studio a 12
settimane, la sopravvivenza era migliorata nei pazienti delle Classi Funzionali III e IV del NYHA. 8 pazienti
su 40 (20%) che avevano ricevuto la terapia convenzionale non associata sono deceduti, mentre invece
nessuno dei 41 pazienti che avevano ricevuto epoprostenolo è deceduto (p=0,003).
Le infusioni croniche continue di epoprostenolo nei pazienti con PAH/SSD sono state studiate in uno studio
prospettico, in aperto, randomizzato, della durata di 12 settimane, confrontando epoprostenolo associato alla
terapia convenzionale (N=56) rispetto alla sola terapia convenzionale (N=55). Ad eccezione di 5 pazienti in
Classe funzionale II del NYHA, tutti i pazienti erano in Classe Funzionale III e IV. La terapia convenzionale
era variabile tra i pazienti e includeva alcuni o tutti tra i seguenti presidi: anticoagulanti praticamente in tutti i
pazienti, ossigeno supplementare e diuretici in due terzi dei pazienti, vasodilatatori per via orale nel 40% dei
pazienti, e digossina in un terzo dei pazienti. L’”endpoint” primario di efficacia per lo studio era un
miglioramento nel 6MWT. Il valore mediano al basale per il gruppo in terapia convenzionale e per quello
con epoprostenolo associato alla terapia convenzionale, era rispettivamete di 240 metri e di 270 metri. Dopo
12 settimane di trattamento, nei pazienti che hanno ricevuto epoprostenolo in modo cronico rispetto a quelli
che non lo hanno ricevuto, si sono osservati un incremento statisticamente significativo nel CI, e diminuzioni
statisticamente significative nel PAPm, RAPm, PVR, e nel SAPm.
Per 12 settimane, una differenza statistica (p < 0,001) relativa al cambiamento dal valore basale per il
6MWT è stata osservata nel gruppo che ha ricevuto epoprostenolo e terapia convenzionale rispetto al gruppo
con la sola terapia convenzionale (mediana: 63,5 vs - 36,0 metri; media: 42,9 vs - 40,7 metri).
In alcuni pazienti i miglioramenti sono stati evidenti alla fine della prima settimana di terapia. Gli aumenti
della capacità di esercizio erano accompagnati da miglioramenti statisticamente significativi della dispnea,
misurata attraverso l’uso del Borg Dyspnea Index. Alla 12 settimana la classe funzionale NYHA era
migliorata in 21 dei 51 pazienti (41%) trattati con epoprostenolo rispetto a nessuno dei 48 pazienti trattati
con la sola terapia convenzionale. Tuttavia, più pazienti in entrambi i gruppi in trattamento (28/51 [55%] con
epoprostenolo e 35/48 [73%] con la sola terapia convenzionale) non hanno mostrato alcun cambiamento
nella classe funzionale, e 2/51 (4%) con epoprostenolo e 13/48 (27%), con la sola terapia convenzionale sono
peggiorati.
Non è stata osservata alcuna differenza statistica di sopravvivenza nelle12 settimane nei pazienti PAH/SSD
trattati con epoprostenolo rispetto a quelli trattati con la sola terapia convenzionale. Alla fine del periodo di
trattamento, 4 dei 56 pazienti (7%), che avevano ricevuto epoprostenolo sono deceduti, contro i 5 dei 55
(9%) pazienti trattati con la sola terapia convenzionale.
Dialisi Renale
Sei studi controllati con eparina e cinque studi di emergenza hanno indagato il ruolo di epoprostenolo nella
gestione generale della dialisi renale, utilizzando tecniche diverse. Misurazioni primarie dell’efficacia
includevano rimozione intradialitica del BUN e della creatinina, la rimozione intradialitica dei fluidi
(ultrafiltrazione) e la coagulazione all’interno del circuito extracorporeo.
Coaguli importanti (permanente interruzione della dialisi o che richiedono la modifica del rene artificiale) si
sono verificati in circa il 9% (n = 56) di tutte le dialisi con epoprostenolo e in < 1% (n = 1) delle dialisi con
eparina nei principali studi controllati e studi d’emergenza. La maggior parte delle dialisi con epoprostenolo
(67%) che hanno richiesto la sostituzione del rene artificiale sono state successivamente completate con
epoprostenolo senza ulteriori coaguli. Tuttavia, 9 delle 27 dialisi con epoprostenolo sono fallite dopo vari
tentativi.
Indipendentemente dalle difficoltà tecniche che si sono raramente verificate con entrambi i trattamenti,
coaguli importanti tali da limitare la dialisi non si sono verificati nel 93% di tutte le dialisi con epoprostenolo
e nel 99% di tutte le dialisi con eparina.
Coaguli minori (sufficienti per richiedere l’intervento, ma non la sospensione della dialisi in modo
permanente o che richiedano la modifica del rene artificiale) sono stati segnalati più frequentemente durante
la dialisi con epoprostenolo che durante la dialisi con eparina. Nessuna delle dialisi che hanno utilizzato
eparina e il 5% (n = 32) delle dialisi che hanno utilizzato epoprostenolo hanno avuto coaguli minori.
Coaguli visibili (che non necessitano d’intervento) sono stati segnalati in un altro 31% delle dialisi con
epoprostenolo e nel 5% delle dialisi con eparina.
Per stabilire se i pazienti in dialisi renale ad aumentato rischio di emorragia sanguinino meno frequentemente
con epoprostenolo che con eparina, sono stati condotti 2 grossi studi controllati prospettici. Ogni paziente era
assegnato in maniera randomizzata ad una sequenza di dialisi con eparina o epoprostenolo ed ha ricevuto
fino a 6 dialisi per tipo in uno studio e fino a 3 dialisi per tipo nell’altro studio.
Il rischio di sanguinamento è stato definito come:

