XOSPATA

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento XOSPATA® (XOSPATA®)

Composición:

Principio activo: gilteritinib;

1 tableta recubierta con película contiene 40 mg de gilteritinib (en forma de fumarato);

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, estearato de magnesio; recubrimiento de película: hipromelosa, talco, macrogol, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo (E172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas redondas, de color amarillo claro, recubiertas con película, marcadas en relieve con el logotipo de la empresa y el número «235» en un lado de la tableta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos, inhibidores de proteínas quinasas.

Código ATC L01E X13.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El fumarato de gilteritinib es un inhibidor de FLT3 y AXL.

Gilteritinib suprime la señalización y la proliferación del receptor FLT3 en células que expresan exógenamente FLT3, incluyendo FLT3-ITD, FLT3-D835Y y FLT3-ITD-D835Y, induciendo posteriormente apoptosis en células leucémicas que expresan FLT3-ITD.

Efectos farmacodinámicos

En pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recurrente o refractaria que recibieron gilteritinib a una dosis de 120 mg, se observó una inhibición significativa (> 90 %) de la fosforilación de FLT3, que fue rápida (dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis) y sostenida; estas características fueron confirmadas mediante análisis cuantitativo de la actividad inhibitoria en plasma (PIA) ex vivo.

Prolongación del intervalo QT

Se observó una prolongación de QTcF relacionada con la concentración en comparación con el valor basal a dosis de gilteritinib comprendidas entre 20 y 450 mg. El cambio promedio previsto desde el valor basal en QTcF al Cmax medio en estado de equilibrio (282,0 ng/ml) con una dosis diaria de 120 mg fue de 4,96 ms (con un límite unilateral superior del IC del 95 % = 6,20 ms).

Eficacia y seguridad clínicas

Leucemia mieloide aguda recurrente o refractaria

La eficacia y la seguridad se evaluaron en un ensayo clínico (fase 3) con control activo (2215-CL-0301).

Ensayo clínico ADMIRAL (2215-CL-0301)

ADMIRAL fue un ensayo clínico abierto, multicéntrico y aleatorizado (fase 3) que incluyó a adultos con LMA recurrente o refractaria con mutación FLT3, determinada mediante la prueba LeukoStrat® CDx FLT3 Mutation Assay. En este estudio, 371 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir gilteritinib o uno de los siguientes regímenes de quimioterapia de rescate (247 pacientes en el grupo de gilteritinib y 124 en el grupo de quimioterapia de rescate):

∙ citarabina 20 mg dos veces al día mediante inyección subcutánea (SC) o infusión intravenosa (IV) durante 10 días (días 1 a 10) (LoDAC);

∙ azacitidina 75 mg/m² una vez al día por vía subcutánea o intravenosa durante 7 días (días 1 a 7);

∙ mitoxantrona 8 mg/m², etopósido 100 mg/m² y citarabina 1000 mg/m² una vez al día por vía intravenosa durante 5 días (días 1 a 5) (MEC);

∙ factor estimulante de colonias de granulocitos 300 µg/m² una vez al día por vía subcutánea durante 5 días (días 1 a 5), fludarabina 30 mg/m² una vez al día por vía intravenosa durante 5 días (días 2 a 6), citarabina 2000 mg/m² una vez al día por vía intravenosa durante 5 días (días 2 a 6), y idarubicina 10 mg/m² una vez al día por vía intravenosa durante 3 días (días 2 a 4) (FLAG Ida).

Los pacientes incluidos en el ensayo tenían recurrencia o refractariedad confirmada tras el tratamiento de primera línea para LMA y fueron estratificados según la respuesta al tratamiento previo para LMA y la quimioterapia previamente seleccionada, es decir, alta o baja intensidad. Aunque el estudio incluyó pacientes con diversas anomalías citogenéticas asociadas con LMA, se excluyeron pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) o LMA relacionada con terapia.

