VALPROCOM 500 CHRONO

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VALPROCOM 500 CHRONO (VALPROCOM 500 CHRONO)

Composición:

Principios activos: valproato sódico/ácido valproico;

Cada tableta de Valprocom 500 Chrono contiene 333 mg de valproato sódico y 145 mg de ácido valproico (equivalente a 500 mg de valproato sódico por tableta);

Excipientes: etilcelulosa, copolímero de metacrilato amónico (tipo B), dióxido de silicio coloidal anhidro, recubrimiento para película (hipromelosa, glicerina, copolímero de metacrilato amónico (tipo A), dispersión de poliacrilato, polietilenglicol 1500, talco).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película, de liberación prolongada.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de forma redonda, superficie biconvexa, con una ranura en un lado, recubiertas con una película de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Derivados de ácidos grasos.

Código ATC: N03AG01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La actividad farmacológica del valproato se dirige principalmente al sistema nervioso central. Demuestra propiedades anticonvulsivantes frente a un amplio espectro de convulsiones en animales y epilepsia en humanos.

En estudios experimentales y clínicos se han identificado dos mecanismos de acción anticonvulsivante del valproato.

El primero es un efecto farmacológico directo dependiente de la concentración de valproato en plasma sanguíneo y en tejidos cerebrales.

El segundo es indirecto, posiblemente relacionado con metabolitos del valproato que permanecen en el cerebro, o con modificaciones de los neurotransmisores, o con una acción directa sobre la membrana.

La hipótesis más probable es que tras la administración del valproato aumente el nivel de ácido gamma-aminobutírico (GABA).

En estudios farmacológicos en animales se ha demostrado que el valproato sódico posee propiedades anticonvulsivantes en diversos modelos de epilepsia experimental (con convulsiones generalizadas y focales). De forma análoga, estudios clínicos han mostrado que el valproato sódico ejerce un efecto antiepiléptico en diferentes formas de epilepsia en humanos.

Probablemente esta acción se base en la actividad GABAérgica (mediada por el ácido gamma-aminobutírico), que previene o limita la propagación de descargas. La forma activa del valproato sódico, ya sea administrado por vía intravenosa o vía oral, es el ácido valproico.

En algunos estudios in vitro se ha observado que el valproato sódico puede estimular la replicación del VIH-1, aunque este efecto es débil y no ha sido reproducido en la mayoría de los estudios. Las consecuencias clínicas de este efecto en pacientes infectados con el virus VIH-1 son desconocidas.

Al administrar valproato sódico a pacientes infectados con el virus VIH-1, debe tenerse en cuenta esta información para una correcta interpretación de los resultados del análisis de carga viral. El valproato reduce la duración de las fases intermedias del sueño con un aumento simultáneo de la fase de sueño lento.

Farmacocinética.

Diversos estudios farmacocinéticos realizados con valproato han mostrado los siguientes resultados.

Tras la administración oral del medicamento, su biodisponibilidad en plasma sanguíneo se aproxima al 100 %. El medicamento Valprocom 500 Crono está presente en plasma en forma de ácido valproico.

La absorción del medicamento Valprocom 500 Crono con liberación prolongada en el tracto gastrointestinal comienza inmediatamente y continúa con un carácter uniforme y prolongado. Gracias a esto se evitan picos de concentración plasmática de la sustancia activa y se mantiene mejor la concentración terapéutica del ácido valproico en el tiempo.

Distribución.

El volumen de distribución del ácido valproico está principalmente limitado a la sangre y al líquido extracelular, que se renueva rápidamente. El valproato penetra en el líquido cefalorraquídeo y en los tejidos cerebrales.

El valproato atraviesa la barrera placentaria tanto en animales como en humanos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

En animales, el valproato atraviesa la barrera placentaria en una extensión similar a la observada en humanos.

En varias publicaciones se ha evaluado la concentración de valproato en sangre del cordón umbilical de recién nacidos durante el parto en humanos: la concentración de valproato en suero de sangre del cordón umbilical fue igual o ligeramente superior a la del suero materno.

El periodo de semivida es de 15–17 horas.

La unión a proteínas sanguíneas ocurre principalmente con albúmina y es dependiente de la dosis y saturable. Con una concentración total de ácido valproico en plasma sanguíneo de 40–100 mg/l, la fracción libre suele ser del 6–15 %. En pacientes con insuficiencia renal existe una tendencia al aumento de la fracción no unida debido a la disminución de los niveles de albúmina y, por tanto, del número de sitios disponibles para unión.

La concentración de ácido valproico en líquido cefalorraquídeo es similar a la concentración de su fracción libre en plasma sanguíneo (aproximadamente el 10 %).

El ácido valproico se elimina mediante diálisis, aunque la fracción eliminada se reduce considerablemente debido a su unión a albúmina (aproximadamente el 10 %).

El valproato sódico atraviesa la barrera placentaria. El ácido valproico penetra en la leche materna (1–10 % de la concentración total en suero) en mujeres que reciben el medicamento Valprocom 500 Crono durante la lactancia.

La concentración máxima en plasma sanguíneo tras la administración en ayunas se alcanza en promedio a las 5–7 horas tras la toma del medicamento. Estos intervalos pueden aumentar entre 2 y 4 horas si el medicamento se toma con alimentos.

Tras el inicio de la terapia prolongada con valproato, la concentración en estado de equilibrio del ácido valproico en suero sanguíneo se alcanza aproximadamente a los 3–4 días, aunque en algunos casos puede requerir un periodo más prolongado.

La concentración mínima de valproato en suero sanguíneo necesaria para obtener un efecto terapéutico suele ser de 40–50 mg/l. La concentración plasmática terapéutica del ácido valproico generalmente se sitúa entre 40–100 mg/l (278–694 µmol/l). Si es necesario alcanzar una concentración más elevada, debe considerarse el beneficio esperado frente a la probabilidad de aparición de efectos adversos, especialmente los dependientes de la dosis. Si la concentración plasmática total del ácido valproico se mantiene por encima de 150 mg/l (1040 µmol/l), la dosis diaria del medicamento debe reducirse.

Metabolismo.

El metabolismo del medicamento Valprocom 500 Crono tiene lugar principalmente en el hígado. Las principales vías metabólicas son la glucuronidación y la beta-oxidación. A diferencia de la mayoría de otros fármacos antiepilépticos, el valproato sódico no acelera ni su propia degradación ni la de otras sustancias, como estrógenos y progestágenos. Esta propiedad indica que no induce las enzimas del sistema metabólico del citocromo P450.

Existen más de 10 metabolitos conocidos, algunos de los cuales han demostrado propiedades anticonvulsivantes en estudios en animales. La vía principal del metabolismo del valproato es la glucuronidación (aproximadamente el 40 %), que ocurre principalmente mediante las enzimas UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7. Existe circulación enterohepática.

Eliminación.

Con la administración continua de ácido valproico, su periodo medio de eliminación plasmática en adultos es de 10,6 horas (aunque puede oscilar entre 5 y 20 horas), por lo que la dosis diaria debe dividirse en dos tomas. El medicamento se elimina principalmente por vía renal tras el metabolismo mediante conjugación con ácido glucurónico y beta-oxidación: el 70 % como glucurónido y aproximadamente el 7 % como ácido valproico sin cambios. Los restos de la sustancia se eliminan por las vías respiratorias y en las heces. El periodo de semivida en recién nacidos prematuros aumenta considerablemente, alcanzando entre 30 y 70 horas dependiendo del grado de prematuridad (mientras que en recién nacidos a término y lactantes durante el primer mes de vida es de 20–30 horas), pero posteriormente aumenta progresivamente hasta alcanzar valores típicos en niños y adultos, es decir, entre 8 y 22 horas con un promedio de 12 horas.

La molécula de valproato es susceptible a la diálisis, pero la hemodiálisis es eficaz únicamente respecto a la fracción libre de valproato en sangre (aproximadamente el 10 %). El valproato no induce las enzimas del sistema metabólico del citocromo P450; por tanto, a diferencia de la mayoría de otros fármacos antiepilépticos, no acelera ni su propia degradación ni la de otras sustancias, como los anticonceptivos estroprogestágenos y los anticoagulantes orales.

El ácido valproico se excreta principalmente por vía renal. Una pequeña fracción se elimina sin cambios, mientras que la mayor parte de la dosis administrada se excreta en forma de metabolitos.

Cinética en grupos especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. Se reduce el grado de unión a albúmina. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de un aumento de la concentración sérica de la fracción libre de ácido valproico. En caso de tal aumento, la dosis del medicamento debe reducirse adecuadamente.