• Rischio molto elevato - presenza di sanguinamento attivo al momento dell’inizio della dialisi
• Alto rischio - sanguinamento attivo nei 3 giorni precedenti la dialisi che si è interrotto nella fase di predialisi o ferite chirurgiche o traumatiche nei 3 giorni precedenti la dialisi

In importanti studi controllati, dodici pazienti a rischio molto elevato di emorragia sono stati sottoposti a 35
dialisi con epoprostenolo e 11 pazienti sono stati sottoposti a 28 dialisi con eparina. In studi di emergenza,
sedici pazienti ricevuto sono stati sottoposti a 24 dialisi con epoprostenolo.
Nei più rilevanti studi controllati, quando tutte le dialisi sono state combinate per ogni trattamento (eparina o
epoprostenolo), più pazienti con eparina hanno sanguinato durante il giorno precedente la dialisi (N = 13/17
vs 8/23), il giorno della dialisi (N = 25/28 vs 16/35) ed il giorno successivo la dialisi (N = 16/24 vs 5/24),
rispetto ai pazienti trattati con epoprostenolo durante gli stessi periodi di tempo.
I pazienti che hanno continuato a sanguinare sono stati valutati per le modifiche in relazione alla gravità del
sanguinamento. La gravità del sanguinamento in tali pazienti è migliorata più frequentemente con
epoprostenolo il giorno prima della dialisi e il giorno della dialisi (predialisi: N = 4/8; dialisi: N = 6/16) che
con eparina (predialisi: N = 4/13; dialisi: N = 4/25). Tuttavia, il fenomeno contrario è stato osservato
relativamente ai giorni successivi la dialisi con epoprostenolo (N = 1/5) rispetto all’eparina (N = 8/16). Con
epoprostenolo, la gravità del sanguinamento è peggiorata solamente durante un giorno di dialisi (N = 1/16),
mentre, con eparina, la gravità è peggiorata durante 5 giorni di dialisi (N = 5/25) e nei 2 giorni di predialisi
(N = 2/13).
I pazienti che non avevano segni evidenti di sanguinamento appena prima della dialisi nel primo studio, ma
che avevano sanguinato entro i 3 giorni precedenti sono stati classificati come ad alto rischio di emorragia.
Nei principali studi controllati, diciannove pazienti hanno ricevuto 51 dialisi con eparina e 19 hanno ricevuto
44 dialisi con epoprostenolo.
Quando tutti i dati riguardo le dialisi sono stati combinati, si è evidenziato che un numero leggermente
superiore di pazienti trattati con epoprostenolo ha sanguinato durante i giorni precedenti la dialisi (N = 12/25
vs 8/32), i giorni di dialisi (23/44 vs 14/51) e i giorni successivi la dialisi (8/34 vs 5/44), rispetto ai pazienti
trattati con eparina, negli gli stessi periodi.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Data l’instabilità chimica, l’elevata potenza e la breve emivita di epoprostenolo, nessuna analisi precisa e
accurata è stata identificata come appropriata per quantificare l’epoprostenolo nei fluidi biologici.
L’epoprostenolo somministrato per via endovenosa viene distribuito rapidamente dal sangue ai tessuti.
A normale pH fisiologico e temperatura, l’epoprostenolo si dissocia spontaneamente in 6-oxo-prostaglandina

• F alfa, anche se c’è qualche degradazione enzimatica in altri prodotti.