Dieciséis pacientes fueron aleatorizados pero no recibieron tratamiento en el estudio (1 paciente en el grupo de gilteritinib y 15 en el grupo de quimioterapia). Gilteritinib se administró por vía oral a una dosis inicial de 120 mg al día hasta la aparición de toxicidad inaceptable o falta de beneficio clínico. Se permitió reducir la dosis para manejar las reacciones adversas, y se permitió aumentar la dosis en pacientes que no respondieron a la dosis inicial de 120 mg.

De los pacientes previamente asignados a recibir quimioterapia de rescate, el 60,5 % fue aleatorizado al subgrupo de terapia de alta intensidad y el 39,5 % al subgrupo de baja intensidad. Los regímenes MEC y FLAG Ida se administraron durante dos ciclos, según la respuesta al primer ciclo. La terapia con LoDAC y azacitidina se administró en ciclos continuos de 4 semanas hasta la aparición de toxicidad inaceptable o falta de beneficio clínico.

Las características demográficas y basales estuvieron bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. La edad media al momento de la aleatorización fue de 62 años (rango de 20 a 84 años) en el grupo de gilteritinib y de 62 años (rango de 19 a 85 años) en el grupo de quimioterapia de rescate. En el estudio, el 42 % de los pacientes tenían 65 años o más, y el 12 % tenían 75 años o más. El 54 % de los pacientes eran mujeres. La mayoría de los pacientes en el estudio eran de raza caucásica (59,3 %); 27,5 % eran de raza mongoloide, 5,7 % de raza negra, 4 % de otras razas y en el 3,5 % la raza era desconocida. La mayoría de los pacientes (83,8 %) tenían un índice ECOG de 0 o 1. Los pacientes tenían las siguientes mutaciones confirmadas: solo FLT3 ITD (88,4 %), solo FLT3 TKD (8,4 %) o ambas FLT3 ITD y FLT3 TKD (1,9 %). El 12 % de los pacientes habían recibido tratamiento previo con otro inhibidor de FLT3. La mayoría de los pacientes tenían LMA con citogenética de riesgo intermedio (73 %), el 10 % tenían citogenética desfavorable, el 1,3 % favorable y el 15,6 % tenían datos citogenéticos no clasificados.

Antes del tratamiento con gilteritinib, el 39,4 % de los pacientes tenía diagnóstico confirmado de LMA primariamente refractario, la mayoría clasificados como refractarios tras un ciclo de quimioterapia de inducción; el 19,7 % presentó recurrencia de LMA tras trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) y el 41 % tuvo recurrencia de LMA sin TCMH alogénico previo.

El punto final primario para evaluar la eficacia en el análisis final fue la supervivencia global (SG) en la población con intención de tratar (ITT); se evaluó desde la fecha de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa (número de eventos analizados: 261). Los pacientes aleatorizados al grupo de gilteritinib tuvieron una supervivencia global significativamente mayor (más prolongada) en comparación con el grupo de quimioterapia tradicional (HR 0,637; IC 95 % 0,490–0,830; valor p unilateral 0,0004). La mediana de SG fue de 9,3 meses en los pacientes que recibieron gilteritinib y de 5,6 meses en aquellos que recibieron quimioterapia. La eficacia se confirmó adicionalmente mediante las tasas de remisión completa (RC)/remisión completa con recuperación hematológica parcial (CRh) (tabla 1).

Tabla 1

Tasas de supervivencia global y de remisión completa en el ensayo clínico ADMIRAL en pacientes con leucemia mieloide aguda recurrente o refractaria

DI – intervalo de confianza

a El estado de RC se definió como un recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 109/l, plaquetas ≥ 100 × 109/l, médula ósea normal con < 5 % de blastos, probablemente eritrocitos, sin transfusión de plaquetas y ausencia de signos de leucemia extramedular.

b El 95 % DI se calculó mediante un método exacto basado en la distribución binomial.

c El estado de RCh se definió como blastos en médula ósea < 5 %, recuperación hematológica parcial, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 0,5 × 109/l y plaquetas ≥ 50 × 109/l, ausencia de signos de posible leucemia extramedular y no clasificable como RC.