Pacientes de edad avanzada. Se han observado cambios en los parámetros farmacocinéticos, pero no fueron particularmente significativos. Por ello, la dosis debe determinarse en función de la respuesta clínica (es decir, control de convulsiones).

En comparación con la forma gastrorresistente de valproato, esta forma farmacéutica de liberación prolongada en dosis equivalentes presenta las siguientes características:

• ausencia de retraso en la absorción;
• absorción más prolongada;
• biodisponibilidad idéntica;
• concentraciones plasmáticas totales máximas (Cmax) más bajas y concentraciones de fracción libre en plasma sanguíneo más bajas (Cmax aproximadamente un 25 % menor, con una meseta relativamente estable entre 4 y 14 horas tras la administración del medicamento); este efecto de "suavizado del pico" proporciona concentraciones de ácido valproico más estables y uniformemente distribuidas en el intervalo de 24 horas: al administrar el medicamento dos veces al día en la misma dosis, la amplitud de las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas se reduce a la mitad;
• correlación más lineal entre la dosis y la concentración total en plasma sanguíneo y la concentración de fracción libre en plasma sanguíneo.

Niños. En niños a partir de los 10 años, el aclaramiento del valproato es similar al de los adultos. En pacientes menores de 10 años, el aclaramiento sistémico del valproato varía con la edad.

En recién nacidos y lactantes menores de 2 meses, el aclaramiento del valproato es más bajo que en adultos y es más bajo inmediatamente después del nacimiento. Según la literatura médica, el periodo de semivida del valproato en lactantes menores de 2 meses es muy variable, entre 1 y 67 horas.

En niños de 2 a 10 años, el aclaramiento del valproato es un 50 % mayor que en adultos.

Datos preclínicos de seguridad.

Estudios en animales mostraron que la exposición in utero al valproato provoca alteraciones físicas y funcionales del sistema auditivo en ratas y ratones.

In vitro, el valproato no tuvo efecto mutagénico sobre bacterias ni muestras de linfoma de ratón, ni indujo actividad de reparación del ADN en cultivos primarios de hepatocitos de rata. Sin embargo, in vivo se obtuvieron resultados contradictorios al aplicar dosis teratogénicas, dependiendo de la vía de administración. Tras la administración oral, que es el método principal de uso en humanos, el valproato no provocó aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas ni efectos letales dominantes en ratones. La inyección intraperitoneal de valproato aumentó las rupturas de cadenas de ADN y las aberraciones cromosómicas en roedores. Además, en estudios publicados se informó de un aumento del intercambio de cromátidas hermanas en pacientes con epilepsia expuestos al valproato, en comparación con sujetos sanos no tratados. Sin embargo, al comparar los datos de pacientes con epilepsia tratados con valproato con los de pacientes con epilepsia no tratados, los resultados fueron contradictorios. El significado clínico de estas observaciones sobre ADN/cromosomas es desconocido.

En los datos preclínicos de estudios tradicionales de carcinogenicidad no se identificó un riesgo especial para humanos.

Toxicidad reproductiva.

El valproato provocó efectos teratogénicos (malformaciones en varios sistemas orgánicos) en ratones, ratas y conejos.

Se ha informado de alteraciones del comportamiento en la descendencia de ratones y ratas de primera generación como resultado de la exposición intrauterina al valproato. En ratones también se observaron ciertos cambios conductuales en la segunda y tercera generación, aunque menos marcados en la tercera generación, tras una exposición intrauterina aguda a dosis teratogénicas del valproato en la primera generación. Los mecanismos principales y la relevancia clínica de estos resultados son desconocidos.

Se sabe que en estudios de toxicidad con administración repetida de valproato se informó de degeneración/atrofia de testículos o anomalías en la espermatogénesis y disminución del peso testicular en ratas y perros adultos tras la administración oral de dosis de 1250 mg/kg/día y 150 mg/kg/día, respectivamente.

Fertilidad. En estudios de toxicidad subcrónica y crónica con administración repetida se informó de degeneración/atrofia de testículos o anomalías en la espermatogénesis y disminución del peso testicular en ratas y perros adultos tras la administración oral de dosis de 400 mg/kg/día y 150 mg/kg/día, respectivamente, aunque no se observó efecto adverso sobre los testículos a dosis de 270 mg/kg/día en ratas adultas y 90 mg/kg/día en perros adultos. En un estudio de fertilidad en ratas, el valproato a dosis de hasta 350 mg/kg/día no afectó la función reproductiva de los machos. Tras la administración de las dosis máximas toleradas (hasta 90 mg/kg/día) no se observó impacto sobre los órganos reproductivos masculinos. La disminución del peso testicular solo se observó a dosis con alta toxicidad (a partir de 240 mg/kg/día por vía intraperitoneal o intravenosa) sin cambios histopatológicos asociados. El resultado de la sensibilidad de los testículos al valproato en la población pediátrica de ratas es desconocido.

Características clínicas.

Indicaciones.

La indicación principal del medicamento Valprocom 500 Chrono, preferiblemente como monoterapia, es la epilepsia generalizada primaria: crisis epilépticas pequeñas / epilepsia de ausencias, mioclonías bilaterales masivas, crisis epilépticas grandes con o sin mioclonía, formas fotosensibles de epilepsia.

Además, el medicamento Valprocom 500 Chrono, como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antiepilépticos, es eficaz en las siguientes enfermedades:

• epilepsia generalizada secundaria, especialmente el síndrome de West (espasmos en niños pequeños) y el síndrome de Lennox-Gastaut;
• epilepsia parcial con sintomatología simple o compleja (formas psicosensoriales, formas psicomotoras);
• formas mixtas de epilepsia (generalizadas y parciales).

Para el tratamiento de episodios de manía asociados a trastornos afectivos bipolares en pacientes adultos cuando existen contraindicaciones o intolerancia al litio.

Para la prevención de recaídas de episodios distímicos en pacientes adultos con trastornos bipolares que han respondido terapéuticamente al valproato durante el tratamiento de episodios de manía.

Contraindicaciones.

Tratamiento de la epilepsia

Está contraindicado durante el embarazo, salvo en casos en que no existan alternativas terapéuticas y la paciente haya sido informada detalladamente sobre los riesgos (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Está contraindicado en niñas y mujeres en edad fértil si no se cumplen las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Tratamiento y prevención de trastornos bipolares

Está contraindicado en mujeres embarazadas (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Está contraindicado en mujeres en edad fértil si no se cumplen las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Todas las indicaciones

Hipersensibilidad previa al valproato, valproato seminatrado, divalproato, valpromida o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Hepatitis aguda.

Hepatitis crónica.

Pancreatitis (ver sección «Precauciones de uso»).

Hepatitis grave en antecedentes personales o familiares, especialmente si está inducida por medicamentos.

Porfiria hepática.

Combinación con mefloquina y extracto de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

El valproato está contraindicado en pacientes con trastornos mitocondriales conocidos causados por mutaciones en el gen que codifica la polimerasa gamma mitocondrial, por ejemplo, el síndrome de Alpers-Huttenlocher, en niños menores de dos años en quienes se sospecha un trastorno relacionado con la polimerasa gamma, así como en pacientes con antecedentes de alteración del ciclo de la ornitina (ver sección «Precauciones de uso»).

Deficiencia de enzimas del ciclo de la urea (ver sección «Precauciones de uso»).

Deficiencia sistémica primaria conocida de carnitina con hipocarnitinemia no corregida (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Combinaciones contraindicadas.

Hipérico. Riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y reducción de la eficacia del medicamento antiepiléptico.

Combinaciones no recomendadas.

Lamotrigina. Mayor riesgo de reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson). Además, puede aumentar la concentración plasmática de lamotrigina (debido a la reducción del metabolismo hepático por el valproato sódico).

Si no se puede evitar la administración simultánea de estos medicamentos, se debe realizar un control clínico riguroso del paciente.

Penemos (carbapenemes). Riesgo de convulsiones debido a la rápida disminución de las concentraciones plasmáticas del ácido valproico, que pueden alcanzar niveles inferiores al umbral de detección.

La administración concomitante de ácido valproico y carbapenemes ha provocado una reducción de la concentración plasmática de ácido valproico de aproximadamente 60-100 % en aproximadamente dos días. Debido al inicio rápido de estos cambios y al grado de reducción de la concentración plasmática, se debe evitar su uso simultáneo con carbapenemes en pacientes cuyo estado esté estabilizado con ácido valproico y en quienes no se pueda realizar un seguimiento adecuado (ver sección «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precauciones especiales durante su uso.

