ZIOMYCIN®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZIOMYCIN® (ZIOMYCIN®)

Composición:

Principio activo: azitromicina (azithromycin);

1 tableta contiene azitromicina dihidrato, equivalente a 250 mg o 500 mg de azitromicina;

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico, povidona K 90, talco, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry 04B52069 amarillo: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), amarillo quinoleína (E 104), polietilenglicoles.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 250 mg: tabletas recubiertas con forma de cápsula, de color amarillo, con el logotipo «A 250» en un lado y superficie lisa en el otro;

Tabletas de 500 mg: tabletas recubiertas con forma de cápsula, de color amarillo, con el logotipo «A 500» en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antibacterianos para uso sistémico. Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Azitromicina. Código ATC J01FA10.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La azitromicina es un antibiótico macrólido que pertenece al grupo de los azálidos. La molécula se forma mediante la introducción de un átomo de nitrógeno en el anillo lactónico de la eritromicina A.

El mecanismo de acción de la azitromicina consiste en la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas mediante la unión a la subunidad 50 S de los ribosomas e inhibición de la translocación peptídica.

Mecanismo de resistencia.

Existe resistencia cruzada completa entre Streptococcus pneumoniae, el estreptococo beta-hemolítico del grupo A, Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus, incluyendo el Staphylococcus aureus meticilino-resistente (MRSA), frente a la eritromicina, la azitromicina, otros macrólidos y lincosamidas.

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar según la región geográfica y el momento para las especies aisladas; por ello, es necesaria la información local sobre resistencia, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, se debe consultar un consejo especializado si la prevalencia local de resistencia es tal que la eficacia del medicamento en el tratamiento de al menos algunos tipos de infecciones es dudosa.

Espectro de actividad antimicrobiana de la azitromicina.

*El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina presenta una resistencia adquirida muy alta frente a los macrólidos y se menciona aquí debido a la rara sensibilidad al azitromicina.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad tras la administración oral es aproximadamente del 37 %. La concentración máxima en suero sanguíneo se alcanza entre 2 y 3 horas después de la ingestión del fármaco. Tras la administración oral, la azitromicina se distribuye ampliamente por todo el organismo. En estudios farmacocinéticos se ha demostrado que la concentración de azitromicina en los tejidos es significativamente más alta (hasta 50 veces) que en el plasma sanguíneo, lo que indica una fuerte unión del fármaco a los tejidos.

La unión a las proteínas del suero varía según las concentraciones plasmáticas y oscila entre un 12 % a 0,5 µg/ml y un 52 % a 0,05 µg/ml en suero. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio (VVss) es de 31,1 l/kg.

El período de semivida plasmático final refleja completamente el período de semivida en los tejidos, que dura entre 2 y 4 días.

Aproximadamente el 12 % de la dosis intravenosa de azitromicina se excreta sin cambios en la orina durante los siguientes 3 días. Se han detectado concentraciones especialmente altas de azitromicina inalterada en la bilis humana. También se han identificado en la bilis 10 metabolitos, formados mediante desmetilación N y O, hidroxilación de los anillos desosamina y aglicona, y escisión del conjugado de cladinosa. La comparación de los resultados de cromatografía líquida y análisis microbiológicos mostró que los metabolitos de la azitromicina no son microbiológicamente activos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles a la azitromicina:

• infecciones del oído, nariz y garganta (faringitis/tonsilitis bacteriana, sinusitis, otitis media);
• infecciones del tracto respiratorio (bronquitis bacteriana, neumonía adquirida en la comunidad);
• infecciones de la piel y tejidos blandos: eritema migrans (estadio inicial de la enfermedad de Lyme), escarificación, impétigo, piodermitis secundarias, acné vulgar (acné común) de grado moderado;
• infecciones transmitidas sexualmente: infecciones genitales no complicadas causadas por Chlamydia trachomatis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la azitromicina, eritromicina, a cualquier antibiótico macrólido o cetólido, así como a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Antiácidos. En estudios sobre el efecto de la administración concomitante de antiácidos sobre la farmacocinética de la azitromicina, generalmente no se observaron cambios en la biodisponibilidad, aunque las concentraciones plasmáticas máximas de azitromicina se redujeron aproximadamente un 25 %. No se debe administrar azitromicina y antiácidos simultáneamente.

Cetirizina. En voluntarios sanos, la administración concomitante de azitromicina durante 5 días con cetirizina 20 mg en estado de equilibrio no mostró fenómenos de interacción farmacocinética ni cambios significativos en el intervalo QT.

Didanosina. En seis voluntarios seropositivos al VIH, la administración concomitante de dosis diarias de 1200 mg de azitromicina con 400 mg de didanosina por día no mostró efecto sobre la farmacocinética de la didanosina en estado de equilibrio en comparación con placebo.