En los pacientes que alcanzaron RC/RCh, el tiempo medio hasta la primera respuesta fue de 3,7 meses (rango de 0,9 a 10,6 meses) en el grupo de gilteritinib y de 1,2 meses (rango de 1 a 2,6 meses) en el grupo de quimioterapia de rescate. El tiempo medio hasta alcanzar la mejor respuesta de RC/RCh fue de 3,8 meses (rango de 0,9 a 16 meses) en el grupo de gilteritinib y de 1,2 meses (rango de 1 a 2,6 meses) en el grupo de quimioterapia de rescate.

Estudio clínico CHRYSALIS (2215-CL-0101)

Un estudio clínico adicional (de apoyo) de escalación de dosis 2215-CL-0101 (fase 1/2) incluyó a 157 pacientes con LMA con mutación FLT3 que recibieron una o más líneas previas (ciclos) de tratamiento en el grupo de dosificación combinada (es decir, 80 mg, 120 mg o 200 mg); el 31,2 % de los pacientes recibió una línea previa de tratamiento y el 68,8 % recibió más de una línea de tratamiento.

La tasa de respuesta (RC/RCh) observada en el estudio 2215-CL-0101 en pacientes que recibieron más de una línea previa de tratamiento fue del 21,4 % y del 15,7 % para la dosis de 120 mg y la dosificación combinada, respectivamente. La mediana de SG fue de 7,2 meses y 7,1 meses para la dosis de 120 mg y la dosificación combinada, respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido temporalmente la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento Xospata en una o varias subpoblaciones pediátricas para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Véase la información sobre uso pediátrico en la sección «Población pediátrica».

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración oral de gilteritinib, las concentraciones máximas en plasma se observaron con valores medios de tmax en un rango aproximado entre 4 y 6 horas en voluntarios sanos y pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o refractaria. Gilteritinib sufre absorción de primer paso con una velocidad de absorción (ka) estimada de 0,43 h-1 y un retraso temporal de 0,34 horas, según el modelado PK poblacional. La concentración máxima media en estado estacionario (Cmax) fue de 282,0 ng/ml (CV % = 50,8), y el área bajo la curva de concentración en plasma durante el intervalo de 24 horas tras la dosis (AUC0-24) fue de 6180 ng•h/ml (CV % = 46,4) tras la administración diaria de 120 mg de gilteritinib. Tras la administración una vez al día, se alcanza el estado estacionario en plasma en 15 días con una acumulación aproximada de 10 veces.

Efecto de la comida

En adultos sanos, los valores de Cmax y AUC de gilteritinib disminuyeron aproximadamente un 26 % y menos del 10 %, respectivamente, tras la administración simultánea de una dosis única de 40 mg de gilteritinib con una comida rica en grasas, en comparación con la administración en ayunas. El valor medio de tmax se retrasó aproximadamente 2 horas cuando gilteritinib se administró con una comida rica en grasas.

Distribución

Según estimaciones poblacionales, los volúmenes de distribución central y periférico fueron de 1092 l y 1100 l, respectivamente. Estos datos indican que gilteritinib se distribuye ampliamente en tejidos fuera del plasma, lo que sugiere una distribución significativa en tejidos. La unión a proteínas plasmáticas in vivo en humanos es de aproximadamente el 90 %, siendo la albúmina la principal proteína implicada.

Biotransformación

Según estudios in vitro, gilteritinib se metaboliza principalmente a través del sistema del citocromo CYP3A4. Los metabolitos primarios en humanos incluyen los compuestos M17 (formado por N-dealquilación y oxidación), M16 y M10 (ambos formados por N-dealquilación); estos metabolitos también se observan en animales. Ninguno de estos tres metabolitos superó el 10 % del efecto total del principio activo original. La actividad farmacológica de los metabolitos respecto a los receptores FLT3 y AXL no se ha establecido hasta la fecha.