Clozapina. El tratamiento simultáneo con valproatos y clozapina puede aumentar el riesgo de neutropenia y miocarditis inducida por clozapina. En caso de necesidad de administración concomitante de valproato y clozapina, se requiere un monitoreo cuidadoso del estado del paciente.

Acetazolamida. Posible agravamiento de la hiperamonemia con aumento del riesgo de encefalopatía. Se recomienda control clínico y de laboratorio regular.

Aztreonam. Riesgo de convulsiones debido a la disminución de la concentración de ácido valproico en plasma. Es necesario observar clínicamente al paciente, determinar las concentraciones del medicamento en plasma y, posiblemente, ajustar la dosis del anticonvulsivo durante y después del tratamiento con el antibacteriano.

Carbamazepina. Posible aumento de la concentración plasmática del metabolito activo de la carbamazepina con signos de sobredosis. Además, disminución de la concentración plasmática de ácido valproico debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la carbamazepina. Se recomienda vigilancia clínica, determinación de concentraciones plasmáticas y ajuste de la dosis de ambos anticonvulsivantes.

Felbamato. Posible aumento de las concentraciones séricas de ácido valproico con riesgo de sobredosis. Durante y tras la interrupción del tratamiento con felbamato, se recomienda vigilancia clínica, control de parámetros de laboratorio y, posiblemente, ajuste de la dosis de valproato.

Medicamentos que contienen estrógenos, incluidos anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos. Los estrógenos son inductores de las isoformas de UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) que participan en la glucuronidación del valproato y pueden aumentar su aclaramiento, lo que se cree que a su vez provoca una disminución de las concentraciones séricas de valproato y puede reducir su eficacia (ver sección «Precauciones de uso»). Se debe considerar la posibilidad de monitorear los niveles séricos de valproato. Por el contrario, el valproato no induce enzimas; como consecuencia, no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales combinados con estrógeno-progestágeno en mujeres.

Metamizol. Durante la terapia antiepiléptica, el metamizol puede reducir las concentraciones séricas de valproato cuando se administra simultáneamente, lo que puede provocar una posible disminución de la eficacia clínica del valproato.

Es necesario realizar un control de la respuesta clínica (control de convulsiones o estado de ánimo) y, si es necesario, considerar la posibilidad de monitorear la concentración sérica de valproato cuando se administre simultáneamente con metamizol.

Metotrexato. En algunos informes se ha descrito una disminución significativa del nivel sérico de valproato tras la administración de metotrexato, con aparición de convulsiones. Los médicos que prescriban este medicamento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o estado de ánimo) y considerar la posibilidad de monitorear los niveles séricos de valproato si fuera necesario.

Nimodipino (vía oral y, por extrapolación, vía parenteral). Riesgo de aumento de las concentraciones de nimodipino en plasma en un 50 %. Por ello, es necesario reducir la dosis de nimodipino en pacientes con hipotensión arterial.

Fenobarbital y, por extrapolación, primidona. Posible agravamiento de la hiperamonemia con aumento del riesgo de encefalopatía. Se recomienda control clínico y de laboratorio regular.

Fenitoína y, por extrapolación, fosfenitoína. Posible agravamiento de la hiperamonemia con aumento del riesgo de encefalopatía. Se recomienda control clínico y de laboratorio regular.

Propofol. Posible aumento del nivel de propofol en sangre. Al administrar simultáneamente con valproato, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis de propofol.

Rifampicina. Riesgo de convulsiones debido al aumento del metabolismo hepático del valproato. Durante y tras la terapia con rifampicina, se recomienda vigilancia clínica, control de parámetros de laboratorio y, posiblemente, ajuste de la dosis del anticonvulsivante.

Rufinamida. Posible aumento de las concentraciones de rufinamida, especialmente en niños con peso corporal inferior a 30 kg. En niños con peso inferior a 30 kg, tras la titulación, la dosis total diaria no debe exceder los 600 mg/día.

Topiramato. Posible aumento de la hiperamonemia y mayor riesgo de encefalopatía. Se recomienda control clínico y de laboratorio regular.

Zidovudina. Riesgo de aumento de reacciones adversas de zidovudina, especialmente hematológicas, debido a la reducción de su metabolismo por el ácido valproico. Se recomienda control clínico y de laboratorio regular. Durante los primeros dos meses de tratamiento combinado, se debe realizar un hemograma completo para detectar anemia.

Zonisamida. Agravamiento de la hiperamonemia con aumento del riesgo de encefalopatía. Se recomienda control clínico y de laboratorio regular.

Otros tipos de interacciones.

Medicamentos conjugados con pivolato. La administración concomitante de valproato y medicamentos conjugados con pivolato que reducen los niveles de carnitina (como cefditoren pivoxilo, adénosina difosfato dipivoxilo, pivmecilinam y pivampicilina) puede provocar hipocarnitinemia (ver sección «Precauciones de uso. Pacientes con riesgo de hipocarnitinemia»). No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con valproato. En pacientes en quienes no se pueda evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se debe observar cuidadosamente la aparición de signos y síntomas de hipocarnitinemia.

Litio. El medicamento Valprocom 500 Chrono no afecta el nivel sérico de litio.

Riesgo de daño hepático.

Se debe evitar la administración simultánea de valproatos y salicilatos en niños menores de 3 años debido al riesgo de daño hepático tóxico (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de valproato y terapia anticonvulsivante polimodal aumenta el riesgo de daño hepático, especialmente en niños pequeños (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración en combinación con cannabidiol aumenta la frecuencia de elevación de las transaminasas.

En el 19 % de los pacientes de diferentes edades que recibieron cannabidiol en dosis de 10 a 25 mg/kg y valproato simultáneamente en estudios clínicos, se observó un aumento de la ALT (alanina aminotransferasa) superior a 3 veces el límite superior de lo normal. Es necesario realizar un control adecuado de la función hepática cuando se administre valproato en combinación con otros medicamentos anticonvulsivantes con potencial hepatotoxicidad, incluido el cannabidiol, y considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el medicamento en caso de desviaciones significativas en las pruebas de función hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Programa de prevención del embarazo.

El valproato es un potente teratógeno, por lo tanto, los recién nacidos expuestos al valproato in utero tienen un alto riesgo de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El medicamento Valprocom 500 Crono está contraindicado en los siguientes casos:

Tratamiento de la epilepsia

• Durante el embarazo, salvo en casos en los que no existan alternativas terapéuticas y la paciente haya sido informada detalladamente sobre los riesgos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Niñas y mujeres en edad fértil si no se cumplen las condiciones del Programa de prevención del embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Tratamiento y prevención de trastornos bipolares

• Mujeres embarazadas (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Mujeres en edad fértil si no se cumplen las condiciones del Programa de prevención del embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Condiciones del Programa de prevención del embarazo.

El médico prescriptor debe:

• Evaluar en cada caso las circunstancias individuales, involucrar a la paciente en la discusión, garantizar su participación, discutir las opciones terapéuticas y asegurar que comprenda los riesgos y las medidas necesarias para minimizarlos.
• Evaluar la posibilidad de embarazo en todas las pacientes.
• Asegurarse de que la paciente comprenda y conozca los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico, especialmente la importancia de estos riesgos en niños expuestos al valproato in utero.
• Asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de realizar un análisis de embarazo antes del inicio del tratamiento y, si es necesario, durante el mismo.
• Aconsejar a la paciente el uso de métodos anticonceptivos y verificar su capacidad para cumplir con las recomendaciones sobre el uso continuo de métodos anticonceptivos eficaces (información adicional en el subapartado «Anticoncepción» más adelante) durante todo el tratamiento con valproato.
• Asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de revisiones periódicas (al menos anuales) con un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o trastornos bipolares.
• Asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de consultar al médico si planea quedarse embarazada, para discutir oportunamente esta posibilidad y cambiar a tratamientos alternativos antes de la fecundación y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos.
• Asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de consultar inmediatamente a su médico si queda embarazada.
• Entregar el folleto informativo a la paciente.
• Asegurarse de que la paciente comprenda los peligros y las medidas preventivas necesarias relacionadas con el uso de valproato (Formulario de información anual sobre riesgos).

Estas condiciones también se aplican a mujeres que actualmente no son sexualmente activas, salvo que, según el criterio del médico, existan razones convincentes para considerar que no existe riesgo de embarazo.

