VARFAREX®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VAREFARX® (VARFAREX)

Composición:

Principio activo: warfarina;

1 tableta contiene 3 mg o 5 mg de warfarina sódica (en forma de clatrato de warfarina sódica);

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; crospovidona; estearato de magnesio; índigo carmín (E 132) (para las tabletas de 3 mg) y rojo ponceau 4R (E 124) (para las tabletas de 5 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 3 mg: tabletas redondas, cilíndricas y planas, de color azul con inclusiones más oscuras, con ranura y bisectriz en un lado;

Tabletas de 5 mg: tabletas redondas, cilíndricas y planas, de color rosa con inclusiones más oscuras, con ranura y cuadrisección en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Antagonistas de la vitamina K.

Código ATC B01A A03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La warfarina pertenece al grupo de anticoagulantes derivados de la cumarina. Los fármacos de este grupo inhiben la formación en el hígado de la forma reducida de vitamina K, necesaria para la etapa final de la síntesis de varios factores que participan en la regulación del proceso de coagulación sanguínea: protrombina (factor II), proconvertina (factor VII), globulina antihemofílica B (factor IX), factor de Stuart-Prower (factor X), así como las proteínas C y S, lo que conduce al alargamiento del tiempo de coagulación sanguínea. La warfarina no ejerce acción directa sobre los factores de coagulación ya formados en la circulación sistémica, por lo que desde el momento de la ingestión del fármaco hasta el desarrollo del efecto transcurren entre 8 y 12 horas. La eficacia máxima del fármaco se alcanza entre el 2º y 7º día (durante este período los factores de coagulación ya circulantes en la sangre son eliminados del organismo). Tras una dosis única, la duración del efecto es de 5 días. Entre los isómeros de la warfarina, la S-warfarina es aproximadamente 5 veces más potente que la R-warfarina.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad de la warfarina tras su administración por vía oral es de al menos el 90 %, alcanzándose la concentración máxima en plasma en aproximadamente 1,2 horas. La ingestión simultánea de alimentos retrasa la absorción, pero no la disminuye debido a la existencia de circulación enterohepática. Existe una conocida recirculación enterohepática. La warfarina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, siendo la fracción libre entre el 0,5 % y el 3 %. El volumen de distribución es de aproximadamente 0,14 l/kg. La warfarina atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna en cantidades mínimas. La warfarina se metaboliza en el hígado. Mediante enzimas CYP2C9 (S-warfarina) y CYP1A2 y CYP3A (R-warfarina), se transforma en metabolitos inactivos que se excretan por la orina. El período de semivida de eliminación de la S-warfarina es de 18 a 35 horas y el de la R-warfarina, de 20 a 70 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Profilaxis y tratamiento del trombosis venosa profunda y de la embolia pulmonar;
• profilaxis secundaria del infarto de miocardio y prevención de complicaciones tromboembólicas (ictus o embolia sistémica) tras infarto de miocardio;
• prevención de complicaciones tromboembólicas en pacientes con fibrilación auricular, enfermedad valvular cardíaca o válvulas cardíacas protésicas;
• prevención de accidentes isquémicos transitorios y ictus.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al warfarino y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• hemorragia clínicamente establecida;
• tendencia a hemorragias (enfermedad de von Willebrand, hemofilia, trombocitopenia y alteraciones funcionales plaquetarias);
• para evitar el riesgo de hemorragias graves durante las 72 horas posteriores a intervenciones quirúrgicas extensas y durante las 48 horas posteriores al parto;
• insuficiencia renal o hepática grave o cirrosis hepática;
• hipertensión arterial no tratada o descontrolada;
• hemorragia intracraneal reciente; estados que predisponen a hemorragia intracraneal, como aneurisma de arterias cerebrales o aneurisma de aorta;
• predisposición a síncope (caídas);
• cirugías en el sistema nervioso central o en los ojos;
• hemorragias gastrointestinales o renales y sus complicaciones;
• diverticulosis;
• tumores malignos;
• varices esofágicas;
• endocarditis infecciosa, pericarditis o pericarditis con derrame;
• estado en el que no se puede realizar la terapia de forma suficientemente segura (por ejemplo, demencia, psicosis, alcoholismo);
• punción lumbar.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El warfarino interactúa con muchos otros fármacos.

