VASOPRO®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VASOPRO® (VASOPRO®)

Composición:

Principio activo: meldonio;

1 cápsula contiene metonato (meldonio) en cálculo sobre sustancia al 100 % 250 mg o 500 mg;

Sustancias auxiliares: almidón de patata, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de calcio;

Composición de la cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), rojo ponceau, carmoisina (E 122).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas de 250 mg – cápsulas duras de gelatina número 1, cuerpo de color blanco, tapón de color rosa. Contenido de las cápsulas: polvo cristalino de color blanco o casi blanco con leve olor. El polvo es higroscópico;

cápsulas de 500 mg – cápsulas duras de gelatina número 00, cuerpo de color blanco, tapón de color rosa. Contenido de las cápsulas: polvo cristalino de color blanco o casi blanco con leve olor. El polvo es higroscópico.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Influencia sobre la biosíntesis de la carnitina.

El mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetainahidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño de las membranas celulares.

Cuando disminuye la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hasta los lugares de consumo (citosol). Esencialmente, las células reciben nutrientes y oxígeno, además de optimizarse el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa (NO-sintetasa), mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y reduciéndose la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina se intensifica nuevamente y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la eficacia del mildronato se basa fundamentalmente en el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

2. Función de mediador en un sistema hipotético GBB-érgico.

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Cuando disminuye la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, aumentando así la concentración del éter de GBB.

El mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar funciones de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» al mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. Así, el mildronato, al sustituir al «mediador» y promover simultáneamente el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la respuesta correspondiente del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Influencia sobre el sistema cardiovascular.

En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato tiene un efecto positivo sobre la contractilidad del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), es capaz de prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo).

El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de mildronato en el tratamiento de angina estable de esfuerzo mostró que el fármaco reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco muestra un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del fármaco para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo cual se considera un criterio eficaz de terapia antianginosa en la EC.

El mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica.

En varios estudios clínicos se ha analizado el papel del mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y al volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio específico realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia del mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de clase funcional NYHA I-III de severidad moderada. Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, entre el 59-78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves. Sin embargo, se ha señalado que el mildronato puede causar una hipotensión leve. Otros posibles efectos adversos del mildronato son reacciones alérgicas cutáneas, dolores de cabeza y sensación de malestar en la epigastria.

En caso de insuficiencia cardíaca grave, el mildronato debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Influencia sobre el SNC.

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antianóxica del mildronato y su efecto favorable sobre la circulación cerebral. El fármaco optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral en beneficio de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El fármaco posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como acción antiestrés: estimulación del sistema simpaticoadrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas.

Se ha demostrado que el mildronato es un agente eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). El mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restablece su reactividad.

Se ha estudiado el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales previas, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas previa).

Los resultados de la evaluación de la actividad terapéutica del mildronato indican un efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y globales tras la administración del fármaco, se ha observado un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que el mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física), además de eliminar alteraciones psicológicas.

El mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso: disminución de alteraciones en pacientes con déficit neurológico durante la recuperación.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño nervioso, del cerebro y de la patología de reflejos, regresión de parálisis, mejoría de la coordinación motora y de funciones vegetativas).

Farmacocinética.

Absorción.

Tras una dosis oral única, la concentración máxima en plasma (Cmáx) es de 2,23-2,43 µg/ml, y tras dosis repetidas, de 2,77 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (tmáx) es de 1-3 horas. La biodisponibilidad tras administración oral es del 78 %. La comida retrasa ligeramente la absorción.

Distribución.

El mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia los tejidos. El volumen de distribución es de 88,07±8,56 l, y el grado de unión a proteínas plasmáticas es del 78 %. El mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria.

Biotransformación.

En estudios del metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que el mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación.

La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación del mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración oral de una dosis única, el período de semivida temprano de eliminación del mildronato (t1/2) es de aproximadamente 3,5-4 horas. Tras la administración de dosis repetidas, el período de semivida de eliminación es diferente. Estos resultados indican la posible acumulación del mildronato en el plasma sanguíneo.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática o renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal del mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que incrementa el aclaramiento renal de carnitina. No hay efecto directo del mildronato, la GBB ni de la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de altas dosis de 400-800 mg. No puede descartarse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños menores de 18 años, por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia combinada en los siguientes casos:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable de esfuerzo, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I-III), miocardiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobrecarga física y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al meldonio y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El meldonio puede administrarse conjuntamente con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable), glicósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

El meldonio puede potenciar el efecto de los fármacos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado de la administración simultánea de preparaciones de hierro y meldonio en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar meldonio en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El meldonio ayuda a eliminar los cambios patológicos del corazón provocados por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las respuestas al estrés oxidativo inducidas por AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. La administración de meldonio en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio inducida por etanol, el meldonio redujo la duración del sueño. Durante convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se observó un marcado efecto anticonvulsivante del meldonio. A su vez, al administrar previamente al tratamiento con meldonio el alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del meldonio.

La sobredosis de meldonio puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de meldonio puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ifosfamida.

El meldonio tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No deben administrarse cápsulas de meldonio junto con otros medicamentos que contengan meldonio, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática y/o renal en la historia clínica, se debe tener precaución durante el uso del medicamento (se debe realizar control de las funciones hepática y/o renal).

La experiencia prolongada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en departamentos de cardiología muestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Debido al posible desarrollo de un efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No hay suficientes estudios en animales para evaluar el impacto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia. Los datos disponibles en animales indican que el mildronato pasa a la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede descartarse el riesgo para los recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el impacto sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Por vía oral. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos.
Enfermedades del corazón y del sistema vascular, trastornos de la circulación cerebral.

La dosis es de 500 ‒ 1000 mg al día. La dosis diaria puede administrarse de una sola vez o dividirse en dos tomas. La dosis diaria máxima es de 1000 mg.

Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo y período de recuperación.

La dosis es de 500 mg al día. La dosis diaria puede administrarse de una sola vez o dividirse en dos dosis individuales. La dosis diaria máxima es de 500 mg.

La duración del tratamiento es de 4 a 6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2-3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesario reducir la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

Dado que el medicamento se elimina del organismo a través de los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años; por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja pueden presentarse dolores de cabeza, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento con las proteínas sanguíneas.

Efectos adversos

Los efectos adversos se han clasificado por sistemas de órganos y por frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥1/100 a <1/10), raros (≥1/10000 a <1/100), muy raros (<1/10000).

Efectos adversos observados en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:

* Efectos adversos observados en estudios clínicos previos no controlados.

Duración del medicamento.

Para cápsulas de 250 mg: 2 años.

Para cápsulas de 500 mg: 4 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de vencimiento indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar seco a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Cápsulas de 250 mg: 10 cápsulas por blíster. 4 blísters por envase.

Cápsulas de 500 mg: 10 cápsulas por blíster. 6 blísters por envase.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

AT «Farmaс».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, ciudad de Kiev, calle Kirilovskaia, 74.