Niñas.

• El médico prescriptor debe asegurarse de que los padres/tutores de niñas comprendan la necesidad de consultar inmediatamente a un especialista tan pronto como aparezcan menstruaciones en una niña que esté tomando valproato.
• El médico prescriptor debe asegurarse de que los padres/tutores de niñas reciban información completa sobre los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico, incluyendo la magnitud de estos riesgos en niños expuestos al valproato durante su desarrollo in utero.
• En pacientes con menstruación ya establecida, el médico prescriptor debe realizar anualmente una reevaluación de la necesidad de tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de prescribir tratamientos alternativos. Si el valproato es el único tratamiento aceptable, se debe discutir la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces y todas las demás condiciones del Programa de prevención del embarazo. El especialista debe tomar todas las medidas posibles para cambiar a niñas a tratamientos alternativos antes de alcanzar la pubertad o la edad adulta.

Análisis de embarazo. Antes de iniciar la terapia con valproato, se debe descartar el embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con valproato en mujeres en edad fértil sin un resultado negativo previo en un análisis de embarazo realizado con plasma sanguíneo con una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml, aprobado por un profesional sanitario, para evitar el uso inadvertido del medicamento durante el embarazo. Este análisis de embarazo debe repetirse periódicamente durante el tratamiento.

Anticoncepción. Las mujeres en edad fértil que reciben valproato deben usar métodos anticonceptivos eficaces de forma continua durante todo el período de tratamiento con valproato. A estas pacientes se les debe proporcionar información completa sobre prevención del embarazo y derivarlas para consulta sobre anticoncepción si no usan métodos anticonceptivos eficaces. Se debe usar al menos un método anticonceptivo eficaz (preferiblemente uno independiente del usuario, como un dispositivo intrauterino o implante) o dos métodos anticonceptivos complementarios, uno de los cuales debe ser un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, en cada caso se deben evaluar las circunstancias individuales con participación de la paciente para garantizar su participación activa y cumplimiento de las medidas preventivas recomendadas. Incluso si la paciente presenta amenorrea, debe seguir todas las recomendaciones sobre anticoncepción eficaz.

Medicamentos que contienen estrógenos. La administración concomitante del medicamento Valprocom 500 Crono con medicamentos que contienen estrógenos, incluyendo anticonceptivos hormonales con estrógenos, puede reducir la eficacia del valproato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los médicos que prescriban Valprocom 500 Crono deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones) al inicio y al suspender el uso de medicamentos con estrógenos. Sin embargo, el valproato no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Revisión anual del tratamiento por un especialista. El especialista debe reevaluar al menos anualmente si el valproato sigue siendo el tratamiento más adecuado para esta paciente. El especialista debe discutir el Formulario de información anual sobre riesgos al inicio del tratamiento y en cada revisión anual, y asegurarse de que la paciente comprenda la información que contiene. El Formulario de información anual sobre riesgos debe completarse y firmarse adecuadamente por el médico prescriptor y la paciente (o su representante legal).

Planificación del embarazo. Si una mujer planea quedarse embarazada, un especialista con experiencia en el manejo de la epilepsia debe reevaluar el tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos. Se deben tomar todas las medidas posibles para cambiar a la paciente a tratamientos alternativos aceptables antes de la concepción y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Si este cambio no es posible, la mujer debe recibir asesoramiento adicional sobre los riesgos asociados al valproato para el feto, para que pueda tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.

En cuanto al uso en trastornos bipolares, si una mujer planea quedarse embarazada, se debe consultar con un especialista con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar, y la terapia con valproato debe suspenderse y, si es necesario, sustituirse por un tratamiento alternativo (farmacológico o no farmacológico) antes de la concepción y antes de dejar de usar anticoncepción.

Embarazo. Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para reevaluar el tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos. A las pacientes embarazadas que hayan recibido valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar a un especialista con experiencia en teratología para evaluación y asesoramiento sobre el tratamiento durante el embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El farmacéutico debe asegurarse de que:

• En cada dispensación de valproato, se entregue a la paciente la tarjeta del paciente y que esta comprenda la información que contiene.
• Se recomiende a la paciente que no suspenda el valproato y que consulte inmediatamente al especialista si planea quedarse embarazada o sospecha un embarazo.

Materiales educativos. Para ayudar a los profesionales sanitarios y pacientes a evitar el uso de valproato durante el embarazo, el titular del registro proporciona materiales educativos que llaman especialmente la atención sobre las advertencias sobre la teratogenicidad (capacidad de causar malformaciones congénitas) y la fetotoxicidad (capacidad de causar trastornos del desarrollo neurológico) del valproato, así como instrucciones sobre el uso del valproato en mujeres en edad fértil y detalles sobre los requisitos del Programa de prevención del embarazo. El folleto informativo para el paciente y la tarjeta del paciente deben entregarse a todas las mujeres en edad fértil que tomen valproato.

El especialista y la paciente (o su representante legal) deben usar, completar y firmar adecuadamente el Formulario de información anual sobre riesgos al inicio del tratamiento y en cada revisión anual del tratamiento con valproato.

Malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico tras exposición intrauterina al medicamento Valprocom 500 Crono (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»). Los datos de estudios clínicos indican que el uso de valproato conlleva un alto riesgo de malformaciones congénitas [frecuencia del 11 % en niños expuestos al valproato in utero].

Además, los niños expuestos al valproato in utero tienen un alto riesgo de trastornos del desarrollo neurológico (frecuencia hasta del 30–40 %) (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»).

Uso en pacientes masculinos en edad fértil.

Los datos de un estudio observacional retrospectivo realizado en dos países indican una tendencia al aumento del riesgo de trastornos del desarrollo neurológico y psíquico (TNP) en niños nacidos de pacientes masculinos que tomaron valproatos durante los tres meses previos y/o durante la concepción, en comparación con aquellos que tomaron lamotrigina o levetiracetam (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). El riesgo para niños concebidos por pacientes masculinos que suspendieron el valproato al menos tres meses antes de la concepción (para completar un nuevo ciclo de espermatogénesis sin exposición al valproato) es desconocido. A pesar de las limitaciones del estudio, como medida preventiva, el médico prescriptor debe informar al paciente masculino sobre este riesgo potencial (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia») y las medidas preventivas necesarias. El médico debe discutir con el paciente la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces, especialmente para su pareja sexual, durante el uso de valproato y al menos durante tres meses tras su suspensión. El médico también debe informar al paciente masculino que:

• No debe donar semen durante el uso de valproato ni al menos durante tres meses tras su suspensión.
• Si el paciente masculino planea concebir un hijo, debe consultar a un especialista antes de dejar la anticoncepción para discutir alternativas terapéuticas.
• Si la pareja queda embarazada, la pareja debe consultar inmediatamente a médicos especializados si el niño fue concebido por un hombre que usaba valproato o que lo suspendió menos de tres meses antes, con el fin de evaluar riesgos y recibir recomendaciones.

A los pacientes masculinos se les debe informar sobre la necesidad de revisiones periódicas (al menos anuales) con un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o trastorno bipolar. El especialista debe verificar al menos una vez al año si el valproato sigue siendo el tratamiento más eficaz para el paciente. Durante estas revisiones, el especialista debe asegurarse de que el paciente comprenda plenamente los riesgos, entienda la información proporcionada y las medidas preventivas necesarias al usar valproato. Se debe entregar la versión actualizada de las instrucciones de uso a todos los pacientes masculinos en edad fértil. El paciente debe firmar el Formulario de información anual sobre riesgos, que incluye confirmación de recepción de las instrucciones, al inicio del tratamiento y en cada revisión anual con el especialista. Los materiales informativos están disponibles para profesionales sanitarios y pacientes masculinos. La tarjeta del paciente se entrega en cada nueva prescripción de valproato.

Aumento de convulsiones. Como con cualquier medicamento antiepiléptico, el uso de valproato puede, en lugar de mejorar el estado, provocar un aumento reversible de la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluyendo estado epiléptico) o la aparición de un nuevo tipo de convulsión. Se debe recomendar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si las convulsiones empeoran (ver sección «Reacciones adversas»).

Estas convulsiones deben diferenciarse de aquellas que pueden ocurrir por interacción farmacocinética (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), toxicidad (daño hepático o encefalopatía, ver secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas») o sobredosis.

Dado que este medicamento se metaboliza a ácido valproico, no debe combinarse con otros medicamentos que sufran la misma transformación para evitar la sobredosis de ácido valproico (por ejemplo, valproato semisódico, valpromida).