Digoxina y colchicina. Se han reportado casos de administración concomitante de antibióticos macrólidos, incluyendo azitromicina, con sustratos de la glucoproteína P, como la digoxina y la colchicina, que provocan un aumento en los niveles séricos de dichos sustratos. Por lo tanto, al administrar conjuntamente azitromicina con sustratos de la glucoproteína P, como la digoxina, debe considerarse la posibilidad de un aumento en la concentración sérica de digoxina.

Zidovudina. Dosis únicas de 1000 mg y dosis múltiples de 1200 mg o 600 mg de azitromicina tuvieron un efecto insignificante sobre la farmacocinética plasmática o la excreción urinaria de zidovudina o sus metabolitos glucurónicos. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó las concentraciones del metabolito fosforilado de zidovudina, el metabolito clínicamente activo, en los monocitos del torrente sanguíneo periférico. La relevancia clínica de estos datos no está clara, pero podría ser útil en el tratamiento de pacientes.

La azitromicina no tiene interacciones significativas con el sistema hepático del citocromo P450. Se considera que el medicamento no presenta interacciones farmacocinéticas medicamentosas características de la eritromicina y otros macrólidos. La azitromicina no induce ni inactiva el citocromo P450 hepático mediante un complejo metabolito-citocromo.

Ergotamina. Debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se recomienda la administración concomitante de azitromicina con derivados del ergot.

Se han realizado estudios farmacocinéticos sobre la administración de azitromicina junto con los siguientes medicamentos, cuyo metabolismo depende en gran medida del citocromo P450.

Atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg/día) y azitromicina (500 mg/día) no provocó cambios en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (basado en el análisis de inhibición de la HMG-CoA reductasa). Sin embargo, en el período poscomercialización se han registrado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron azitromicina junto con estatinas.

Carbamazepina. En un estudio de interacción farmacocinética, la azitromicina no mostró un efecto significativo sobre los niveles plasmáticos de carbamazepina ni sobre sus metabolitos activos en voluntarios sanos.

Cimetidina. En un estudio farmacocinético sobre el efecto de una dosis única de cimetidina administrada 2 horas antes de la azitromicina, no se observaron cambios en la farmacocinética de la azitromicina.

Anticoagulantes orales tipo cumarina. En un estudio de interacción farmacocinética, la azitromicina no alteró el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina administrada a voluntarios sanos. Existen datos sobre la potenciación del efecto anticoagulante tras la administración concomitante de azitromicina y anticoagulantes orales tipo cumarina. Aunque no se ha establecido un vínculo causal, debe considerarse la necesidad de monitorear frecuentemente el tiempo de protrombina cuando se administre azitromicina a pacientes que reciben anticoagulantes orales tipo cumarina.

Ciclosporina. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos que recibieron una dosis oral de azitromicina de 500 mg/día durante 3 días, seguido de una dosis oral única de ciclosporina de 10 mg/kg, se demostró un aumento significativo en la Cmax y en el AUC0–5 de ciclosporina. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos conjuntamente. Si la administración concomitante es necesaria, se deben controlar los niveles de ciclosporina y ajustar la dosis en consecuencia.

Efavirenz. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 600 mg con 400 mg de efavirenz diariamente durante 7 días no provocó ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante.

Fluconazol. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 1200 mg no provoca cambios en la farmacocinética de una dosis única de fluconazol 800 mg. La exposición total y el período de semivida de la azitromicina no se modificaron con la administración concomitante de fluconazol, aunque se observó una reducción clínicamente insignificante en la Cmax (18 %) de azitromicina.

Indinavir. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 1200 mg no provoca un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de indinavir administrado a una dosis de 800 mg tres veces al día durante 5 días.

Metilprednisolona. En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, la azitromicina no afectó significativamente la farmacocinética de la metilprednisolona.

Midazolam. En voluntarios sanos, la administración concomitante de azitromicina 500 mg/día durante 3 días no provocó cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética y farmacodinámica del midazolam administrado como dosis única de 15 mg.

Nelfinavir. La administración concomitante de azitromicina (1200 mg) y nelfinavir en concentraciones de equilibrio (750 mg tres veces al día) provoca un aumento en la concentración de azitromicina. No se observaron efectos adversos clínicamente significativos; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis.

Rifabutina. La administración concomitante de azitromicina y rifabutina no afectó las concentraciones séricas de estos medicamentos. Se observó neutropenia en sujetos que recibieron azitromicina y rifabutina simultáneamente. Aunque la neutropenia estuvo asociada con el uso de rifabutina, no se ha establecido un vínculo causal con la administración concomitante de azitromicina.

Sildenafil. En hombres voluntarios sanos no se obtuvieron evidencias del efecto de la azitromicina (500 mg/día durante 3 días) sobre los valores de AUC y Cmax del sildenafil o de su metabolito circulante principal.

Terfenadina. En estudios farmacocinéticos no se informó sobre interacción entre azitromicina y terfenadina. No puede descartarse completamente la posibilidad de dicha interacción; sin embargo, no existen datos específicos sobre su presencia.

Teofilina. No se detectó interacción farmacocinética clínicamente relevante al administrar conjuntamente azitromicina y teofilina a voluntarios sanos.