Dopo la somministrazione di epoprostenolo radiomarcato nell’uomo, sono stati trovati almeno 16 metaboliti,
10 dei quali sono stati strutturalmente identificati.
A differenza di molte altre prostaglandine, l’epoprostenolo non viene metabolizzato durante il passaggio nel
circolo polmonare.
L’emivita per dissociazione spontanea a 6-oxo-prostaglandina-F alfa nell’uomo, non dovrebbe superare i 6
minuti e può essere più breve, 2-3 minuti, come stimato dalla velocità di degradazione di epoprostenolo in
vitro, in coltura di sangue umano intero.
Dopo la somministrazione di epoprostenolo radiomarcato nell’uomo, le rilevazioni di radioattività nelle urine
e nelle feci sono stati, rispettivamente, pari a 82% e il 4%.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology , tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Nessuno
studio a lungo termine sull’animale è stato condotto per determinare il potenziale cancerogeno di
epoprostenolo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti
Polvere per soluzione per infusione:
Saccarosio
Arginina
Sodio idrossido (per regolazione del pH)
Solvente per uso parenterale:
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel
paragrafo 6.6.
6.3 Periodo di validità
Polvere e solvente per soluzione per infusione: 3 anni.
Validità del prodotto ricostituito/soluzione diluita per infusione:
La soluzione ricostituita deve essere immediatamente ulteriormente diluita per ottenere la concentrazione
finale.
La soluzione diluita deve essere conservata nell’apposito serbatoio del sistema di erogazione del farmaco per
essere protetta dalla luce e può essere conservata fino ad un massimo di 8 giorni a temperatura compresa tra
2 e 8 °C.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Non congelare.
Il solvente non contiene conservanti; di conseguenza ciascun flacone deve essere utilizzato una sola volta e
poi eliminato.
La soluzione ricostituita deve essere immediatamente ulteriormente diluita per ottenere la concentrazione
finale (vedere paragrafo 4.2, paragrafo 6.3 e paragrafo 6.6).
CARIPUL dilutito alla concentrazione finale nell’apposito serbatoio del sistema di erogazione del farmaco,
come da istruzioni, può essere somministrato a temperatura ambiente (25 °C) immediatamente dopo la
diluizione o conservato fino ad un massimo di 8 giorni a temperatura compresa tra 2 e 8°C, così come
indicato nelle condizioni di uso riportate nella Tabella 2 paragrafo 6.6. Non esporre la soluzione diluita alla
concentrazione finale alla luce diretta del sole.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Polvere per soluzione per infusione:
10 mL in flaconcino di vetro trasparente tipo I chiuso con tappo di gomma e ghiera rimovibile in alluminio
(con disco bianco nella formulazione da 0,5 mg/flaconcino e con disco rosso nella formulazione da
1,5 mg/flaconcino).
Solvente per uso parenterale:
Contenitore in plastica in polietilene a bassa densità. Il flacone è chiuso da un disco di gomma (Tipo I) privo
di lattice fissato da un tappo.
Confezioni:
Ipertensione Arteriosa Polmonare
Per l’uso nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, sono disponibili le seguenti 4 confezioni:

• Un flaconcino contenente 0,5 mg di polvere e un flaconcino di solvente.
• Un flaconcino contenente 1,5 mg di polvere e un flaconcino di solvente.
• Un flaconcino contenente 0,5 mg di polvere.
• Un flaconcino contenente 1,5 mg di polvere.

Dialisi Renale
Ci sono le seguenti 2 confezioni disponibili per l’uso nella dialisi renale:

• Un flaconcino contenente 0,5 mg di polvere e un flaconcino di solvente.
• Un flaconcino contenente 0,5 mg di polvere.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Le pompe idonee all’ uso ambulatoriale che devono essere impiegate per la somministrazione di CARIPUL
sono:

• CADD-Legacy 1
• CADD-Legacy PLUS
• CADD-Solis VIP (profilo di infusione variabile)

Prodotte dall’azienda Smiths Medical.
Gli accessori della pompa compatibili con la somministrazione di CARIPUL sono:

• Cassetta-serbatoio monouso CADD per medicinali 50 mL; 100 mL della Smith Medical.
• Dispositivo di estensione CADD con filtro in linea di 0,2 micron (dispositivo di estensione CADD con raccordo luer maschio, filtro ad eliminazione d’aria di 0,2 micron, morsetto e valvola anti-sifone integrata con raccordo luer maschio) della Smith Medical.

Sulla base dei dati disponibili dai test interni e dalle istruzioni per l’uso degli accessori fornite dai produttori,
i materiali per la preparazione e la somministrazione che sembrano essere compatibili includono:

• Acrilici
• Acrilonitrile butadiene stirene (ABS)
• Policarbonato
• Polietersulfone
• Polipropilene
• Politetrafluoroetilene (PTFE)
• Poliuretano
• Polivinil cloruro (PVC) (plastificato con DEHP)
• Silicone

Non è noto se il polietilene tereftalato (PET) e il polietilene tereftalato modificato con glicole (PETG) siano
compatibili con CARIPUL dal momento che tali materiali non sono stati testati con CARIPUL, pertanto
l’uso di tali materiali non è raccomandato.
Si raccomanda che la pompa d’infusione non venga a contatto in modo permanente con la cute, al fine di
evitare modificazioni della temperatura del contenitore.
Nel collegare il dispositivo di estensione, assicurarsi che non sia presente soluzione diluita nello spazio tra il
sistema di accesso EV e il connettore luer lock. Le prime gocce provenienti dal dispositivo di estensione
devono essere rimosse accuratamente prima di collegare il dispositivo di estensione al sistema di accesso
EV.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla
normativa locale vigente.
Il solvente non contiene conservanti; di conseguenza ciascun flaconcino deve essere utilizzato una sola volta
e poi smaltito.
La stabilità della soluzione di CARIPUL è dipendente dal valore di pH.
La polvere per soluzione per infusione deve essere ricostituita utilizzando il solvente fornito con la
confezione.
L’ulteriore diluizione deve essere fatta impiegando lo stesso diluente usato per la ricostituzione della polvere
sterile liofilizzata.
Ricostituzione, diluizione e calcolo della velocità d’infusione:
Particolare attenzione deve essere prestata nella preparazione dell’infusione e nel calcolo della velocità
d’infusione. La procedura sotto descritta deve essere attentamente seguita.
La ricostituzione e la diluizione devono essere effettuate in condizioni asettiche.
Dialisi Renale
Ci sono 2 confezioni disponibili per l’uso nella dialisi renale:

• Un flaconcino contenente CARIPUL sterile, liofilizzato, equivalente a 0,5 mg di CARIPUL, fornito con un flacone di 100 mL di solvente.
• Un flaconcino contenente CARIPUL sterile liofilizzato equivalente a 0,5 mg di CARIPUL fornito in confezione singola.