Riesgo de daño hepático.

Condiciones de aparición.

Se han notificado casos excepcionales de daño hepático grave, que en ocasiones han tenido consecuencias letales. La experiencia indica que el riesgo más alto, especialmente con el uso concomitante de otros medicamentos antiepilépticos, se observa en lactantes y niños menores de 3 años con epilepsia grave, especialmente en niños con lesión cerebral, retraso mental y/o enfermedades metabólicas o degenerativas genéticamente determinadas, incluyendo enfermedades mitocondriales como deficiencia de carnitina, trastornos del ciclo de la urea, mutaciones en el gen de la ADN polimerasa mitocondrial gamma (POLG), así como durante terapia antiepiléptica combinada que incluya el uso de cannabidiol.

En niños mayores de 3 años, el riesgo disminuye significativamente y decrece progresivamente con la edad.

En la mayoría de los casos, este daño hepático ocurre durante los primeros 6 meses de tratamiento, generalmente entre las semanas 2 y 12.

Signos característicos y diagnóstico.

El diagnóstico temprano depende principalmente del monitoreo clínico y biológico. En particular, se deben considerar los siguientes síntomas (que generalmente aparecen de forma repentina), que pueden preceder a la ictericia, especialmente en pacientes de riesgo (ver más arriba «Condiciones de aparición»):

• Síntomas inespecíficos, por ejemplo:
  • Somnolencia, depresión, indiferencia, alteración de la conciencia, confusión, excitación, movimientos anormales, malestar físico, astenia.
  • Anorexia, náuseas, que a veces se acompañan de vómitos repetidos y dolor abdominal.
  • Hematomas, epistaxis.
  • Edemas localizados o generalizados.
• En pacientes con epilepsia: recurrencia de crisis epilépticas, aumento de la frecuencia o gravedad de las crisis.

Se debe informar al paciente (o a sus familiares si el paciente es un niño) sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas.

Se debe examinar inmediatamente al paciente, incluyendo exámenes clínicos y pruebas de función hepática. Se han notificado casos letales con resultados normales de función hepática poco después de la aparición de síntomas clínicos. Por lo tanto, resultados normales de laboratorio no excluyen daño hepático en un paciente con síntomas clínicos de disfunción hepática.

Antes de iniciar la terapia con valproato, se debe revisar detalladamente la historia clínica, especialmente la presencia de enfermedades metabólicas, hepáticas, pancreáticas y trastornos de la coagulación. Enfermedades metabólicas, hepáticas, pancreáticas y trastornos de la coagulación en el paciente y sus familiares (ver sección «Contraindicaciones»). Se recomienda evaluar la función hepática en todos los pacientes, con monitoreo periódico durante 6 meses, especialmente en pacientes de riesgo (ver sección «Características de uso. Signos característicos y diagnóstico» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Riesgo de daño hepático»).

Se debe destacar que frecuentemente se observa un aumento aislado y transitorio de los niveles de transaminasas sin signos clínicos, especialmente al inicio del tratamiento. En tal caso, se recomienda realizar un estudio de laboratorio más completo (ver más abajo), revisar si es necesario la dosis del medicamento y repetir los análisis según la evolución de los resultados.

Además de las pruebas habituales, las más informativas son aquellas que reflejan la síntesis de proteínas, especialmente el tiempo de protrombina. Si se confirma un nivel patológicamente bajo de protrombina, especialmente junto con desviaciones en otros parámetros biológicos (reducción significativa de fibrinógeno y factores de coagulación, aumento de bilirrubina y enzimas hepáticas), se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Valprocom 500 Crono.

Uso concomitante de cannabidiol.

En pacientes que usan concomitantemente valproato y cannabidiol, se deben medir los niveles de transaminasas y bilirrubina total en suero sanguíneo a las 2 semanas, 1, 2, 3 y 6 meses tras el inicio de la terapia combinada, y periódicamente después o según indicaciones terapéuticas.

Pancreatitis.

Muy raramente se han observado casos de pancreatitis que podrían conducir a consecuencias letales. El riesgo es especialmente alto en niños pequeños, pero la pancreatitis puede ocurrir independientemente de la edad del paciente o la duración del tratamiento. La pancreatitis con consecuencias clínicas desfavorables generalmente se observa en niños más pequeños o en pacientes con convulsiones graves, trastornos neurológicos o que reciben politerapia con medicamentos anticonvulsivos.

El riesgo de consecuencias letales aumenta significativamente si se desarrolla insuficiencia hepática con pancreatitis.

Si un paciente presenta dolor abdominal agudo o síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos y/o falta de apetito, se debe considerar el diagnóstico de pancreatitis, y el medicamento debe suspenderse y usarse una terapia alternativa en pacientes con niveles elevados de enzimas pancreáticas.

Niños menores de 3 años el medicamento Valprocom 500 Crono debe usarse solo como monoterapia. En pacientes de este grupo de edad, el tratamiento debe iniciarse solo tras comparar los beneficios clínicos frente al riesgo de daño hepático o desarrollo de pancreatitis (ver sección «Características de uso. Riesgo de daño hepático» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe evitar la administración concomitante de derivados salicilatos en niños debido al riesgo de hepatotoxicidad y hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En niños con antecedentes de trastornos hepáticos y gastrointestinales de origen desconocido (falta de apetito, vómitos, episodios agudos de citólisis), episodios de letargo o coma, retraso en el desarrollo mental o antecedentes familiares de muerte neonatal o de lactante, antes de iniciar cualquier tratamiento con valproato se deben realizar análisis para evaluar parámetros metabólicos y especialmente pruebas para evaluar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas y tras la ingesta de alimentos.

Medicamentos que contienen estrógenos. El valproato no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, los medicamentos que contienen estrógenos, incluyendo anticonceptivos hormonales con estrógenos, pueden aumentar el aclaramiento del valproato, lo que puede provocar una disminución de la concentración sérica de valproato y una reducción de su eficacia.

Los médicos prescriptores deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o estado de ánimo) al inicio o al suspender el uso de medicamentos con estrógenos. Se recomienda monitorear el nivel sérico de valproato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron medicamentos antiepilépticos por varias indicaciones. Un metaanálisis de datos de estudios aleatorizados controlados con placebo también mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este efecto es desconocido, y los datos actuales no permiten excluir un aumento de este riesgo con el uso de valproato.

Por ello, se debe observar a los pacientes para detectar oportunamente pensamientos y comportamientos suicidas y proporcionar la terapia adecuada. A los pacientes (y a quienes los cuidan) se les debe advertir que deben buscar atención médica inmediata si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas.

Reacciones adversas cutáneas graves y angioedema. Durante el tratamiento con valproatos se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), eritema multiforme y angioedema. A los pacientes se les debe informar sobre los signos y síntomas de manifestaciones cutáneas graves y observarlos cuidadosamente. Si aparecen síntomas que sugieran estas reacciones cutáneas graves o angioedema, el uso de valproato debe suspenderse inmediatamente y considerarse alternativas terapéuticas.

Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada. El valproato puede provocar o empeorar signos clínicos de enfermedades mitocondriales preexistentes causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial o en el gen nuclear que codifica la polimerasa mitocondrial gamma (POLG).

Específicamente, en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen POLG (por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher), se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda inducida por valproato y muertes por disfunción hepática. Las alteraciones relacionadas con POLG deben sospecharse en pacientes con antecedentes familiares de alteraciones relacionadas con POLG o con síntomas que indiquen tal alteración, incluyendo (pero no limitado a) encefalopatía de origen desconocido, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico al momento del examen, retraso en el desarrollo, regresión de funciones psicomotoras, neuropatía sensitivomotora axonal, miopatía, ataxia cerebelosa, oftalmoplejía o migraña complicada con aura occipital. Las pruebas para detectar mutaciones POLG deben realizarse según la práctica clínica actual para la evaluación diagnóstica de estas alteraciones (ver sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal, se debe considerar el aumento de las concentraciones sanguíneas de ácido valproico y reducir adecuadamente la dosis del medicamento.

Análisis de sangre. Se recomienda realizar análisis de sangre (hemograma completo con recuento de plaquetas, evaluación del tiempo de sangrado y parámetros de coagulación, incluyendo nivel de fibrinógeno, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), nivel del factor VIII y factores asociados) antes de la prescripción, a los 3 y 6 meses de tratamiento, y antes de cualquier intervención quirúrgica, especialmente si la dosis excede 30 mg/kg/día, y si aparecen hematomas o hemorragias espontáneas (ver en la sección «Reacciones adversas» los subapartados «Trastornos de la sangre y del sistema linfático» y «Resultados de exámenes»).