Triazolam. La administración concomitante de azitromicina 500 mg el primer día y 250 mg el segundo día con 0,125 mg de triazolam no afectó significativamente ninguno de los parámetros farmacocinéticos del triazolam en comparación con triazolam y placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol. La administración concomitante de trimetoprim/sulfametoxazol en doble concentración (160 mg/800 mg) durante 7 días con azitromicina 1200 mg en el séptimo día no mostró efecto significativo sobre las concentraciones máximas, la exposición total o la excreción urinaria de trimetoprim o sulfametoxazol. Los valores de concentración sérica de azitromicina fueron consistentes con los observados en otros estudios.

Hidroxicloroquina. La azitromicina debe administrarse con precaución a pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo QT y pueden provocar arritmias cardíacas, como la hidroxicloroquina.

Características de uso.

Hipersensibilidad.

Al igual que con la eritromicina y otros antibióticos macrólidos, se han notificado reacciones alérgicas graves, incluyendo angioedema y anafilaxia (en casos aislados con resultado letal), erupción exantemática pustulosa generalizada aguda (EEPGA) y reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Algunas de estas reacciones provocadas por azitromicina han causado síntomas recurrentes y han requerido observación y tratamiento más prolongados.

Hepatotoxicidad.

Dado que el hígado es la vía principal de eliminación de la azitromicina, debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas graves. Se han notificado casos de hepatitis fulminante que provocan alteraciones hepáticas potencialmente mortales durante el tratamiento con azitromicina. Posiblemente, algunos pacientes tenían antecedentes de enfermedad hepática o habían usado otros medicamentos hepatotóxicos.

Debe investigarse inmediatamente la función hepática ante la aparición de síntomas de disfunción hepática, como astenia que progresa rápidamente, acompañada de ictericia, orina oscura, tendencia al sangrado o encefalopatía hepática.

Si se detecta alteración de la función hepática, debe suspenderse el uso de azitromicina.

Ergotismos.

En pacientes que toman derivados del ergot, la administración concomitante de algunos antibióticos macrólidos puede favorecer el desarrollo rápido de ergotismo. No existen datos sobre la posibilidad de interacción entre los derivados del ergot y la azitromicina. Sin embargo, debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no debe administrarse azitromicina simultáneamente con derivados del ergot.

Prolongación del intervalo QT.

Se ha observado prolongación de la repolarización cardíaca y del intervalo QT, lo que aumenta el riesgo de arritmias cardíacas y de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, durante el tratamiento con otros antibióticos macrólidos, incluyendo la azitromicina. Dado que las condiciones que conllevan un mayor riesgo de arritmias ventriculares (incluyendo torsade de pointes) pueden provocar paro cardíaco, la azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes con condiciones proarritmogénicas preexistentes (especialmente mujeres y pacientes de edad avanzada), particularmente en pacientes:

• con prolongación congénita o documentada del intervalo QT;
• que estén recibiendo tratamiento con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT, por ejemplo: antiarrítmicos de clase IA (quinidina y procainamida) y clase III (dofetilida, amiodarona y sotalol), cisaprida y terfenadina, neurolépticos como el pimozide; antidepresivos como el citalopram, y fluorquinolonas como la moxifloxacina y la levofloxacina;
• con alteraciones del equilibrio electrolítico, especialmente hipokalemia e hipomagnesemia;
• con bradicardia clínicamente relevante, arritmia cardíaca o insuficiencia cardíaca grave.

Superinfecciones.

Como con otros antibióticos, se recomienda vigilar signos de superinfección provocada por microorganismos no sensibles, incluyendo hongos.

Diarrea asociada a Clostridium difficile.

Durante el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la azitromicina, se ha notificado diarrea asociada a Clostridium difficile (DADC), cuya gravedad varía desde diarrea leve hasta colitis con desenlace letal. El tratamiento con antibacterianos altera la flora normal del intestino grueso, lo que conduce al sobrecrecimiento de C. difficile.

C. difficile produce las toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de la DADC. Los cepas de C. difficile que hiperproducen toxinas son responsables de un mayor nivel de morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser resistentes al tratamiento antimicrobiano y requerir colectomía. Debe considerarse la posibilidad de DADC en todos los pacientes con diarrea asociada al uso de antibióticos. Es necesario un historial clínico cuidadoso, ya que se ha notificado que la DADC puede presentarse hasta 2 meses después de la administración de agentes antibacterianos. Si se desarrolla DADC, debe suspenderse la terapia con azitromicina y administrarse tratamiento específico contra C. difficile.

Infecciones estreptocócicas.

En el tratamiento de faringitis/tonsilitis causadas por Streptococcus pyogenes, el penicilina es generalmente el fármaco de elección y también se utiliza para la prevención de la fiebre reumática aguda. La azitromicina es generalmente eficaz en el tratamiento de infecciones estreptocócicas en la orofaringe, pero no existen datos que demuestren la eficacia de la azitromicina en la prevención de episodios reumáticos.