Ricostituzione:
Aspirare 5 mL di diluente in una siringa sterile, iniettare il contenuto della siringa nel flaconcino contenente
CARIPUL e agitare delicatamente fino a completa dissoluzione della polvere. La soluzione ricostituita non
utilizzata deve essere smaltita in conformità alla normativa locale vigente. La soluzione ricostituita deve
essere esaminata prima dell’ulteriore diluizione. E’ vietato l’uso in presenza di una alterazione del colore o in
presenza di particelle.
Diluizione:
La soluzione ricostituita deve essere immediatamente ulteriormente diluita fino alla concentrazione finale.
L’ulteriore diluizione deve essere effettuata impiegando lo stesso diluente usato per la ricostituzione della
polvere sterile liofilizzata.
Calcolo della velocità d’infusione:
La velocità d’infusione può essere calcolata utilizzando la seguente formula:
Velocità d’infusione (mL/min) = Dose (ng/kg/min) x peso corporeo (kg)
Concentrazione della soluzione (ng/mL)
Velocità di infusione (mL/ora) = Velocità di infusione (mL/min) x 60
La diluizione comunemente impiegata è 2 000 nanogrammi/mL di CARIPUL:

Ipertensione Arteriosa Polmonare
Per l’uso nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, sono disponibili le seguenti 4 confezioni:

• Un flaconcino contenente CARIPUL, polvere sterile liofilizzata equivalente a 0,5 mg di CARIPUL, fornito con un flacone da 100 mL di solvente.
• Un flaconcino contenente CARIPUL, polvere sterile liofilizzata equivalente a 1,5 mg di CARIPUL, fornito con un flacone da 100 mL di solvente.
• Un flaconcino contenente CARIPUL, polvere sterile liofilizzata equivalente a 0,5 mg di CARIPUL, fornito da solo.
• Un flaconcino contenente CARIPUL, polvere sterile liofilizzata equivalente a 1,5 mg di CARIPUL, fornito da solo.

All’inizio si deve usare la confezione contenente un solvente per uso parenterale. Durante la terapia cronica
con CARIPUL la concentrazione finale della soluzione può essere aumentata con l’aggiunta di altri
flaconcini di polvere liofilizzata di CARIPUL da 0,5 mg o 1,5 mg.
Ricostituzione:
Aspirare 5 mL di diluente in una siringa sterile, iniettare il contenuto della siringa nel flaconcino contenente
CARIPUL e agitare delicatamente fino a completa dissoluzione. E’ vietato l’uso in presenza di una
alterazione del colore o in presenza di particelle. La soluzione ricostituita e non utilizzata deve essere
smaltita in conformità alla normativa locale vigente.
Diluizione:
La soluzione ricostituita deve essere immediatamente ulteriormente diluita fino alla concentrazione finale.
Ulteriori diluizioni devono essere effettuate impiegando lo stesso diluente usato per la ricostituzione della
polvere sterile liofilizzata. CARIPUL, quando viene somministrato cronicamente, deve essere preparato
nell’apposito serbatoio del sistema di erogazione del farmaco compatibile con la pompa per infusione.
Devono essere utilizzati soltanto dispositivi di estensione che abbiano in linea un filtro di 0,22 micron posto
tra la pompa per infusione e il catetere. Si raccomanda l’utilizzo di filtri con membrana idrofilica di
polietersulfone. Il dispositivo di estensione e il filtro in linea devono essere sostituiti almeno ogni 48 ore
(vedere paragrafo 4.4).
Il flaconcino contenente 0,5 mg di epoprostenolo deve essere usato per la preparazione di soluzioni con
concentrazioni finali inferiori a 15 000 ng/mL.
La Tabella 1 fornisce gli esempi per la preparazione delle concentrazioni di CARIPUL frequentemente usate.
Il contenuto di ogni flaconcino deve essere usato una sola volta.
Tabella 1. Concentrazioni Frequentemente Usate – Esempi di Ricostituzione e Diluizione

* Soluzioni con concentrazioni finali più alte possono rendersi necessarie nei pazienti che ricevono
CARIPUL da lungo tempo.
CARIPUL, diluito fino alla concentrazione finale nel serbatoio del sistema di erogazione del farmaco, può
essere somministrato immediatamente a temperatura ambiente (25°C) o, se conservato, fino ad un massimo
di 8 giorni a temperatura compresa tra 2 e 8°C, come da condizioni d’uso riportate nella Tabella 2.
Tabella 2. Durata Massima di Somministrazione (ore) a Temperatura Ambiente (25°C) delle Soluzioni
Completamente Diluite, Conservate nel Serbatoio del Sistema di Erogazione del Farmaco