Trastornos del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia. Este medicamento está contraindicado en pacientes con deficiencia de enzimas del ciclo de la urea. En tales pacientes se han descrito varios casos de hiperamonemia con estupor o coma (ver sección «Contraindicaciones» y los subapartados de esta sección «Pacientes con riesgo de hipocarnitinemia» más abajo y «Riesgo de daño hepático» arriba).

Pacientes con riesgo de hipocarnitinemia. El valproato puede reducir la concentración de carnitina en tejidos y plasma sanguíneo y, como consecuencia, alterar el metabolismo mitocondrial con disrupción de la beta-oxidación de ácidos grasos y del ciclo de la urea.

El uso de valproato puede provocar o agravar un déficit de carnitina. Este déficit puede causar hiperamonemia (que puede llevar a encefalopatía hiperamonémica) (ver secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»). Se han notificado otros síntomas, como toxicidad hepática, hipoglucemia hipocetótica, miopatía, cardiomiopatía, rabdomiólisis y síndrome de Fanconi, especialmente en pacientes con factores de riesgo de déficit de carnitina o con déficit ya existente.

El riesgo aumentado de déficit sintomático de carnitina durante el tratamiento con valproato se observa en pacientes con trastornos metabólicos, incluyendo trastornos mitocondriales relacionados con carnitina (ver en esta sección los subapartados «Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada» y «Trastornos del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia» arriba), pacientes con déficit de carnitina por ingesta insuficiente en la dieta, pacientes menores de 10 años, pacientes que usan concomitantemente medicamentos conjugados con pivalato o que reciben terapia combinada con otros medicamentos antiepilépticos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Sobredosis»).

A los pacientes se les debe advertir sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier signo de hiperamonemia (como ataxia, confusión, vómitos, dolor de cabeza, temblor/asterixis) para evaluación inmediata.

Si aparecen síntomas clínicos de déficit de carnitina, se debe considerar la posibilidad de suplementación con carnitina. En estos casos, el nivel de carnitina en sangre no necesariamente está disminuido. Pueden ser necesarias pruebas adicionales para detectar el déficit de carnitina.

El valproato debe usarse en pacientes con deficiencia sistémica primaria de carnitina corregida solo si el beneficio del tratamiento con valproato en estos pacientes supera el riesgo y no existen alternativas terapéuticas. En estos pacientes se debe realizar un monitoreo cuidadoso por recurrencia de hipocarnitinemia.

Déficit de carnitina-palmitoiltransferasa (CPT) tipo II. A los pacientes con déficit primario de CPT tipo II se les debe advertir sobre el riesgo aumentado de rabdomiólisis durante el uso de valproato. En estos pacientes se debe considerar la suplementación con carnitina. Ver también secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas», «Sobredosis».

Pacientes con lupus eritematoso sistémico. Aunque los trastornos inmunológicos se han notificado raramente durante el uso de valproato, en pacientes con lupus eritematoso sistémico se debe considerar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento.

Aumento de peso. Al inicio del tratamiento, se debe informar al paciente sobre el riesgo de aumento de peso, y se deben tomar medidas adecuadas para minimizar este efecto, centradas principalmente en la dieta.

Efecto del tratamiento a largo plazo sobre el metabolismo óseo. Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea, que puede indicar osteopenia u osteoporosis e incluso llevar a fracturas atípicas, en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con ácido valproico. El mecanismo de acción del ácido valproico sobre el metabolismo óseo aún no está esclarecido (ver sección «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos. No se recomienda prescribir este medicamento junto con lamotrigina y penems (carbapenems) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Trastornos cognitivos o extrapiramidales. Los trastornos cognitivos o extrapiramidales pueden acompañarse de signos de atrofia cerebral en estudios de imagen. Por ello, este tipo de cuadro clínico puede interpretarse erróneamente como demencia o enfermedad de Parkinson. Estos trastornos son reversibles tras la suspensión del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

Alcohol. Durante el tratamiento con valproato no se deben consumir bebidas alcohólicas.

Efecto sobre pruebas de laboratorio y diagnóstico. Dado que el valproato se excreta principalmente por los riñones, parcialmente en forma de cuerpos cetónicos, el análisis de orina para cuerpos cetónicos puede dar un resultado falso positivo en pacientes con diabetes mellitus.

Sodio. Este medicamento contiene 48,2 mg de sodio por comprimido, lo que equivale al 2,4 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta estricta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Teratogenicidad y efecto sobre el desarrollo intrauterino tras la administración a pacientes de sexo femenino y masculino. En mujeres, la administración de valproato como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antiepilépticos se asocia frecuentemente con resultados clínicos adversos durante el embarazo. Los datos disponibles indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas graves y trastornos del sistema nervioso central tanto con monoterapia como con terapia combinada con valproato, en comparación con la población no expuesta al valproato. Se ha demostrado que el valproato atraviesa la barrera placentaria tanto en animales como en humanos (véase la sección «Farmacocinética»). En animales, el efecto teratogénico se ha demostrado en ratones, ratas y conejos (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Anomalías congénitas debidas al efecto intrauterino. Un metaanálisis que incluyó estudios de registro y estudios de cohortes mostró que aproximadamente el 11 % de los niños nacidos de mujeres con epilepsia que recibieron monoterapia con valproato durante el embarazo presentaron malformaciones congénitas graves. Este riesgo de malformaciones graves es mayor que en la población general, donde el riesgo es aproximadamente del 2-3 %. El riesgo de malformaciones congénitas graves en niños expuestos intrauterinamente a terapia combinada con medicamentos antiepilépticos, incluyendo valproato, es mayor que con terapia combinada sin valproato. Este riesgo es dependiente de la dosis, y los datos disponibles indican que también es dependiente de la dosis en la terapia combinada con valproato. Sin embargo, no se ha podido establecer un umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente.

Los datos disponibles indican un aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas raras y comunes. Las malformaciones más frecuentes incluyen defectos del tubo neural (aproximadamente 2-3 %), dismorfismo facial, labio leporino y paladar hendido, craneosinostosis, defectos cardíacos, renales y del sistema urinario y genital (especialmente hipospadia), defectos de las extremidades (incluyendo aplasia bilateral del radio) y múltiples anomalías en diferentes sistemas orgánicos. La exposición al valproato in utero también puede provocar alteraciones o pérdida de la audición debidas a malformaciones del oído y/o de la nariz (efecto secundario) y/o toxicidad directa sobre la función auditiva. Se han descrito casos de sordera o trastornos auditivos unilaterales y bilaterales. No se informó sobre el resultado en todos los casos. En la mayoría de los informes con resultado, estas alteraciones auditivas fueron irreversibles.

Como resultado de la exposición intrauterina al valproato, pueden presentarse malformaciones congénitas oculares (incluyendo colobomas, microftalmia), que se han notificado en combinación con otras malformaciones congénitas. Estas malformaciones oculares pueden afectar la visión.

Alteraciones del desarrollo del sistema nervioso debidas al efecto intrauterino.

Los datos disponibles indican que el valproato aumenta el riesgo de trastornos del desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos intrauterinamente. El riesgo de trastornos del sistema nervioso (incluyendo autismo) probablemente sea dependiente de la dosis cuando se utiliza valproato como monoterapia, aunque no se puede establecer, con los datos disponibles, un umbral de dosis por debajo del cual el riesgo desaparezca.

Cuando se utiliza valproato en combinación con otros medicamentos antiepilépticos durante el embarazo, el riesgo de trastornos del sistema nervioso en los niños también aumenta significativamente en comparación con los riesgos en niños de la población general o en niños nacidos de mujeres con epilepsia no tratada.

El período exacto del embarazo durante el cual existe riesgo de estos efectos no está definido, y no puede descartarse la posibilidad de riesgo durante todo el embarazo.

Estudios realizados en niños en edad preescolar expuestos intrauterinamente al valproato como monoterapia mostraron que aproximadamente en el 30-40 % de los casos se observaron retrasos en su desarrollo temprano, tales como retraso en el desarrollo del habla y la marcha, disminución de funciones intelectuales, habilidades lingüísticas deficientes (habla y comprensión del lenguaje) y alteraciones de la memoria.