Transportadores de interacción medicamentosa

Los experimentos in vitro demostraron que gilteritinib es sustrato de P-gp y BCRP. Gilteritinib puede potencialmente inhibir BCRP, P-gp y OST1 en concentraciones clínicamente relevantes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Eliminación

Tras la administración única de gilteritinib marcado radiactivamente con [14C], este se eliminó principalmente por heces, con una excreción cuantitativa del 64,5 % de la dosis total administrada. Aproximadamente el 16,4 % de la dosis total se excretó por orina como fármaco inalterado y metabolitos. La concentración de gilteritinib en plasma disminuyó de forma bifásica, con una semivida media calculada en población de 113 horas. El aclaramiento aparente calculado (CL/F) basado en el modelo PK poblacional es de 14,85 l/h.

Linealidad/no linealidad de la dosis

En general, gilteritinib mostró una farmacocinética lineal dependiente de la dosis tras administración única y múltiple en dosis de 20 a 450 mg en pacientes con LMA recidivante o refractaria.

Poblaciones especiales

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional para evaluar el impacto de covariables internas y externas sobre la exposición predicha de gilteritinib en pacientes con LMA recidivante o refractaria. El análisis de covariables mostró que la edad (de 20 a 90 años) y el peso corporal (de 36 a 157 kg) tuvieron un impacto estadísticamente significativo; sin embargo, el cambio predicho en los niveles de exposición a gilteritinib fue menor de dos veces.

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de gilteritinib se estudió en sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) y moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh). Los resultados indican que el efecto del gilteritinib no unido en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada es comparable al de sujetos con función hepática normal. El impacto de la insuficiencia hepática leve [según definición de NCI-ODWG] sobre la exposición a gilteritinib también se evaluó mediante un modelo PK poblacional; los resultados obtenidos muestran una pequeña diferencia en los parámetros de exposición predicha en estado estacionario de gilteritinib en comparación con un paciente típico con LMA recidivante o refractaria y función hepática normal.

Gilteritinib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Alteración de la función renal

La farmacocinética de gilteritinib se evaluó en cinco pacientes con alteración renal grave (CLcr 15 – < 30 ml/min) y en cuatro pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (CLcr < 15 ml/min). En pacientes con alteración renal grave o enfermedad renal en estadio terminal, se observó un aumento medio del 1,4 veces en la Cmax media de gilteritinib y un aumento medio del 1,5 veces en la AUCinf media de gilteritinib en comparación con los valores correspondientes en sujetos con función renal normal (n = 8) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones especiales y advertencias»).

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Kospata está indicado como monoterapia en pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o refractaria con mutación FLT3.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Gilteritinib se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A, que pueden ser inducidas o inhibidas por otros medicamentos concomitantes.

Efecto de otros medicamentos sobre el tratamiento con el medicamento Kospata

Inductores de CYP3A/P-gp

Debe evitarse la administración concomitante del medicamento Kospata con inductores potentes de CYP3A/P-gp (por ejemplo, fenitoína, rifampicina y extracto de hipérico) ya que pueden reducir la concentración plasmática de gilteritinib. En sujetos sanos que recibieron una dosis única de 20 mg de gilteritinib, la administración concomitante de rifampicina (600 mg), un inductor potente de CYP3A/P-gp, redujo la Cmáx media de gilteritinib en un 27 % y el AUC medio en un 70 %, respectivamente, en comparación con los sujetos que recibieron únicamente una dosis única de gilteritinib (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Inhibidores de CYP3A, P-gp y/o BCRP

Los inhibidores potentes de CYP3A, P-gp y/o BCRP (por ejemplo, voriconazol, itraconazol, posaconazol, claritromicina, eritromicina, captopril, carvedilol, ritonavir, azitromicina) pueden aumentar la concentración plasmática de gilteritinib. Una dosis única de 10 mg de gilteritinib administrada conjuntamente con itraconazol (200 mg una vez al día durante 28 días), un inhibidor potente de CYP3A, P-gp y BCRP, en sujetos sanos provocó aproximadamente un aumento del 20 % en la Cmáx media y un incremento de 2,2 veces en el AUCinf medio en comparación con sujetos que recibieron únicamente una dosis de gilteritinib. El efecto de gilteritinib aumentó aproximadamente 1,5 veces en pacientes con LMA recidivante o refractaria cuando se administró concomitantemente con un inhibidor potente de CYP3A, P-gp y/o BCRP (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Efecto del medicamento Kospata sobre otros medicamentos