Non esporre la soluzione completamente diluita alla luce solare diretta.
Calcolo della velocità d’infusione:
La velocità d’infusione può essere calcolata utilizzando la seguente formula:
Velocità d’infusione (mL/min) = Dose (ng/kg/min) x peso corporeo (kg)
Concentrazione della soluzione (ng/mL)
Velocità di infusione (mL/h) = Velocità d’infusione (mL/min) x 60
Esempi di alcune concentrazioni comunemente impiegate nell’ipertensione arteriosa polmonare, sono
riportate di sotto.
Tabella 3. Velocità d’Infusione di CARIPUL alla Concentrazione di 5 000 ng/mL

Tabella 4. Velocità d’Infusione di CARIPUL alla Concentrazione di 15 000 nanogrammi/mL

Tabella 5. Velocità d’Infusione di CARIPUL alla Concentrazione di 30 000 nanogrammi/mL

Dosaggi più alti, e quindi soluzioni maggiormente concentrate, possono rendersi necessari nella
somministrazione a lungo termine di CARIPUL.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

0,5 mg polvere e solvente per soluzione per infusione - AIC n. 042119038
1,5 mg polvere e solvente per soluzione per infusione - AIC n. 042119040

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:
22 Febbraio 2014
Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

CARIPUL 0,5 mg, Polvere per Soluzione per Infusione, 1,5 mg, Polvere per Soluzione per Infusione

epoprostenolo
Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti
informazioni perlei.

• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista o all’infermiere.
• Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
• Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:

1. Cos’è CARIPUL e a che cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di prendere CARIPUL
3. Come prendere CARIPUL
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare CARIPUL
6. Contenuto della confezione e altre informazioni

1. Cos’è CARIPUL e a cosa serve

CARIPUL contiene il principio attivo epoprostenolo che appartiene a un gruppo di medicinali chiamati
prostaglandine, la cui funzione è quella di impedire al sangue di coagulare e di allargare i vasi sanguigni.
CARIPUL è usato per il trattamento di una condizione denominata “ipertensione arteriosa polmonare”. Essa
si verifica per un aumento della pressione all’interno dei vasi sanguigni dei polmoni. CARIPUL dilata i vasi
sanguigni per diminuire la pressione del sangue nei polmoni.
CARIPUL è usato per prevenire la coagulazione del sangue durante la dialisi renale quando l’eparina non
può essere usata.

2. Cosa deve sapere prima di prendere CARIPUL

Non prenda CARIPUL

• se è allergico a CARIPUL o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
• se soffre di insufficienza cardiaca .
• se dopo aver iniziato questo trattamento ha cominciato a formarsi nei suoi polmoni un accumulo di liquido che le provoca mancanza di respiro.

Se ritiene che uno qualsiasi di questi casi la riguardi, non prenda CARIPUL fino a quando non abbia
effettuato un controllo con il suo medico.
Avvertenze e precauzioni
Prima che le venga dato CARIPUL il medico ha bisogno di sapere:

• se ha avuto un qualsiasi problema di sanguinamento .

Danno tissutale nel sito d’iniezione
CARIPUL viene iniettato in una vena. E’ importante che questo medicinale non fuoriesca dalla vena nei
tessuti circostanti. Se ciò accadesse, la cute potrebbe esserne danneggiata. I sintomi di ciò sono:

• indolenzimento
• bruciore
• sensazione che ricorda una puntura di spillo
• gonfiore
• rossore.

Questi sintomi possono essere seguiti dalla comparsa di vesciche e da esfoliazione della pelle. Durante il
trattamento con CARIPUL è importante controllare l’area di iniezione.
Contatti l’ospedale immediatamente per un consulto se l’area diventa irritata, dolorante o gonfia oppure se
nota comparsa di vesciche o esfoliazione.
Effetto di CARIPUL sulla pressione del sangue e sulla frequenza cardiaca
CARIPUL può provocare accelerazioni o rallentamenti del battito cardiaco. Anche la pressione del sangue
può abbassarsi molto. Durante il trattamento con CARIPUL il battito cardiaco e la pressione sanguigna
devono essere controllati. I sintomi di una bassa pressione sanguigna includono capogiri e svenimento .
Informi il medico se ha questi sintomi. Potrebbe essere necessario ridurre la dose oppure interrompere
l’infusione.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l’efficacia di CARIPUL nei bambini non sono ancora state stabilite.
Altri medicinali e CARIPUL
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi
altro medicinale, compresi medicinali ottenuti senza prescrizione medica.
Alcuni medicinali possono interferire con il modo in cui CARIPUL agisce, oppure facilitare la comparsa di
effetti indesiderati. Anche CARIPUL può interferire con l’azione di altri medicinali qualora venga assunto
contemporaneamente. Questi medicinali includono:

• medicinali usati per il trattamento della pressione sanguigna elevata
• medicinali usati per prevenire la formazione di coaguli del sangue
• medicinali usati per sciogliere i coaguli del sangue
• medicinali usati per trattare infiammazione o dolore (chiamati anche “FANS”)
• digossina (usata per trattare la malattia cardiaca ). Informi il medico o il farmacista se sta prendendo uno qualsiasi di questi medicinali.

Gravidanza e allattamento
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte
materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale in quanto i suoi
sintomi potrebbero peggiorare durante la gravidanza.
Non è noto se i componenti di CARIPUL possano passare nel latte materno. E’ necessario interrompere
l’allattamento del bambino al seno durante il trattamento con CARIPUL .
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Il trattamento potrebbe alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Non guidi e non utilizzi macchinari a meno che non si senta bene.
CARIPUL contiene sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza
sodio’.