El coeficiente de inteligencia (CI) determinado en niños en edad escolar (de 6 años de edad) expuestos intrauterinamente al valproato fue en promedio 7-10 puntos más bajo que en niños expuestos a otros medicamentos antiepilépticos.

Aunque no puede descartarse el papel de otros factores, existen datos que indican que el riesgo de disminución de funciones intelectuales en niños expuestos al valproato puede no depender del CI materno. Los datos sobre los efectos a largo plazo son limitados.

Los datos disponibles indican que los niños expuestos intrauterinamente al valproato tienen un riesgo aumentado de trastornos generales del desarrollo psicológico (trastornos del espectro autista) (aproximadamente 3 veces) y de autismo infantil (aproximadamente 5 veces) en comparación con la población general estudiada.

Los datos de otro estudio poblacional indican que los niños expuestos intrauterinamente al valproato tienen un riesgo aumentado de desarrollar trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (aproximadamente 1,5 veces) en comparación con la población de estudio no expuesta al valproato.

Mujeres en edad fértil. El medicamento Valprocom 500 Chrono no debe administrarse a mujeres en edad fértil ni a mujeres embarazadas, excepto cuando otros tratamientos sean ineficaces o mal tolerados por las pacientes. Si no es posible utilizar otros tratamientos, Valprocom 500 Chrono solo puede administrarse si se cumplen los requisitos del Programa de Prevención del Embarazo (véase la sección «Precauciones de uso»), en particular:

• la paciente no está embarazada (resultados negativos en la prueba de embarazo en plasma con sensibilidad de al menos 25 mMO/ml al inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento);
• la paciente utiliza al menos un método anticonceptivo eficaz;
• la paciente ha sido informada sobre los riesgos del uso de valproato durante el embarazo.

En mujeres en edad fértil, debe evaluarse periódicamente la relación beneficio-riesgo durante el tratamiento (al menos anualmente).

Medicamentos que contienen estrógenos. Los medicamentos que contienen estrógenos, incluyendo los anticonceptivos hormonales con estrógenos, pueden aumentar el aclaramiento del valproato, lo que se cree conduce a una disminución de las concentraciones séricas de valproato y puede reducir su eficacia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si una mujer planea quedarse embarazada.

El tratamiento con valproato en mujeres que planean quedarse embarazadas o que están embarazadas debe ser reevaluado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia, considerándose todas las alternativas terapéuticas. Siempre que sea posible, deben tomarse todas las medidas para sustituir el medicamento en mujeres que planean quedar embarazadas por un tratamiento alternativo adecuado antes de la fecundación y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos (véase la sección «Precauciones de uso»). Si esta sustitución no es posible, la mujer debe recibir asesoramiento adicional sobre el riesgo del uso de valproato para el feto, para que pueda tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.

En cuanto al uso del medicamento en trastornos bipolares, si una mujer planea quedar embarazada, debe consultarse con un especialista con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar, y el tratamiento con valproato debe suspenderse y, si es necesario, sustituirse por un tratamiento alternativo (farmacológico o no farmacológico) antes de la concepción y antes de suspender la anticoncepción.

Mujeres embarazadas.

El uso de valproato para el tratamiento de la epilepsia está contraindicado durante el embarazo, excepto cuando no exista un tratamiento alternativo adecuado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). En el tratamiento del trastorno bipolar, el uso de valproato está contraindicado durante el embarazo.

Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para considerar la posibilidad de utilizar tratamientos alternativos.

Durante el embarazo, las crisis tónico-clónicas y el estado epiléptico con hipoxia en la mujer pueden conllevar un riesgo especial de muerte materna y fetal.

Si en situaciones excepcionales, a pesar de los riesgos conocidos asociados con el uso de valproato durante el embarazo, tras una evaluación cuidadosa de los tratamientos alternativos, se considera necesario prescribir valproato a una mujer embarazada para controlar la epilepsia, se recomienda lo siguiente.

Debe utilizarse la dosis más baja eficaz y la dosis diaria de valproato debe dividirse en varias tomas durante el día. La formulación de liberación prolongada es preferible en comparación con otras formulaciones para evitar concentraciones plasmáticas pico elevadas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

A todas las pacientes embarazadas que hayan recibido valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar a un especialista con experiencia en teratología para evaluación y asesoramiento sobre el embarazo durante el tratamiento con el medicamento.

Debe realizarse un monitoreo prenatal especializado para detectar posibles defectos del tubo neural fetal u otras malformaciones congénitas.

La administración de ácido fólico antes del embarazo y al inicio del embarazo puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural, que son comunes en los embarazos. Sin embargo, los datos disponibles no confirman que esto prevenga defectos obstétricos o malformaciones debidos a la exposición al valproato.

Antes del parto.

Antes del parto, se deben realizar análisis para evaluar los parámetros de coagulación sanguínea en la mujer, incluyendo especialmente la determinación del recuento de plaquetas, niveles de fibrinógeno y tiempos de coagulación (tiempo de tromboplastina parcial activado, TTPa).

Riesgo en el período neonatal.

Muy raramente se han notificado casos de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico está asociado con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o disminución de otros factores de coagulación sanguínea. También se ha notificado afibrinogenemia, que puede conducir a un resultado fatal. Sin embargo, es necesario diferenciar este síndrome de la disminución de vitamina K inducida por fenobarbital e inductores enzimáticos. Resultados normales en la evaluación de los parámetros de hemostasia en la madre no excluyen alteraciones de la hemostasia en su recién nacido. Por ello, en recién nacidos debe determinarse el recuento de plaquetas, el nivel de fibrinógeno en plasma, realizarse pruebas de coagulación y determinarse los factores de coagulación inmediatamente después del nacimiento.

Se han notificado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el tercer trimestre del embarazo.

Se han notificado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.

En recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el último trimestre del embarazo, puede desarrollarse un síndrome de abstinencia (especialmente en forma de excitación nerviosa, irritabilidad, hiperexcitabilidad, hiperreflexia, hiperquinesia, trastornos tónicos, temblor, convulsiones y trastornos de la succión).

Control del estado de recién nacidos/hijos de mayor edad. En niños expuestos al valproato durante su desarrollo intrauterino, debe realizarse un control cuidadoso de los parámetros del desarrollo neuropsicológico y, si es necesario, debe iniciarse un tratamiento adecuado lo antes posible.

Riesgo para niños nacidos de pacientes de sexo masculino que recibieron valproato durante los 3 meses anteriores a la concepción.

Los resultados de un estudio observacional retrospectivo realizado en tres países del norte de Europa indican un mayor riesgo de trastornos del desarrollo neuropsicológico (TDNP) en niños (de 0 a 11 años) nacidos de hombres que recibieron monoterapia con valproato durante los 3 meses anteriores y/o durante la concepción, en comparación con aquellos cuyos padres recibieron monoterapia con lamotrigina o levetiracetam. El riesgo acumulado de TDNP, ajustado por factores de riesgo generales y factores de riesgo paternos y maternos, varió según el país entre 4,0 % y 5,6 % en el grupo de padres que recibieron valproato, y entre 2,3 % y 3,2 % en el grupo de padres que recibieron monoterapia con lamotrigina o levetiracetam. El coeficiente de riesgo ajustado, combinado a partir de datos sobre TDNP en los tres países (considerando todos los subtipos), obtenido en un metaanálisis, fue de 1,50 (IC del 95 % [intervalo de confianza]: 1,09-2,07).

Debido a las limitaciones del estudio, no es posible determinar cuáles de los subtipos estudiados de TDNP (trastornos del espectro autista, disminución de la inteligencia, trastornos del habla, déficit de atención/hiperactividad, alteraciones del sistema musculoesquelético) determinan el mayor riesgo general de TDNP. Además, entre las limitaciones del estudio se incluyen posibles confusiones por indicación y diferencias en la duración del seguimiento entre los grupos de exposición. El período medio de seguimiento de los niños en el grupo de valproato varió entre 5,0 y 9,2 años, en comparación con 4,8 y 6,6 años en el grupo de lamotrigina/levetiracetam. En general, es posible un mayor riesgo de TDNP en niños cuyos padres tomaron valproato durante los 3 meses anteriores y/o durante la concepción, aunque no se ha confirmado un vínculo causal con los valproatos. Además, el estudio no evaluó el riesgo de TDNP en niños nacidos de hombres que interrumpieron el valproato más de 3 meses antes de la concepción (lo que implica espermatogénesis sin exposición al valproato).