Los fármacos fibrinolíticos, como la estreptoquinasa y la alteplasa, están contraindicados en pacientes que toman warfarino.

Debe evitarse la administración concomitante de warfarino o emplearse con precaución bajo estricto control clínico y de laboratorio junto con inhibidores de la trombina, heparinas no fraccionadas y sus derivados, heparina de bajo peso molecular, fondaparinux, rivaroxabán, antagonistas del receptor de glucoproteína IIb/IIIa, prostaciclina e inhibidores de la recaptación de serotonina.

Algunos medicamentos, como la colestiramina, pueden afectar la absorción o la recirculación enterohepática del warfarino. Puede aumentar (por ejemplo, fármacos antiepilépticos y antituberculosos) o disminuir (por ejemplo, amiodarona o metronidazol) el metabolismo hepático del warfarino. Puede aumentar la fracción libre de warfarino en sangre y, en ausencia de insuficiencia hepática, aumentar su metabolismo y eliminación, lo que provoca una reducción del efecto. Los medicamentos que afectan a las plaquetas y a la hemostasia primaria (ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ticlopidina, dipyridamol y la mayoría de los antiinflamatorios no esteroideos, excepto los coxibs) pueden provocar una interacción farmacodinámica y predisponer al paciente a hemorragias graves. Las penicilinas en dosis altas tienen un efecto similar sobre la hemostasia primaria.

Los esteroides anabólicos, el azapropazona, la eritromicina y otras cefalosporinas reducen la síntesis dependiente de vitamina K de los factores de coagulación y potencian el efecto del warfarino. Un exceso de vitamina K en la dieta disminuye el efecto del warfarino. Una absorción deficiente de vitamina K, por ejemplo en caso de diarrea, puede intensificar el efecto del warfarino. Los pacientes con una ingesta insuficiente de vitamina K en la dieta dependen de la vitamina K2 producida por las bacterias intestinales. En estos pacientes, diversos antibióticos pueden reducir la síntesis de vitamina K2, provocando un efecto aumentado del warfarino.

El consumo excesivo de alcohol en el contexto de insuficiencia hepática potencia el efecto del warfarino. La quinina, presente en el agua tónica, también puede intensificar el efecto del warfarino.

Para aliviar el dolor durante el tratamiento con warfarino, se recomienda el paracetamol u opioides.

El warfarino puede potenciar el efecto de los antidiabéticos orales derivados de las sulfonilureas.

Durante el tratamiento con warfarino debe evitarse el uso de erlotinib, metilfenidato y anticonceptivos orales.

El efecto anticoagulante del warfarino se potencia por: ácido acetilsalicílico, alopurinol, amiodarona, amoxicilina, argatroban, azapropazona, azitromicina, bezafibrato, bicalutamida, cefalexina, cefamandol, cefmenoxima, cefmetazol, cefoperazona, cefuroxima, celecoxib, ciclofosfamida, cimetidina, ciprofloxacino, danazol, dextropropoxifeno, (dextro)tiroxina, diflunisal, digoxina, disulfiram, diclofenaco (el riesgo de hemorragia aumenta, incluso con administración intravenosa de diclofenaco), doxiciclina, entacapona, eritromicina, esomeprazol, etodolaco, etopósido, etoricoxib, fenilbutazona, fenofibrato, feprazona, fluconazol, fluorouracilo, flurbiprofeno, flutamida, fluvastatina, fluvoxamina, gatifloxacino, gemfibrozil, grepafloxacino, vacuna contra la rubéola, quinidina, quinina, cloranfenicol, cloralhidrato, ibuprofeno, ifosfamida, indometacina, interferones alfa y beta, itraconazol, isoniazida, carboxiuridina, ketoconazol, ketoprofeno, ketorolaco, claritromicina, clofibrato, codeína, latamoxef, leflunomida, lepirudina, levofloxacino, lovastatina, ácido mefenámico, meloxicam, metilfenidato, metolazona, metotrexato, metronidazol, miconazol (también gel oral), mirtazapina, moxifloxacino, ácido nalidíxico, naproxeno, neomicina, norfloxacino, ofloxacino, omeprazol, oxifenbutazona, paracetamol (el efecto se manifiesta tras 1-2 semanas de uso continuo), parecoxib, piroxicam, proguanil, propafenona, propranolol, ritonavir, rofecoxib, roxitromicina, rosuvastatina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, simvastatina, sulfafenazol, sulfafurazol, sulfametizol, sulfametoxazol-trimetoprim, sulfipirazona, sulfonfur, sulindaco, hormonas esteroides (anabólicas y androgénicas), tamoxifeno, tegafur, tetraciclina, ácido tiénilico, tolmetina, toremifeno, tramadol, trastuzumab, troglitazona, valdecoxib, ácido valproico, venlafaxina, vitamina A, vitamina E, zafirlukast. La lactulosa puede potenciar el efecto del warfarino con uso prolongado.