Gilteritinib como inhibidor o inductor

Gilteritinib no es un inhibidor ni inductor de CYP3A4 ni un inhibidor de MATE1 in vivo. La farmacocinética de midazolam (un sustrato sensible de CYP3A4) no cambió significativamente (la Cmáx y el AUC aumentaron aproximadamente un 10 %) tras la administración diaria de gilteritinib (300 mg) durante 15 días en pacientes con LMA recidivante o refractaria con mutación FLT3. Además, la farmacocinética de cefalexina (un sustrato sensible de MATE1) no cambió significativamente (la Cmáx y el AUC disminuyeron menos del 10 %) tras la administración diaria de gilteritinib (200 mg) durante 15 días en pacientes con LMA recidivante o refractaria con mutación FLT3.

Gilteritinib es un inhibidor de P-gp, BCRP y OST1 in vitro. Dado que no existen datos clínicos, no puede descartarse que gilteritinib pueda inhibir estos transportadores a la dosis terapéutica. Se recomienda tener precaución al administrar gilteritinib concomitantemente con sustratos de P-gp (por ejemplo, digoxina, dabigatrán etexilato), BCRP (por ejemplo, mitoxantrona, metotrexato, rosuvastatina) y OST1 (por ejemplo, metformina).

Efecto sobre los receptores 5HT2B o el receptor sigma no específico

Debido a datos in vitro, gilteritinib podría reducir el efecto de medicamentos dirigidos al receptor 5HT2B o al receptor sigma no específico (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, por ejemplo escitalopram, fluoxetina, sertralina).

Debe evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con el medicamento Kospata, salvo que su uso sea considerado esencial para el cuidado del paciente.

Características de uso.

Síndrome de diferenciación

Gilteritinib se ha asociado con el síndrome de diferenciación (véase la sección «Reacciones adversas»).

El síndrome de diferenciación está relacionado con la rápida proliferación y diferenciación de células mieloides y puede ser potencialmente mortal si no se trata. Los síntomas y manifestaciones clínicas del síndrome de diferenciación incluyen fiebre, disnea, derrame pleural, derrame pericárdico, edema pulmonar, hipotensión, rápido aumento de peso, edema periférico, erupción cutánea y disfunción renal.

En caso de sospecha de síndrome de diferenciación, se debe iniciar tratamiento con corticosteroides junto con monitorización hemodinámica hasta la desaparición de los síntomas.

Si los signos y/o síntomas graves persisten más de 48 horas tras el inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe interrumpir la administración del medicamento Xospata hasta que los signos y síntomas dejen de ser graves (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

La administración de corticosteroides puede reducirse tras la desaparición de los síntomas, pero deben continuarse al menos durante 3 días más. Los síntomas del síndrome de diferenciación pueden reaparecer si se interrumpe prematuramente el tratamiento con corticosteroides.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) en pacientes que recibieron el medicamento Xospata (véase la sección «Reacciones adversas»). El PRES es una enfermedad neurológica reversible y rara que puede manifestarse con síntomas que se desarrollan rápidamente, incluyendo convulsiones, cefalea, confusión mental, trastornos visuales y neurológicos, con o sin hipertensión y alteración del estado mental. Si se sospecha PRES, debe confirmarse mediante imágenes cerebrales, preferiblemente resonancia magnética (RM). Se recomienda interrumpir el uso del medicamento Xospata en pacientes que desarrollen PRES (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Alargamiento del intervalo QT

Durante el tratamiento con gilteritinib se ha observado una prolongación de la repolarización ventricular (intervalo QT) (véase la sección «Reacciones adversas»). El alargamiento del intervalo QT se observa principalmente durante los primeros tres meses del tratamiento con gilteritinib. Por lo tanto, se debe realizar un electrocardiograma (ECG) antes del inicio del tratamiento, en el día 8 y 15 del ciclo 1, y antes del inicio de cada uno de los tres meses siguientes de tratamiento. Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con antecedentes cardíacos relevantes. La hipocaliemia o la hipomagnesemia pueden aumentar el riesgo de alargamiento del intervalo QT. Por consiguiente, la hipocaliemia y la hipomagnesemia deben corregirse antes y durante el tratamiento con el medicamento Xospata.