3. Come prendere CARIPUL

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha
dubbi consulti il medico o il farmacista.
CARIPUL si presenta in forma di polvere in un flaconcino di vetro. La polvere deve essere disciolta prima
dell’uso.
CARIPUL non deve essere somministrato attraverso una rapida iniezione endovenosa. Deve essere sempre
somministrato attraverso infusione endovenosa lenta.
Il medico deciderà la quantità appropriata di CARIPUL. La dose che viene somministrata varia in base al
peso corporeo e al tipo di malattia. La sua dose può essere aumentata o diminuita in funzione della risposta al
trattamento.
CARIPUL è somministrato con un’infusione lenta (a goccia) in una vena.
Ipertensione arteriosa polmonare
Il primo trattamento le sarà somministrato in ospedale. Questo perché il medico avrà la necessità di
monitorarla e identificare la dose appropriata per lei.
Inizierà con una infusione di CARIPUL. La dose verrà aumentata, fino a quando i sintomi non saranno
alleviati, e sarà possibile gestire ogni eventuale effetto indesiderato. Una volta identificata la dose
appropriata, un piccolo tubo permanente (catetere) verrà inserito in una vena. Il trattamento potrà quindi
iniziare attraverso l’uso di una pompa infusionale.
Dialisi renale
Le verrà somministrata una infusione di CARIPUL per tutta la durata della dialisi.
Uso di CARIPUL a domicilio (solo per il trattamento della Ipertensione Arteriosa Polmonare)
Se il trattamento viene effettuato a domicilio, il medico o l’infermiere le mostrerà come preparare e usare
CARIPUL. Essi inoltre le daranno consiglio su come interrompere il trattamento, se necessario.
L’interruzione di CARIPUL deve essere effettuata gradualmente. E’ molto importante seguire attentamente
tutte le loro istruzioni.
CARIPUL si presenta in forma di polvere in un flaconcino di vetro. Prima dell’uso, la polvere necessita di
essere disciolta nel liquido fornito. Il liquido non contiene conservanti. Se un po’ di liquido dovesse
avanzare, esso dovrà essere gettato via.
Cura del sito di iniezione
Se è stato inserito un catetere in una vena, è molto importante mantenere quest’area pulita, altrimenti
potrebbe infettarsi. Il suo medico o l’infermiere le mostreranno come pulire il catetere e l’area circostante. È
. molto importante seguire attentamente tutte le loro istruzioni. È , inoltre, molto importante che lei segua
attentamente tutte le istruzioni relative a come cambiare il serbatoio del sistema di erogazione del farmaco e
che utilizzi, come le informazioni ricevute dal suo medico, sempre un dispositivo di infusione con un filtro in
linea, in modo tale da ridurre il rischio di infezione. Nel ricollegare il dispositivo di estensione, si assicuri
sempre di rimuovere eventuali gocce in eccesso in modo che non sia presente liquido nello spazio esterno
tra il dispositivo di estensione e i connettori della linea di iniezione, poiché questo potrebbe danneggiare i
materiali.
Se prende più CARIPUL di quanto deve
Rivolgersi urgentemente al medico se si pensa di avere assunto o che sia stato somministrato troppo
CARIPUL. I sintomi da sovradosaggio possono includere mal di testa, nausea, vomito, accelerazione del
battito cardiaco, sensazione di calore o formicolio o la sensazione di svenire (avvertire
affaticamento/capogiri).
Se dimentica di prendere CARIPUL
Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se interrompe il trattamento con CARIPUL
L’interruzione di CARIPUL deve essere fatta gradualmente. Se il trattamento viene interrotto troppo
velocemente si possono verificare effetti indesiderati gravi, inclusi capogiri, sensazione di debolezza e
difficoltà respiratorie. In caso di problemi con la pompa infusionale o con la linea di iniezione (catetere) tali
da interrompere o impedire il trattamento con CARIPUL, contatti il medico, l’infermiere o l’ospedale
immediatamente.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga immediatamente al medico, al farmacista o
all’infermiere.

4. Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li
manifestino.
Effetti indesiderati molto comuni
Possono interessare più di 1 persona su 10 :

• mal di testa
• dolore alla mascella
• dolore
• vomito
• nausea
• diarrea
• rossore al viso (vampate)

Effetti indesiderati comuni
Possono interessare fino a 1 persona su 10 :

• infezione del sangue ( setticemia )
• accelerazione del battito cardiaco
• rallentamento del battito cardiaco
• bassa pressione del sangue
• sanguinamento in vari siti, ad esempio dal naso o dalle gengive, e formazione di lividi più facilmente del normale
• disturbi o dolori di stomaco
• dolore toracico
• dolore alle articolazioni
• ansia, nervosismo
• arrossamenti
• dolore al sito di iniezione

Effetti indesiderati che possono essere rilevati dagli esami del sangue

• diminuzione del numero delle piastrine (cellule che facilitano la coagulazione del sangue)

Effetti indesiderati non comuni
Possono interessare fino a 1 persona su 100 :