Alteración de la función renal.

En pacientes con disfunción renal grave (velocidad de filtración glomerular < 10 ml/min), se observó un aumento del 33 % en la exposición sistémica a la azitromicina.

Miastenia grave.

Se han notificado empeoramiento de los síntomas de miastenia grave o aparición de nuevo síndrome miasténico en pacientes que reciben tratamiento con azitromicina.

Otro.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la azitromicina para la prevención o tratamiento de Mycoplasma pneumoniae Complex en niños.

Sustancias auxiliares.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de azitromicina en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, se utilizaron dosis equivalentes a dosis tóxicas moderadas para el organismo materno. En dichos estudios no se obtuvieron pruebas de efecto tóxico de la azitromicina sobre el feto. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por tanto, la azitromicina debe administrarse durante el embarazo solo si los beneficios superan el riesgo.

Período de lactancia

Se ha notificado que la azitromicina atraviesa la leche materna humana, pero no se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados que permitan caracterizar la farmacocinética de la excreción de azitromicina en la leche materna humana.

Fertilidad.

Se realizaron estudios de fertilidad en ratas; la frecuencia de embarazo tras la administración de azitromicina disminuyó. La relevancia de estos datos en humanos es desconocida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No hay evidencia de que la azitromicina pueda deteriorar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe considerarse la posibilidad de reacciones adversas como delirio, alucinaciones, vértigo, somnolencia, pérdida de conciencia o convulsiones, que podrían afectar dicha capacidad.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse en forma de dosis única diaria, independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar. Si se olvida tomar una dosis, debe tomarse tan pronto como sea posible, y las siguientes dosis deben administrarse con intervalos de 24 horas.

Adultos y niños con peso corporal > 45 kg.

* La dosis de la segunda semana debe administrarse 7 días después del primer día de tratamiento. Las dosis de la tercera a la décima semana deben administrarse con intervalos de 7 días.

Pacientes de edad avanzada.

En personas de edad avanzada no es necesario ajustar la dosis.

Dado que los pacientes de edad avanzada pueden pertenecer a grupos de riesgo de alteraciones en la conducción eléctrica cardíaca, se recomienda precaución al utilizar azitromicina debido al riesgo de desarrollar arritmias cardíacas y arritmia tipo torsade de pointes.

Pacientes con alteración de la función renal.

En pacientes con alteración leve de la función renal (velocidad de filtración glomerular de 10-80 ml/min) se puede utilizar la misma dosis que en pacientes con función renal normal. El azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes con alteración grave de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 10 ml/min).

Pacientes con alteración de la función hepática.

Dado que la azitromicina se metaboliza en el hígado y se elimina por la bilis, no debe administrarse a pacientes con alteración grave de la función hepática. No se han realizado estudios sobre el tratamiento con azitromicina en estos pacientes.

Niños.

El medicamento puede administrarse a niños con un peso corporal superior a 45 kg. En niños con un peso corporal inferior a 45 kg se recomienda utilizar formas farmacéuticas de azitromicina con dosificación adecuada.

Sobredosis.

Síntomas: los efectos adversos que ocurren tras la ingestión de dosis superiores a las recomendadas son similares a los observados con las dosis terapéuticas habituales. Pueden incluir diarrea, náuseas, vómitos y pérdida reversible de la audición.

Tratamiento: si es necesario, se recomienda la administración de carbón activado y la realización de medidas terapéuticas generales sintomáticas y de apoyo.

Reacciones adversas.

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas identificadas en estudios clínicos y durante el período de vigilancia poscomercialización, observadas con el uso de todas las formas farmacéuticas de azitromicina, clasificadas por órganos y sistemas y frecuencia de aparición. Las reacciones adversas notificadas durante el período de vigilancia poscomercialización se indican en cursiva. Las categorías de frecuencia se definen según la siguiente escala: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 hasta <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 hasta <1/100); raras (≥1/10000 hasta <1/1000); muy raras (<1/10000); no conocidas (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo según la frecuencia, los eventos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas pueden estar relacionadas o probablemente relacionadas con azitromicina, basándose en datos obtenidos durante estudios clínicos y en el período de vigilancia poscomercialización.

La información sobre reacciones adversas, posiblemente relacionadas con la prevención y el tratamiento del Mycobacterium Avium Complex, se basa en datos de estudios clínicos y observaciones durante el período poscomercialización. Estas reacciones adversas difieren en tipo o frecuencia respecto a las notificadas con la administración de formas farmacéuticas de acción rápida y formas farmacéuticas de liberación prolongada.

Reacciones adversas, posiblemente relacionadas con la prevención y el tratamiento del Mycobacterium Avium Complex

Comunicación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben comunicar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Duración del período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Tabletas de 250 mg: 6 ó 21 tabletas por blíster, 1 blíster por envase de cartón.