El tratamiento con Xospata debe interrumpirse en pacientes con QTcF > 500 ms (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La decisión sobre la reanudación del tratamiento con gilteritinib tras un alargamiento confirmado del intervalo QT debe basarse en una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos. Si se reinicia Xospata a una dosis reducida, se debe realizar un ECG a los 15 días de reiniciar el tratamiento y antes del inicio de cada uno de los tres meses siguientes. En estudios clínicos, 12 pacientes presentaron QTcF > 500 ms. Tres pacientes interrumpieron y reiniciaron el tratamiento sin recidiva del alargamiento del intervalo QT.

Pancreatitis

Se han notificado casos de desarrollo de pancreatitis. Los pacientes que presenten signos y síntomas que sugieran pancreatitis deben ser evaluados y su estado monitorizado. La administración del medicamento Xospata debe interrumpirse y reiniciarse a una dosis reducida cuando los signos y síntomas de pancreatitis hayan desaparecido (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteración grave de la función renal

La exposición a gilteritinib puede aumentar en pacientes con alteración grave de la función renal o en estadio terminal de insuficiencia renal. Los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar signos de toxicidad durante el tratamiento con Xospata (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Interacciones

La administración concomitante de inductores de CYP3A/P-gp puede reducir la exposición a gilteritinib y, por tanto, conllevar el riesgo de pérdida de eficacia. Por lo tanto, debe evitarse la administración simultánea de gilteritinib con inductores potentes de CYP3A4/P-gp (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución al administrar gilteritinib concomitantemente con medicamentos que sean inhibidores potentes de CYP3A, P-gp y/o que aumenten la cantidad de proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), como voriconazol, itraconazol, posaconazol y claritromicina, ya que pueden aumentar la exposición a gilteritinib. Se deben considerar medicamentos alternativos que inhiban menos intensamente la actividad de CYP3A, P-gp y/o BCRP. En situaciones donde no existan alternativas terapéuticas adecuadas, los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar signos de toxicidad durante el tratamiento con gilteritinib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Gilteritinib puede reducir el efecto de medicamentos dirigidos a los receptores 5HT2B o receptores sigma no específicos. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de gilteritinib con estos medicamentos, salvo que su uso sea considerado esencial para el cuidado del paciente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Toxicidad embrionofetal y anticoncepción

Las mujeres embarazadas deben ser informadas sobre el riesgo potencial para el feto (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar realizar una prueba de embarazo siete días antes del inicio del tratamiento con Xospata y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la terapia y al menos durante 6 meses después de su finalización. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben añadir un método anticonceptivo de barrera. A los hombres con parejas fértiles se les debe recomendar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 4 meses después de la administración de la última dosis del medicamento Xospata.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Se recomienda a las mujeres en edad fértil realizar una prueba de embarazo siete días antes del inicio del tratamiento con Xospata y utilizar métodos anticonceptivos eficaces (métodos con una probabilidad de embarazo inferior al 1 %) durante la administración del medicamento y durante 6 meses después del tratamiento. No se sabe si gilteritinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben añadir un método anticonceptivo de barrera. A los hombres con potencial reproductivo se les debe recomendar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 4 meses después de la administración de la última dosis del medicamento Xospata (véase la sección «Características de uso»).

Embarazo

El uso de gilteritinib durante el embarazo puede causar daño fetal significativo. Los datos sobre la administración de gilteritinib a mujeres embarazadas son inexistentes o limitados. Estudios reproductivos en ratas mostraron que gilteritinib provoca supresión del crecimiento fetal, muerte embrionaria y fetal, y teratogenicidad. El medicamento Xospata no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces.