El efecto anticoagulante del warfarino se reduce por: acitretina, aminoglutetimida, azatioprina, barbitúricos, ciclosporina, dicloxacilina, disopiramida, fenobarbital, fenitoína, griseofulvina, clordiazepóxido, clortalidona, carbamazepina, cloxacilina, mercaptopurina, mesalazina, mitotano, naftcilina, primidona, rifampicina, espironolactona, sucralfato, trazodona, vitamina C.

El efecto anticoagulante del warfarino se potencia o se reduce por: atazanavir, estrógenos, fosamprenavir, colestiramina, corticosteroides (altas dosis de corticosteroides aumentan el efecto anticoagulante), nevirapina, progestágenos, antidepresivos tricíclicos, fármacos sulfonilureicos (las cumarinas podrían aumentar su acción hipoglucemiante).

Medicamentos de origen vegetal pueden potenciar el efecto del warfarino, por ejemplo, ginkgo (Ginkgo biloba), ajo (Allium sativum), angelica china (Angelica sinensis, que contiene cumarinas), papaya (Carica papaya, mecanismo desconocido) y salvia (Salvia miltiorrhiza, que retrasa la eliminación del warfarino), o bien reducirlo, por ejemplo, ginseng (Panax ginseng). El efecto del warfarino puede disminuir con la administración concomitante de preparados de hipérico (Hypericum perforatum). Este efecto se debe a enzimas presentes en el hipérico que degradan el warfarino. Por tanto, no deben combinarse preparados que contengan hipérico con warfarino. El efecto de reducción puede persistir durante 2 semanas tras la suspensión del hipérico. Si un paciente toma preparados que contienen hipérico, debe determinarse el INR y suspenderse su uso. Debe controlarse cuidadosamente el INR, ya que tras la suspensión del hipérico el INR puede aumentar. Puede ser necesario ajustar la dosis de warfarino.

Durante el tratamiento con warfarino, el contenido de vitamina K en la dieta debe ser lo más constante posible. Los alimentos y plantas ricos en vitamina K (por ejemplo, verduras de hoja verde) reducen el efecto del warfarino.

Debe evitarse la administración concomitante de warfarino con jugo de arándano, ya que se potencia el efecto anticoagulante.

Durante el tratamiento con warfarino, tras la aplicación de una loción de manzanilla puede producirse hemorragia cutánea en la cara.

Dado que el efecto del warfarino puede verse alterado por un gran número de medicamentos, cada cambio en el tratamiento debe ir acompañado de un control de laboratorio adicional del estado del sistema de coagulación del paciente.

Características de uso.

Una condición obligatoria para la terapia con Warfalex® es el estricto cumplimiento de la dosis prescrita del medicamento.

Para lograr un efecto antitrombótico rápido, el tratamiento debe iniciarse con la administración de heparina. Posteriormente, la heparina debe combinarse con warfarina durante 5-7 días hasta alcanzar el nivel objetivo de la Relación Internacional Normalizada (INR) y durante 2 días más después de alcanzarlo.