• sudorazione
• bocca secca

Effetti indesiderati rari
Possono interessare fino a 1 persona su 1 000 :

• infezione al sito di iniezione

Effetti indesiderati molto rari
Possono interessare fino a 1 persona su 10 000 :

• sensazione di costrizione al torace
• sensazione di stanchezza, debolezza
• agitazione
• pallore cutaneo
• arrossamento al sito di iniezione
• iperattività della tiroide
• ostruzione del catetere di iniezione

Altri effetti indesiderati
Non è noto quante persone possano esserne colpite:

• ingrossamento o iperattività della milza
• ristagno di liquidi nei polmoni (edema polmonare)
• aumento dello zucchero (glucosio) nel sangue
• ascite (accumulo di liquido nell’addome)
• eccessivo pompaggio di sangue dal cuore che porta a mancanza di respiro, stanchezza, gonfiore alle gambe e all’addome dovuto a incremento dei fluidi, tosse persistente
• eruzioni cutanee (orticaria)

Segnalazione degli effetti indesiderati
Riferisca immediatamente al medico o all’infermiere poiché questi potrebbero essere segni di infezione del
sangue o di bassa pressione sanguigna o di sanguinamento grave:

• Se sente che il cuore batte troppo forte, o se prova dolore al torace o il respiro corto.
• Se avverte una sensazione di capogiro o se si sente affaticato, specialmente quando sta in piedi .
• Se ha febbre o brividi.
• Se ha periodi di sanguinamento più frequenti o più lunghi.

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al
medico o al farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente attraverso il sistema di
segnalazione http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa
Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo
medicinale.

5. Come conservare CARIPUL

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione dopo SCAD. La data di
scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.
. Non congelare.
Il solvente non contiene conservanti; di conseguenza ciascun flaconcino deve essere utilizzato una sola volta
e poi smaltito.
La soluzione ricostituita, deve essere immediatamente ulteriormente diluita fino alla concentrazione finale,
(vedere Informazioni per gli Operatori Sanitari).
Per le modalità di conservazione del prodotto medicinale dopo ricostituzione e diluizione, vedere
Informazioni per gli Operatori Sanitari.
Non usi questo medicinale se nota particelle nella soluzione ricostituita.
Non getti nessun medicinale nelle acque di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6. Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene CARIPUL
CARIPUL 0,5 mg, Polvere per Soluzione per Infusione

• Il principio attivo è epoprostenolo (come epoprostenolo sodico) Ogni flaconcino contiene 0,531 mg di epoprostenolo sodico equivalenti a 0,5 mg di epoprostenolo Un mL di soluzione ricostituita contiene 0,1 milligrammi di epoprostenolo (come epoprostenolo sodico). CARIPUL 1,5 mg, Polvere per Soluzione per Infusione
• Il principio attivo è epoprostenolo (come epoprostenolo sodico) Ogni fiala contiene 1,593 mg di epoprostenolo sodico equivalenti a 1,5 mg di epoprostenolo Un mL di soluzione ricostituita contiene 0,3 milligrammi di epoprostenolo (come epoprostenolo sodico).
• Gli altri componenti sono Saccarosio, Arginina e Sodio Idrossido (per la regolazione del pH).

Descrizione dell’aspetto di CARIPUL e contenuto della confezione
Polvere da bianca a biancastra in un flaconcino di vetro trasparente chiuso con tappo di gomma e ghiera
rimovibile in alluminio.
Ogni confezione contiene un flaconcino contenente 0,5 mg di polvere.
Ogni confezione contiene un flaconcino da 1,5 mg di polvere.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgio
Produttore:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgio
Questo medicinale è autorizzato negli Stati Membri dello Spazio Economico Europeo e nel Regno
Unito (Irlanda del Nord) con le seguenti denominazioni:
Belgio, Repubblica Ceca, Francia, Germania, Grecia, Ungheria, Irlanda, Lussemburgo, Paesi Bassi, Polonia,
Portogallo, Slovacchia, Spagna, Regno Unito (Irlanda del Nord): VELETRI
Italia: CARIPUL

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:

INFORMAZIONI PER GLI OPERATORI SANITARI
Dialisi Renale
C’è una confezione disponibile per l’uso nella dialisi renale:

• Un flaconcino di vetro contenente CARIPUL sterile e liofilizzato equivalente a 0,5 mg di CARIPUL fornito in confezione singola.

Ricostituzione:
Aspirare 5 mL di diluente in una siringa sterile, iniettare il contenuto della siringa nel flaconcino contenente
CARIPUL e agitare delicatamente fino allo scioglimento della polvere. La soluzione ricostituita non
utilizzata deve essere smaltita in conformità alla normativa locale vigente. La soluzione ricostituita deve
essere esaminata prima di essere nuovamente diluita. E’ vietato utilizzarla in caso di cambiamenti nella sua
colorazione o in caso di presenza di particelle.
Diluizione:
La soluzione ricostituita deve essere nuovamente immediatamente diluita, fino a ottenere la concentrazione
finale. L’ulteriore diluizione deve essere effettuata con lo stesso solvente utilizzato per la ricostituzione della
polvere liofilizzata sterile.
Calcolo della velocità d’infusione:
La velocità d’infusione può essere calcolata utilizzando la seguente formula:
Velocità di infusione (mL/min) = Dose (ng/kg/min) × peso corporeo (kg)
Concentrazione della soluzione (ng/mL)
Velocità di infusione (mL/h) = velocità di infusione (mL/min) x 60
Ipertensione Arteriosa Polmonare
Per l’uso nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, sono disponibili le seguenti 4 confezioni:

• Un flaconcino contenente CARIPUL, sterile e liofilizzato, equivalente a 0,5 mg di CARIPUL, fornito da solo.
• Un flaconcino contenente CARIPUL, sterile e liofilizzato, equivalente a 1,5 mg di CARIPUL, fornito da solo.