Tabletas de 500 mg: 3 tabletas por blíster, 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «KUSUM PHARM».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skryabina, 54.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

ZIOMICINA®

(ZIOMYCIN®)

Composición:

Principio activo: azitromicina (azithromycin);

1 tableta contiene dihidrato de azitromicina, equivalente a 250 mg o 500 mg de azitromicina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico, povidona K 90, talco, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry 04B52069 amarillo: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), amarillo de quinoleína (E 104), polietilenglicol.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales:

Tabletas de 250 mg: tabletas en forma de cápsula, recubiertas con película de color amarillo, con el logotipo «A 250» en un lado y lisas en el otro;

Tabletas de 500 mg: tabletas en forma de cápsula, recubiertas con película de color amarillo, con el logotipo «A 500» en un lado y lisas en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antibacterianos para uso sistémico. Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Azitromicina. Código ATC J01FA10.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La azitromicina es un antibiótico macrólido que pertenece al grupo de los azálidos. La molécula se forma mediante la introducción de un átomo de nitrógeno en el anillo lactónico de la eritromicina A.

El mecanismo de acción de la azitromicina consiste en la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas mediante la unión a la subunidad 50 S de los ribosomas y la supresión de la translocación peptídica.

Mecanismo de resistencia.

Existe una resistencia cruzada completa entre Streptococcus pneumoniae, el estreptococo beta-hemolítico del grupo A, Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus, incluyendo el estafilococo áureo meticilino-resistente (MRSA), frente a la eritromicina, la azitromicina, otros macrólidos y lincosamidas.

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar según la región y el tiempo para las especies aisladas; por ello, es necesaria la información local sobre resistencia, especialmente al tratar infecciones graves. En caso necesario, se debe consultar asesoramiento especializado cuando la prevalencia local de resistencia sea tal que la eficacia del medicamento en el tratamiento de al menos algunos tipos de infecciones sea dudosa.

Espectro de actividad antimicrobiana de la azitromicina.

*El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina presenta una alta prevalencia de resistencia adquirida frente a los macrólidos y se menciona aquí debido a la rara sensibilidad al azitromicina.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad tras la administración oral es aproximadamente del 37 %. La concentración máxima en suero sanguíneo se alcanza entre 2 y 3 horas después de la ingestión del fármaco. Tras la administración oral, la azitromicina se distribuye por todo el organismo. En estudios farmacocinéticos se ha demostrado que la concentración de azitromicina en los tejidos es significativamente más alta (hasta 50 veces) que en el plasma sanguíneo, lo que indica una fuerte unión del fármaco a los tejidos.

La unión a las proteínas del suero varía según las concentraciones plasmáticas y oscila entre el 12 % a una concentración de 0,5 µg/ml y el 52 % a 0,05 µg/ml en suero sanguíneo. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio (VVss) es de 31,1 l/kg.

El período de semivida plasmático final refleja completamente el período de semivida de eliminación desde los tejidos durante un período de 2 a 4 días.

Aproximadamente el 12 % de la dosis intravenosa de azitromicina se excreta sin cambios en la orina durante los siguientes 3 días. Se han encontrado concentraciones especialmente elevadas de azitromicina sin modificar en la bilis humana. También se han identificado en la bilis 10 metabolitos, formados mediante desmetilación N y O, hidroxilación de los anillos desosamina y aglicona y escisión del conjugado de cladinosa. La comparación de los resultados obtenidos mediante cromatografía líquida y análisis microbiológicos demostró que los metabolitos de la azitromicina no son microbiológicamente activos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles a la azitromicina:

• Infecciones de oído, nariz y garganta (faringitis/tonsilitis bacteriana, sinusitis, otitis media);
• Infecciones del tracto respiratorio (bronquitis bacteriana, neumonía adquirida en la comunidad);
• Infecciones de la piel y tejidos blandos: eritema migrans (estadio inicial de la enfermedad de Lyme), escarificación, impétigo, piodermitis secundarias, acné vulgaris (acné común) de grado moderado;
• Infecciones transmitidas sexualmente: infecciones genitales no complicadas causadas por Chlamydia trachomatis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la azitromicina, eritromicina, a cualquier antibiótico macrólido o cetólido, así como a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Antiácidos. En estudios sobre el efecto de la administración concomitante de antiácidos sobre la farmacocinética de la azitromicina, en general no se observaron cambios en la biodisponibilidad, aunque las concentraciones plasmáticas máximas de azitromicina disminuyeron aproximadamente en un 25 %. No se debe administrar azitromicina junto con antiácidos.

Cetirizina. En voluntarios sanos, la administración concomitante de azitromicina durante 5 días con cetirizina 20 mg en estado de equilibrio no mostró fenómenos de interacción farmacocinética ni cambios significativos en el intervalo QT.

Didanosina. En seis voluntarios VIH positivos, la administración concomitante de dosis diarias de 1200 mg de azitromicina con 400 mg de didanosina por día no mostró ningún efecto sobre la farmacocinética de la didanosina en estado de equilibrio en comparación con placebo.