Lactancia

No se sabe si gilteritinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en animales mostraron excreción de gilteritinib y sus metabolitos en la leche de ratas lactantes y su distribución en los tejidos de las crías.

No puede descartarse el riesgo para los lactantes. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con Xospata y al menos durante dos meses después de la administración de la última dosis.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de gilteritinib sobre la fertilidad humana.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Gilteritinib tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Se han notificado casos de mareo en pacientes que toman el medicamento Xospata, lo cual debe tenerse en cuenta al evaluar la capacidad para conducir o utilizar maquinaria (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Xospata debe iniciarse y supervisarse por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Antes de iniciar el gilteritinib, los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recurrente o refractaria deben tener confirmación de la mutación de la tirosina quinasa tipo FMS 3 (FLT3), ya sea duplicación en tándem interna (DTI) o mutación en el dominio de tirosina quinasa (TKD), mediante una prueba validada.

El tratamiento con Xospata puede reiniciarse en pacientes tras el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) (ver tabla 2).

Dosificación

La dosis inicial recomendada es de 120 mg de gilteritinib (tres tabletas de 40 mg) una vez al día.

Debe evaluarse el perfil bioquímico sanguíneo, incluyendo la creatinfosfocinasa, antes del inicio del tratamiento, en el día 15 y mensualmente durante todo el curso del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Debe realizarse un electrocardiograma (ECG) antes de iniciar el tratamiento con gilteritinib, en el día 8 y 15 del primer ciclo y antes del inicio de cada uno de los siguientes tres meses de tratamiento (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).

Se debe realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil dentro de los siete días previos al inicio del tratamiento con Xospata (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El tratamiento debe continuarse mientras el paciente obtenga beneficio clínico con el medicamento Xospata o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable. La respuesta puede ser tardía; por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de continuar el tratamiento con la dosis recomendada hasta por 6 meses, para permitir tiempo suficiente para una respuesta clínica adecuada.

En caso de ausencia de respuesta [el paciente no alcanza remisión completa (CRc)] tras 4 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg (cinco tabletas de 40 mg) una vez al día, siempre que sea bien tolerada o clínicamente justificada.

• Ajuste de la dosis *

Tabla 2

Recomendaciones para la interrupción, reducción y suspensión de la dosis del medicamento Xospata en pacientes con LMA recurrente o refractaria

a Grado 1 – toxicidad leve, grado 2 – toxicidad moderada, grado 3 – toxicidad grave, grado 4 – toxicidad potencialmente mortal.

b La dosis diaria puede reducirse de 120 mg a 80 mg o de 200 mg a 120 mg.

La tasa de CRc se define como la frecuencia de remisión de todos los CR (la definición de CR se describe en la sección «Farmacodinámica»), CRp [CR alcanzado, excepto por recuperación incompleta de plaquetas (< 100 × 109/l)] y CRi (se alcanzaron todos los criterios de CR, excepto por recuperación hematológica incompleta con neutropenia residual < 1 × 109/l con o sin recuperación completa de plaquetas).

El medicamento Ksospata debe tomarse aproximadamente a la misma hora cada día. Si se omite una dosis o no se toma a la hora habitual, se debe tomar tan pronto como sea posible ese mismo día, y los pacientes deben regresar a su horario habitual al día siguiente. Si ocurre vómito tras la administración del medicamento, los pacientes no deben tomar otra dosis, sino que deben regresar a su horario habitual al día siguiente.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más (ver sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh). No se recomienda el uso del medicamento Ksospata en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh), ya que no se ha evaluado la seguridad y eficacia en esta población de pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración

El medicamento Ksospata está indicado para administración oral.

Las tabletas pueden tomarse con o sin alimentos.

Las tabletas deben tragarse enteras con agua; no deben partirse ni triturarse.

Pediátricos

La seguridad y eficacia del medicamento Ksospata en niños (menores de 18 años) aún no han sido establecidas.

No existen datos sobre su uso en niños. Debido a la unión a 5HT2B in vitro (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»), existe un posible efecto sobre el desarrollo cardíaco en pacientes menores de 6 meses.

Sobredosis.