Debe tenerse especial precaución y un monitoreo riguroso del nivel de INR en pacientes con riesgo de hemorragias graves (por ejemplo, al administrar simultáneamente antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tras un reciente accidente cerebrovascular isquémico, endocarditis bacteriana o hemorragia gastrointestinal).

Los factores de riesgo más probables de hemorragia incluyen: un alto grado de anticoagulación (INR > 4,0), edad superior a 65 años, INR inestable, reciente hemorragia gastrointestinal, hipertensión arterial no controlada, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardíacas graves, tendencia a caídas, anemia, tumor maligno, traumatismo, insuficiencia renal y el uso concomitante de otros medicamentos. Todos los pacientes que toman warfarina deben medirse regularmente el INR. Los pacientes con mayor riesgo de hemorragia requieren mediciones más frecuentes del INR, un ajuste más cuidadoso de la dosis para alcanzar el INR deseado y una duración más corta del tratamiento. Los pacientes deben ser advertidos sobre las medidas para minimizar el riesgo de hemorragia y deben informar inmediatamente al médico sobre la aparición de signos o síntomas de hemorragia.

Es extremadamente importante medir el INR, consultar al médico y reducir la dosis o suspender el medicamento. Si el INR es alto, se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con warfarina. En ocasiones, puede ser necesario continuar la terapia con anticoagulantes. Se debe medir el INR durante 2-3 días para asegurarse de que ha disminuido.

Otros medicamentos antiagregantes plaquetarios deben usarse con especial precaución debido al mayor riesgo de hemorragia.

La anticoagulación tras un accidente cerebrovascular isquémico aumenta el riesgo de hemorragia secundaria en el cerebro. En pacientes con fibrilación auricular se recomienda un tratamiento prolongado con warfarina, pero el riesgo de embolia temprana repetida es bajo, por lo que una interrupción del tratamiento tras un accidente cerebrovascular isquémico puede estar justificada. El tratamiento con warfarina debe reiniciarse entre 2 y 14 días después del accidente cerebrovascular isquém游戏副本

Vía de administración y dosis.

Warfarex® debe administrarse a la misma hora todos los días.

La dosis de Warfarex® la determina el médico para cada paciente de forma individual, según los valores de la INR (Índice Normalizado Internacional) de protrombina.

Intervalo objetivo de la INR en el tratamiento con anticoagulantes orales.

Prevención de complicaciones tromboembólicas en pacientes con válvulas cardíacas protésicas:
INR – 2,5-3,5.
Otras indicaciones: INR – 2,0-3,0.

Adultos.
A los pacientes con peso corporal normal y una INR inicial inferior a 1,2 se les debe administrar 10 mg/día de warfarina (*) (2 comprimidos de 5 mg) durante 3 días. Las dosis posteriores, según el nivel de INR en el día 4, se indican en la tabla 1.

La dosis inicial recomendada para pacientes ambulatorios y para pacientes con deficiencia congénita de proteína C o S es de 5 mg/día de warfarina (*) durante 3 días. Las dosis posteriores, según el nivel de INR en el día 4, se indican en la tabla 1.

Pacientes de edad avanzada y pacientes con bajo peso corporal.
La dosis inicial recomendada es de 5 mg/día de warfarina (*) durante 2 días. Las dosis posteriores, según el nivel de INR en el día 3, se indican en la tabla 1.

Pacientes con INR inicial superior a 1,2, pacientes con enfermedades o que toman medicamentos que afectan la eficacia del tratamiento con anticoagulantes.
La dosis inicial recomendada es de 5 mg/día de warfarina (*) durante 2 días. Las dosis posteriores, según el nivel de INR en el día 3, se indican en la tabla 1.

Tabla 1

La duración del tratamiento se determina individualmente (desde 6 semanas hasta la administración durante toda la vida). En caso de desarrollar tolerancia al efecto de Varfarex®, se permite aumentar la dosis del último de 2 a 10 veces. Es absolutamente imprescindible seguir estrictamente las recomendaciones del médico respecto al uso del medicamento y realizar un control de laboratorio riguroso de los parámetros de coagulación sanguínea.