Digoxina y colchicina. Se han notificado casos de administración concomitante de antibióticos macrólidos, incluyendo azitromicina, con sustratos de la glucoproteína P, como la digoxina y la colchicina, que provocan un aumento de los niveles séricos de estos sustratos. Por lo tanto, al administrar conjuntamente azitromicina con sustratos de la glucoproteína P, como la digoxina, debe considerarse la posibilidad de un aumento de la concentración sérica de digoxina.

Zidovudina. Dosis únicas de 1000 mg y dosis múltiples de 1200 mg o 600 mg de azitromicina tuvieron un efecto insignificante sobre la farmacocinética plasmática o la excreción urinaria de zidovudina o sus metabolitos glucurónidos. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó las concentraciones del metabolito fosforilado de zidovudina, el metabolito clínicamente activo, en los mononucleares de la circulación periférica. La relevancia clínica de estos datos no está clara, pero podrían ser útiles en el tratamiento de pacientes.

La azitromicina no tiene interacción significativa con el sistema hepático del citocromo P450. Se considera que el medicamento no presenta interacción farmacocinética medicamentosa característica de la eritromicina y otros macrólidos. La azitromicina no induce ni inactiva el citocromo P450 hepático a través del complejo metabolito-citocromo.

Ergotamina. Debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se recomienda la administración concomitante de azitromicina con derivados del ergot.

Se han realizado estudios farmacocinéticos sobre la administración de azitromicina y los siguientes medicamentos, cuyo metabolismo ocurre en gran medida mediante participación del citocromo P450.

Atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg por día) y azitromicina (500 mg por día) no provocó cambios en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (basado en el análisis de inhibición de la HMG-CoA reductasa). Sin embargo, durante el período poscomercialización se han registrado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron azitromicina junto con estatinas.

Carbamazepina. En un estudio de interacción farmacocinética, la azitromicina no mostró un efecto significativo sobre los niveles plasmáticos de carbamazepina ni sobre sus metabolitos activos en voluntarios sanos.

Cimetidina. En un estudio farmacocinético sobre el efecto de una dosis única de cimetidina administrada 2 horas antes de la azitromicina sobre la farmacocinética de esta última, no se observaron cambios en la farmacocinética de la azitromicina.

Anticoagulantes orales tipo cumarina. En un estudio de interacción farmacocinética, la azitromicina no alteró el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina administrada a voluntarios sanos. Existen datos sobre potenciación del efecto anticoagulante tras la administración concomitante de azitromicina y anticoagulantes orales tipo cumarina. Aunque no se ha establecido un vínculo causal, debe considerarse la necesidad de realizar mediciones frecuentes del tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes orales tipo cumarina mientras se administra azitromicina.

Ciclosporina. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos que recibieron una dosis oral de azitromicina de 500 mg/día durante 3 días, seguida de una dosis oral única de ciclosporina de 10 mg/kg, se demostró un aumento significativo de la Cmáx y del AUC0–5 de ciclosporina. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos conjuntamente. Si la administración concomitante de estos medicamentos es necesaria, se debe controlar los niveles de ciclosporina y ajustar la dosis en consecuencia.

Efavirenz. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina de 600 mg con 400 mg de efavirenz diarios durante 7 días no provocó ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante.

Fluconazol. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina de 1200 mg no provoca cambios en la farmacocinética de una dosis única de fluconazol de 800 mg. La exposición total y el período de semivida de la azitromicina no se modificaron con la administración concomitante de fluconazol, aunque se observó una disminución clínicamente insignificante de la Cmáx (18 %) de azitromicina.

Indinavir. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina de 1200 mg no provoca un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del indinavir administrado a una dosis de 800 mg tres veces al día durante 5 días.

Metilprednisolona. En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, la azitromicina no influyó significativamente sobre la farmacocinética de la metilprednisolona.

Mida­zolam. En voluntarios sanos, la administración concomitante de azitromicina 500 mg por día durante 3 días no provocó cambios clínicamente significativos en la farmacocinética y farmacodinámica del mida­zolam administrado como dosis única de 15 mg.

Nelfinavir. La administración concomitante de azitromicina (1200 mg) y nelfinavir en concentraciones de equilibrio (750 mg tres veces al día) provoca un aumento de la concentración de azitromicina. No se observaron efectos adversos clínicamente significativos, por lo tanto, no hay necesidad de ajustar la dosis.

Rifabutina. La administración concomitante de azitromicina y rifabutina no afectó las concentraciones séricas de estos medicamentos. Se observó neutropenia en sujetos que recibieron azitromicina y rifabutina simultáneamente. Aunque la neutropenia estuvo asociada con el uso de rifabutina, no se ha establecido un vínculo causal con la administración concomitante de azitromicina.

Sildenafil. En voluntarios sanos del sexo masculino, no se obtuvieron pruebas del efecto de la azitromicina (500 mg por día durante 3 días) sobre los valores de AUC y Cmáx del sildenafil ni de su metabolito circulante principal.