Ricostituzione:
Aspirare 5 mL di solvente in una siringa sterile, iniettare il contenuto della siringa nel flaconcino contenente
Caripul e agitare delicatamente fino allo scioglimento della polvere. La soluzione ricostituita e non utilizzata
deve essere smaltita in conformità alla normativa locale vigente.
Diluizione:
La soluzione ricostituita deve essere immediatamente ulteriormente diluita fino a ottenere la concentrazione
finale. L’ulteriore diluizione deve essere effettuata impiegando lo stesso solvente utilizzato per la
ricostituzione della polvere sterile liofilizzata.
Se usato per una terapia cronica, CARIPUL deve essere preparato nell’apposito serbatoio del sistema di
erogazione del farmaco compatibile con la pompa per infusione.
Le pompe idonee all’ uso ambulatoriale che devono essere impiegate per la somministrazione di CARIPUL
sono:

• CADD-Legacy 1
• CADD-Legacy PLUS
• CADD-Solis VIP (profilo di infusione variabile)

Prodotte dall’azienda Smiths Medical.
Gli accessori della pompa compatibili con la somministrazione di CARIPUL sono:

• Cassetta-serbatoio monouso CADD per medicinali 50 mL; 100 mL della Smith Medical.
• Dispositivo di estensione CADD con filtro in linea di 0,2 micron (dispositivo di estensione CADD con raccordo luer maschio, filtro ad eliminazione d’aria di 0,2 micron, morsetto e valvola anti-sifone integrata con raccordo luer maschio) della Smith Medical.

Sulla base dei dati disponibili dai test interni e dalle istruzioni per l’uso degli accessori fornite dai produttori,
i materiali per la preparazione e la somministrazione che sembrano essere compatibili includono:

• Acrilici
• Acrilonitrile butadiene stirene (ABS)
• Policarbonato
• Polietersulfone
• Polipropilene
• Politetrafluoroetilene (PTFE)
• Poliuretano
• Polivinil cloruro (PVC) (plastificato con DEHP)
• Silicone

Non è noto se il polietilene tereftalato (PET) e il polietilene tereftalato modificato con glicole (PETG) siano
compatibili con CARIPUL dal momento che tali materiali non sono stati testati con CARIPUL, pertanto
l’uso di tali materiali non è raccomandato.
Devono essere utilizzati soltanto dispositivi di estensione che abbiano in linea un filtro di 0,22 micron posto
tra la pompa per infusione e il catetere. Si raccomanda l’utilizzo di filtri con membrana idrofilica di
polietersulfone. Il dispositivo di estensione e il filtro in linea devono essere sostituiti almeno ogni 48 ore.
Il flaconcino contenente 0,5 mg di epoprostenolo deve essere usato per la preparazione di soluzioni con
concentrazioni finali inferiori a 15 000 ng/mL.
La tabella 1 fornisce alcuni esempi per la preparazione di concentrazioni delle soluzioni di CARIPUL più
frequentemente utilizzate. Ogni flaconcino deve essere usato una sola volta.
Tabella 1. Concentrazioni Più Frequentemente Utilizzate - Esempi di Ricostituzione e Diluizione

* Soluzioni con concentrazioni finali più alte possono rendersi necessarie nei pazienti che ricevono
CARIPUL da lungo tempo.
CARIPUL diluito fino alla concentrazione finale nel serbatoio del sistema di erogazione del farmaco come
indicato, può essere somministrato immediatamente a temperatura ambiente (25°C), oppure può essere
conservato fino a 8 giorni ad una temperatura compresa tra i 2 e 8°C, come indicato nelle condizioni d’uso
descritte nella Tabella 2.
Tabella 2. Durata Massima della Somministrazione (ore) a Temperatura Ambiente (25°C) delle
Soluzioni Completamente Diluite Conservate nel Serbatoio del Sistema di Erogazione del Farmaco

Non esporre la soluzione completamente diluita alla luce diretta del sole.
Precauzioni particolari per la conservazione
Non congelare.
La soluzione ricostituita deve essere immediatamente ulteriormente diluita fino ad ottenere la concentrazione
finale.
La ricostituzione e la diluizione devono essere effettuate immediatamente prima dell’uso.
Le soluzioni diluite di epoprostenolo preparate al momento per il trattamento dell’ipertensione arteriosa
polmonare, possono essere somministrate immediatamente a 25°C oppure conservate protette dalla luce
nell’apposito serbatoio del sistema di erogazione del farmaco fino ad un massimo di 8 giorni ad una
temperatura compresa tra 2 e 8°C, come indicato nelle condizioni d’uso descritte nella Tabella 2.