No se ha identificado un antídoto específico para el principio activo del medicamento Ksospata. En caso de sobredosis, debe suspenderse el tratamiento con Ksospata. Los pacientes deben mantenerse bajo observación estrecha para detectar signos o síntomas de reacciones adversas, y debe iniciarse un tratamiento sintomático y de soporte adecuado debido al largo periodo de semivida de eliminación, que es de 113 horas.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad del medicamento Xospata fue evaluada en estudios clínicos en 319 pacientes con LMA recidivante o refractario que recibieron al menos una dosis de gilteritinib (120 mg).

Las reacciones adversas más frecuentes con gilteritinib fueron aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) (82,1 %), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST) (80,6 %), aumento de la fosfatasa alcalina en sangre (68,7 %), aumento de la creatinfosfocinasa (53,9 %), diarrea (35,1 %), fatiga (30,4 %), náuseas (29,8 %), estreñimiento (28,2 %), tos (28,2 %), edema periférico (24,1 %), disnea (24,1 %), vértigo (20,4 %), hipotensión (17,2 %), dolor en extremidades (14,7 %), astenia (13,8 %), artralgia (12,5 %) y mialgia (12,5 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron lesión renal aguda (6,6 %), diarrea (4,7 %), aumento de ALT (4,1 %), disnea (3,4 %), aumento de AST (3,1 %) e hipotensión (2,8 %). Otras reacciones adversas graves clínicamente relevantes incluyeron el síndrome de diferenciación (2,2 %), prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (0,9 %) y encefalopatía posterior reversible (0,6 %).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos se enumeran a continuación por categorías de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (de > 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 3

Reacciones adversas

* La frecuencia se basa en datos del laboratorio central.

Descripción de reacciones adversas individuales

Síndrome de diferenciación

De los 319 pacientes que recibieron el medicamento Xospata en estudios clínicos, 11 (3 %) presentaron síndrome de diferenciación. El síndrome de diferenciación está asociado con la rápida proliferación y diferenciación de células mieloides y puede ser potencialmente mortal o causar la muerte si no se trata. Los síntomas y manifestaciones clínicas del síndrome de diferenciación en pacientes que recibieron el medicamento Xospata incluyeron fiebre, disnea, derrame pleural, derrame pericárdico, edema pulmonar, hipotensión, aumento rápido de peso corporal, edema periférico, erupción cutánea y disfunción renal. En algunos casos se observó dermatosis neutrófila febril aguda concomitante. El síndrome de diferenciación apareció tan pronto como un día después y hasta 82 días tras la iniciación del tratamiento con Xospata, y se observó con o sin leucocitosis concomitante. De los 11 pacientes que desarrollaron el síndrome de diferenciación, 9 (82 %) se recuperaron tras el tratamiento o la interrupción del medicamento Xospata. Para recomendaciones en caso de sospecha de síndrome de diferenciación, véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso».

Síndrome de PRES

De los 319 pacientes que recibieron el medicamento Xospata en estudios clínicos, el 0,6 % presentó síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES). El síndrome de PRES es una enfermedad neurológica rara y reversible que puede manifestarse con síntomas que se desarrollan rápidamente, incluyendo convulsiones, cefalea, confusión mental, trastornos visuales y neurológicos, con o sin hipertensión asociada. Los síntomas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Prolongación del intervalo QT

De los 317 pacientes que recibieron gilteritinib a una dosis de 120 mg y en los que se comparó la duración del intervalo QTc respecto al valor basal en estudios clínicos, 4 pacientes (1 %) presentaron un QTcF > 500 mseg. Además, a todas las dosis, 12 pacientes (2,3 %) con LMA recidivante/refractario presentaron un intervalo QTcF máximo posdosis > 500 mseg (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo del balance beneficio-riesgo de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz.

Envase. 21 comprimidos recubiertos con película por blíster; 4 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Delpharm Meppel B.V., Países Bajos / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Países Bajos / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Titular del registro.

Astellas Pharma Europe B.V., Países Bajos / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Domicilio del titular del registro.

Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Países Bajos / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.