Terfenadina. En estudios farmacocinéticos no se notificó interacción entre azitromicina y terfenadina. No puede descartarse completamente la posibilidad de dicha interacción; sin embargo, no existen datos específicos sobre su presencia.

Teofilina. No se detectó interacción farmacocinética clínicamente significativa al administrar conjuntamente azitromicina y teofilina a voluntarios sanos.

Triazolam. La administración concomitante de azitromicina (500 mg el primer día y 250 mg el segundo día) con 0,125 mg de triazolam no afectó significativamente ninguno de los parámetros farmacocinéticos del triazolam en comparación con triazolam y placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol. La administración concomitante de trimetoprim/sulfametoxazol en doble concentración (160 mg/800 mg) durante 7 días con azitromicina 1200 mg el séptimo día no mostró un efecto significativo sobre las concentraciones máximas, la exposición total ni la excreción urinaria de trimetoprim o sulfametoxazol. Los valores de concentración sérica de azitromicina fueron consistentes con los observados en otros estudios.

Hidroxicloroquina. La azitromicina debe administrarse con precaución a pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo QT y pueden provocar arritmias cardíacas, como la hidroxicloroquina.

Características de uso.

Hipersensibilidad.

Como en el caso de la eritromicina y otros antibióticos macrólidos, se han notificado reacciones alérgicas graves, incluyendo angioedema y anafilaxia (en casos aislados con resultado letal), erupción pustulosa generalizada aguda (EPGA) y reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Algunas de estas reacciones provocadas por azitromicina han causado síntomas recurrentes y han requerido observación y tratamiento más prolongados.

Hepatotoxicidad.

Dado que el hígado es la vía principal de eliminación de la azitromicina, debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática grave. Se han notificado casos de hepatitis fulminante que provocan alteraciones de la función hepática con riesgo vital tras la administración de azitromicina. Posiblemente, algunos pacientes tenían antecedentes de enfermedad hepática o estaban tomando otros medicamentos hepatotóxicos.

Debe investigarse inmediatamente la función hepática ante la aparición de síntomas de disfunción hepática, como astenia que se desarrolla rápidamente y se acompaña de ictericia, orina oscura, tendencia al sangrado o encefalopatía hepática.

Si se detecta alteración de la función hepática, debe suspenderse el tratamiento con azitromicina.

Ergotismo.

En pacientes que toman derivados del ergot, la administración concomitante de algunos antibióticos macrólidos puede provocar rápidamente ergotismo. No existen datos sobre la posibilidad de interacción entre derivados del ergot y azitromicina. Sin embargo, debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no debe administrarse azitromicina simultáneamente con derivados del ergot.

Alargamiento del intervalo QT.

La prolongación de la repolarización cardíaca y del intervalo QT, que aumenta el riesgo de arritmias cardíacas y de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, se ha observado durante el tratamiento con otros antibióticos macrólidos, incluyendo la azitromicina. Dado que las condiciones asociadas a un mayor riesgo de arritmias ventriculares (incluyendo torsade de pointes) pueden provocar parada cardíaca, la azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes con condiciones proarritmogénicas preexistentes (especialmente mujeres y pacientes de edad avanzada), particularmente en pacientes:

• con alargamiento congénito o documentado del intervalo QT;
• que estén recibiendo tratamiento con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT, por ejemplo: antiarrítmicos de clase IA (quinidina y procainamida) y clase III (dofetilida, amiodarona y sotalol), cisaprida y terfenadina, neurolépticos como el pimozida; antidepresivos como el citalopram, y también fluorquinolonas como la moxifloxacina y la levofloxacina;
• con alteraciones del equilibrio electrolítico, especialmente hipocaliemia e hipomagnesemia;
• con bradicardia clínicamente relevante, arritmia cardíaca o insuficiencia cardíaca grave.

Superinfecciones.

Como con otros antibióticos, se recomienda observar signos de superinfección provocada por microorganismos no sensibles, incluyendo hongos.

Diarrea asociada a Clostridium difficile.

Con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la azitromicina, se ha notificado diarrea asociada a Clostridium difficile (DADC), cuya gravedad varía desde diarrea leve hasta colitis con resultado letal. El tratamiento antibacteriano altera la flora normal del colon, lo que conduce al sobrecrecimiento de C. difficile.

C. difficile produce las toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de la DADC. Las cepas de C. difficile que hiperproducen toxinas son responsables de un mayor nivel de morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser resistentes al tratamiento antimicrobiano y requerir colectomía. Debe considerarse la posibilidad de DADC en todos los pacientes con diarrea asociada al uso de antibióticos. Es necesario un historial clínico cuidadoso, ya que se ha notificado que la DADC puede presentarse hasta 2 meses después de la administración de agentes antibacterianos. Si aparece DADC, debe suspenderse el tratamiento con azitromicina y debe iniciarse un tratamiento específico contra C. difficile.

Infecciones estreptocócicas.