El INR debe medirse cada día hasta alcanzar un nivel estable de INR objetivo, lo cual generalmente ocurre durante los primeros 5-6 días de tratamiento. Posteriormente, el intervalo entre mediciones del INR puede ampliarse gradualmente semana a semana hasta alcanzar un intervalo de 4 semanas. El intervalo entre mediciones debe ser menor de 4 semanas si los valores de INR varían considerablemente o si el paciente padece enfermedad hepática u otra enfermedad que afecte la absorción de la vitamina K. El inicio de nuevos medicamentos o la suspensión de tratamientos previos requiere una determinación más frecuente del INR. Durante el tratamiento prolongado, la dosis semanal de warfarina (dosis total de warfarina que el paciente recibe durante una semana) debe ajustarse según la tabla 1. Si es necesario modificar la dosis, la siguiente medición del INR debe realizarse tras 1 o 2 semanas. Posteriormente, el intervalo puede aumentarse nuevamente progresivamente hasta alcanzar las 4 semanas.

En caso de necesidad de un efecto antitrombótico rápido, se recomienda comenzar el tratamiento con la administración de heparina. Luego, continuar con la administración de heparina simultáneamente con la ingesta de warfarina durante 5-7 días, hasta que el INR se mantenga en el rango objetivo durante al menos 2 días consecutivos.

Intervenciones quirúrgicas programadas. La terapia anticoagulante preoperatoria, intraoperatoria y postoperatoria debe realizarse del siguiente modo:

Determinar el INR una semana antes de la cirugía programada.

Suspender la ingesta de warfarina entre 1 y 5 días antes de la cirugía. Si el paciente presenta un alto riesgo de trombosis, administrar profilácticamente heparina de bajo peso molecular por vía subcutánea. La suspensión del uso de warfarina dependerá del valor del INR. Suspender la ingesta de warfarina:

• 5 días antes de la cirugía si el INR > 4,0;
• 3 días antes de la cirugía si el INR es de 3,0–4,0;
• 2 días antes de la cirugía si el INR es de 2,0–3,0.

La víspera de la cirugía, determinar el INR por la tarde. Si el INR > 1,8, administrar 0,5–1,0 mg de vitamina K1 por vía oral o intravenosa. En el día de la cirugía, valorar la infusión de heparina no fraccionada o la administración profiláctica de heparina de bajo peso molecular.

Durante los 5-7 días posteriores a la cirugía, continuar con la administración subcutánea de heparina de bajo peso molecular simultáneamente con la reanudación del tratamiento con warfarina.

En intervenciones quirúrgicas menores, reanudar la administración de warfarina en la dosis habitual de mantenimiento la tarde del día de la cirugía; en cirugías mayores, hacerlo el día en que se deba reanudar la alimentación enteral.

Pacientes pediátricos. El tratamiento con anticoagulantes en niños debe realizarse bajo prescripción y supervisión de pediatras. La dosis puede ajustarse según la tabla 2.

Tabla 2

Sobredosificación.

Síntomas: hemorragias, sangrado.

Tratamiento: en casos leves, con sobredosificación progresiva, generalmente es suficiente reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con warfarina hasta que la RNI regrese al nivel objetivo. En caso de sobredosificación aguda, no se recomienda el vaciamiento gástrico debido al riesgo de hemorragia. Se debe administrar carbón activado repetidamente para prevenir la absorción y la recirculación enterohepática de la warfarina. Si se administra carbón activado por vía parenteral (i.v.), se debe administrar vitamina K. En caso de desarrollarse hemorragia, se debe suspender la acción de la warfarina y administrar vitamina K (por vía intravenosa en dosis de 5-10 mg), concentrado de factores de coagulación o plasma fresco congelado. Si es necesaria una anticoagulación posterior, se debe evitar la administración de vitamina K en dosis superiores a 10 mg. De lo contrario, el paciente podría volverse resistente al tratamiento con warfarina durante 2 semanas.

Las recomendaciones para el tratamiento de la sobredosificación se presentan en la tabla 3.

Tabla 3

Reacciones adversas.

A continuación se indican las reacciones adversas no deseadas que se han notificado.

Del sistema nervioso: hematoma subdural, fiebre.

Del sistema sanguíneo y del sistema hematopoyético: hemorragia, necrosis por cumarina, coloración púrpura de los dedos de los pies, púrpura, eosinofilia, vasculitis, anemia, disminución del hematocrito.

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: calcificación de la tráquea, hemotórax.

Del tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, vómitos con sangre, diarrea, dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, sangrado rectal, melena.

Del sistema hepatobiliar: aumento reversible de la actividad de las enzimas hepáticas, hepatitis colestásica, ictericia.

De la piel y del tejido subcutáneo: alopecia reversible, erupción cutánea, urticaria, prurito, eccema, edema eritematoso de la piel que conduce a equimosis, infarto y necrosis de la piel.

Del sistema urinario y genital: hematuria, priapismo, nefropatía anticoagulante (véase la sección «Precauciones de uso»).

Generales: reacciones alérgicas (generalmente en forma de erupciones cutáneas), nefritis, urolitiasis, necrosis tubular.

Los efectos adversos más frecuentes del warfarino son hemorragias y hematomas, en particular: epistaxis leves y sangrado de encías, hematomas subcutáneos; raramente, hemorragias intracraneales y gastrointestinales. El factor de riesgo más común de hemorragia intracraneal es la hipertensión no tratada o no controlada. El riesgo de hemorragia aumenta si el valor de la INR es significativamente superior al nivel objetivo. Si se produce hemorragia con la INR en el rango objetivo deseado, generalmente existe una enfermedad o condición subyacente que requiere investigación. Incluso en caso de hemorragia leve, debe informarse al médico.

La necrosis por cumarina es una complicación rara durante el tratamiento con warfarino. La necrosis generalmente comienza con hinchazón de la piel de las extremidades inferiores o de las nalgas, que se oscurece, así como en otras zonas. Posteriormente, las lesiones se vuelven necróticas. En el 90 % de los casos, la necrosis se desarrolla en mujeres; las lesiones aparecen entre el tercer y el décimo día de tratamiento, y la etiología sugiere un déficit de proteína C o S. La deficiencia congénita de estas proteínas puede ser la causa de estas complicaciones; por ello, el inicio del tratamiento con warfarino debe hacerse simultáneamente con la administración de heparina y con dosis iniciales bajas del fármaco. Si aparece esta complicación, debe suspenderse el warfarino y continuar la administración de heparina hasta la cicatrización y formación de tejido cicatricial de las lesiones.

La coloración púrpura de los dedos de los pies es una complicación aún más rara durante la terapia con warfarino. Los pacientes afectados son generalmente hombres con aterosclerosis. El warfarino provoca hemorragias en las placas ateromatosas, lo que conduce a microembolias. Aparecen lesiones cutáneas púrpuras simétricas en los dedos de los pies y en las plantas, acompañadas de dolor ardiente. Al suspender el warfarino, estos síntomas desaparecen gradualmente. En casos raros, se han notificado los siguientes efectos adversos: microembolización sistémica de colesterol, dolor abdominal, pancreatitis, alteración del gusto, letargo, debilidad, dolor de cabeza, mareo, paréstesia, prurito, edema, fiebre, leucopenia.

Las reacciones adversas en niños son análogas a las de los adultos. La hemorragia moderada es un efecto adverso significativo. Raramente ocurren erupciones cutáneas, alopecia y necrosis de la piel. Con el uso prolongado, puede desarrollarse osteopenia.

Duración de la validez. 5 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

30 ó 100 comprimidos por recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «Grindeks».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Krustpils, 53, Riga, LV-1057, Letonia.

Tel./fax: +371 67083205 / +371 67083505.

Correo electrónico: [email protected]