En el tratamiento de faringitis/tonsilitis provocadas por Streptococcus pyogenes, la penicilina es generalmente el fármaco de elección y también se utiliza para la prevención de la fiebre reumática aguda. La azitromicina es generalmente eficaz en el tratamiento de infecciones estreptocócicas en la orofaringe, pero no existen datos que demuestren la eficacia de la azitromicina en la prevención de los ataques reumáticos.

Alteración de la función renal.

En pacientes con disfunción renal grave (velocidad de filtración glomerular < 10 ml/min), se observó un aumento del 33 % en la exposición sistémica a azitromicina.

Miastenia gravis.

Se han notificado empeoramiento de los síntomas de miastenia gravis o aparición de un nuevo síndrome miasténico en pacientes que reciben tratamiento con azitromicina.

Otro.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la azitromicina para la prevención o tratamiento de Mycoplasma genitalium Complex en niños.

Sustancias auxiliares.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de azitromicina en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad reproductiva en animales se utilizaron dosis equivalentes a dosis tóxicas moderadas para el organismo materno. En dichos estudios no se obtuvieron pruebas de efecto tóxico de la azitromicina sobre el feto. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por tanto, la azitromicina debe administrarse durante el embarazo solo si el beneficio justifica el riesgo.

Período de lactancia

Se ha notificado que la azitromicina atraviesa la leche materna, pero no se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados que permitan caracterizar la farmacocinética de la excreción de azitromicina en la leche materna humana.

Fertilidad.

Se realizaron estudios de fertilidad en ratas; la frecuencia de embarazo tras la administración de azitromicina disminuyó. La relevancia de estos datos en humanos es desconocida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No hay evidencia de que la azitromicina pueda deteriorar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, pero debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacciones adversas como delirio, alucinaciones, mareo, somnolencia, pérdida de conciencia o convulsiones, que podrían afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse como una dosis única diaria, independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar. Si se olvida tomar una dosis, se debe tomar tan pronto como sea posible, y las siguientes dosis deben administrarse con intervalos de 24 horas.

Adultos y niños con peso corporal > 45 kg.

* La dosis de la segunda semana debe administrarse 7 días después del primer día de toma del medicamento. Las dosis de la tercera a la décima semana deben administrarse con intervalos de 7 días.

Pacientes de edad avanzada.

En personas de edad avanzada no es necesario modificar la dosificación.

Dado que los pacientes de edad avanzada pueden pertenecer a grupos de riesgo de alteraciones de la conducción eléctrica cardíaca, se recomienda precaución al usar azitromicina debido al riesgo de desarrollar arritmia cardíaca y arritmia torsade de pointes.

Pacientes con alteración de la función renal.

Para pacientes con alteraciones leves de la función renal (velocidad de filtración glomerular de 10-80 ml/min) puede utilizarse la misma dosificación que en pacientes con función renal normal. El azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes con alteración grave de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 10 ml/min).

Pacientes con alteración de la función hepática.

Dado que el azitromicina se metaboliza en el hígado y se elimina por la bilis, no debe administrarse a pacientes con alteración grave de la función hepática. No se han realizado estudios sobre el tratamiento con azitromicina en estos pacientes.

Niños.

El medicamento debe administrarse a niños con un peso corporal superior a 45 kg. Para niños con un peso corporal inferior a 45 kg se recomienda el uso de formas farmacéuticas de azitromicina en dosis adecuadas.

Sobredosis.

Síntomas: los efectos adversos que se desarrollan tras la ingestión de dosis superiores a las recomendadas son similares a los observados con las dosis terapéuticas habituales. Pueden incluir diarrea, náuseas, vómitos y pérdida reversible de la audición.

Tratamiento: si es necesario, se recomienda la administración de carbón activado y la realización de medidas terapéuticas generales sintomáticas y de soporte.

Reacciones adversas.

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas identificadas en estudios clínicos y durante el período de vigilancia poscomercialización, observadas con todas las formas farmacéuticas de azitromicina, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. Las reacciones adversas notificadas durante el período de vigilancia poscomercialización se indican en cursiva. Las categorías de frecuencia se definen según la siguiente escala: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 hasta <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 hasta <1/100); raras (≥1/10000 hasta <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, los eventos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas pueden estar relacionadas o probablemente relacionadas con la azitromicina, basándose en datos obtenidos durante estudios clínicos y en el período de vigilancia poscomercialización

La información sobre reacciones adversas, posiblemente relacionadas con la prevención y el tratamiento del Mycobacterium Avium Complex, se basa en datos de estudios clínicos y observaciones durante el período poscomercialización. Estas reacciones adversas difieren en tipo o frecuencia respecto a las notificadas con la utilización de formas farmacéuticas de acción rápida y formas farmacéuticas de liberación prolongada.

Reacciones adversas, posiblemente relacionadas con la prevención y el tratamiento del Mycobacterium Avium Complex

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Tabletas de 250 mg: 6 o 21 tabletas por blíster, 1 blíster por envase de cartón.

Tabletas de 500 mg: 3 tabletas por blíster, 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar donde desarrolla su actividad.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.