Los médicos que prescriben el medicamento deben informar a los pacientes de sexo masculino en edad fértil sobre este riesgo potencial y las medidas preventivas que deben tomarse. El médico debe discutir con el paciente la necesidad de métodos anticonceptivos eficaces, especialmente para su pareja sexual, durante el tratamiento con valproato y durante al menos tres meses después de la interrupción del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»). Los pacientes de sexo masculino no deben donar esperma durante el tratamiento ni durante al menos 3 meses después de la interrupción del tratamiento con medicamentos de ácido valproico.

A los pacientes de sexo masculino también se les debe informar sobre la necesidad de revisiones periódicas (al menos una vez al año) con un médico especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o del trastorno bipolar. Durante dicha revisión, el médico especialista debe asegurarse de que el paciente comprende plenamente los riesgos, entiende la información proporcionada y las medidas preventivas necesarias al usar valproato. El médico especialista debe verificar al menos una vez al año si el valproato sigue siendo el tratamiento más eficaz para el paciente. Al inicio del tratamiento y durante cada revisión anual del uso del medicamento, el médico debe discutir con los pacientes de sexo masculino que planean tener un hijo las alternativas terapéuticas (véase la sección «Precauciones de uso»). En cada caso, deben evaluarse las circunstancias individuales.

Lactancia.

El valproato se excreta en la leche materna humana en concentraciones que representan entre el 1 y el 10 % de su nivel en plasma materno. En recién nacidos/lactantes cuyas madres recibieron tratamiento con este medicamento se han observado trastornos sanguíneos (véase la sección «Reacciones adversas»).

La decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del uso del medicamento Valprocom 500 Chrono debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad.

Se han notificado casos de amenorrea, síndrome de ovario poliquístico y aumento de los niveles de testosterona en mujeres que tomaron valproato (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de valproato también puede provocar alteraciones en la fertilidad en hombres (especialmente disminución de la movilidad espermática) (véase la sección «Reacciones adversas»). En algunos casos se indica que las alteraciones en la fertilidad son reversibles y desaparecen al menos 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Un número limitado de casos registrados indica que las alteraciones en el espermiograma no fueron reversibles incluso varios meses después. En otros casos, las consecuencias de estas alteraciones son desconocidas (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas. Fertilidad»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debido a posibles efectos adversos, el medicamento Valprocom 500 Chrono puede afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

A los pacientes, especialmente a aquellos que conducen automóviles o trabajan con otras máquinas, se les debe advertir sobre el riesgo de somnolencia, especialmente si reciben terapia anticonvulsivante combinada o terapia simultánea con otros medicamentos que pueden aumentar la somnolencia.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse por vía oral preferiblemente durante las comidas. La dosis diaria recomendada puede tomarse en una o dos tomas. La administración única puede ser posible en caso de epilepsia bien controlada. La tableta debe tragarse entera, sin triturar ni masticar, acompañada de medio vaso de agua, leche u otra bebida no alcohólica. Debido al proceso de liberación prolongada del fármaco y al tipo de excipientes del medicamento, la matriz inerte no se absorbe en el tracto gastrointestinal, sino que se elimina durante la defecación tras la liberación del principio activo.

Tratamiento de la epilepsia

Mujeres niños, mujeres en edad fértil.

El tratamiento con valproato debe iniciarse y supervisarse por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

El valproato no debe administrarse a niñas, adolescentes de sexo femenino, mujeres en edad fértil ni mujeres embarazadas, salvo cuando otros tratamientos sean ineficaces o no tolerados. En tales casos, el valproato se administrará de acuerdo con los requisitos del «Programa de prevención del embarazo» (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Hombres.

Se recomienda que el tratamiento con Valprocom 500 Crono lo inicie y controle un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o de los trastornos bipolares (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Valprocom 500 Crono es una forma farmacéutica de liberación prolongada que proporciona concentraciones plasmáticas máximas más bajas y asegura concentraciones plasmáticas más estables durante 24 horas.

Debido al contenido del principio activo, este medicamento está indicado únicamente para adultos y niños con peso corporal superior a 17 kg.

Esta forma farmacéutica no es adecuada para su uso en niños menores de 6 años (riesgo de aspiración durante la deglución).

Entre las formas farmacéuticas orales, los jarabes, soluciones orales y gránulos de liberación prolongada son las más adecuadas para administrar a niños menores de 11 años.

Dosificación.

La dosis diaria inicial es de 10–15 mg/kg, que debe aumentarse progresivamente hasta alcanzar la dosis óptima (véase «Inicio del tratamiento»).

La dosis media del medicamento es de 20–30 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo, si con esta dosis no se logra controlar las convulsiones, puede aumentarse la dosis, con vigilancia cuidadosa del paciente.

Se recomiendan las siguientes dosis diarias:

• 25 mg/kg para niños;
• 20–25 mg/kg para adolescentes;
• 20 mg/kg para adultos;
• 15–20 mg/kg para personas de edad avanzada.

La dosis diaria se determina según la edad y el peso del paciente; sin embargo, debe tenerse en cuenta que el rango de sensibilidad individual al valproato es bastante amplio.

No se ha establecido una correlación clara entre la dosis diaria del fármaco, sus niveles en suero sanguíneo y el efecto terapéutico: la dosis debe determinarse principalmente en función de la respuesta clínica.

Si no se logra controlar las convulsiones o si se sospecha de efectos adversos, además de la observación clínica del paciente, se recomienda medir las concentraciones de ácido valproico en plasma. El rango terapéutico eficaz generalmente se sitúa entre 40 y 100 mg/l (entre 300 y 700 µmol/l).

Inicio del tratamiento.

En pacientes con control adecuado de la enfermedad mediante formas farmacéuticas de valproato de liberación inmediata, se recomienda mantener la dosis diaria equivalente al sustituir estas formas por Valprocom 500 Crono.

Si el paciente ya está recibiendo tratamiento y toma otros medicamentos antiepilépticos, el tratamiento con Valprocom 500 Crono debe iniciarse de forma gradual, alcanzando la dosis óptima en aproximadamente 2 semanas, tras lo cual, si es necesario, se reducirán las dosis de los medicamentos concomitantes en función de la eficacia del tratamiento.

Si el paciente no está tomando otros medicamentos antiepilépticos, la dosis debe aumentarse progresivamente cada 2 o 3 días, con el fin de alcanzar la dosis óptima en aproximadamente 1 semana.

Si se requiere terapia combinada con otros medicamentos antiepilépticos, estos deben administrarse de forma gradual (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir una reducción de la dosis o un ajuste de la misma en pacientes sometidos a hemodiálisis. El valproato sódico es dializable (véase la sección «Sobredosis»). La dosis debe ajustarse según los resultados de la observación clínica del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Episodios de manía asociados con trastornos afectivos bipolares.

El tratamiento con valproato debe iniciarlo y supervisarlo un especialista con experiencia en el tratamiento de trastornos bipolares. Para mujeres en edad fértil y embarazadas, véase la sección «Contraindicaciones».

La dosis inicial recomendada es de 20 mg/kg/día. Esta dosis debe aumentarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la dosis terapéutica mínima que permita obtener el efecto clínico deseado.

Por lo general, el efecto clínico deseado se logra con concentraciones plasmáticas de valproato entre 45 y 125 µg/ml.

La dosis de mantenimiento recomendada en el tratamiento del trastorno bipolar es de 1000–2000 mg/día. En raras ocasiones, la dosis puede aumentarse hasta el nivel máximo de 3000 mg/día. La dosis debe ajustarse según la respuesta clínica individual.

Prevención de recaídas de episodios de manía asociados con trastornos bipolares. La dosis para la prevención de recaídas corresponde a la dosis eficaz más baja que permita un control adecuado de los síntomas de la manía aguda en el paciente. No debe superarse la dosis diaria máxima de 3000 mg.

Niños.

El medicamento está indicado para niños con peso corporal superior a 17 kg. No se recomienda utilizar esta forma farmacéutica en niños menores de 6 años (riesgo de aspiración durante la deglución).

Entre las formas farmacéuticas orales, los jarabes, soluciones orales y gránulos de liberación prolongada son las más adecuadas para administrar a niños menores de 11 años.

No se han investigado la seguridad y eficacia del valproato en el tratamiento de episodios de manía asociados con trastornos afectivos bipolares en pacientes menores de 18 años.

Sobredosis.

A concentraciones plasmáticas 5–6 veces superiores al máximo terapéutico, pueden presentarse náuseas, vómitos y mareos.

Los signos de sobredosis aguda grave incluyen generalmente: coma superficial o profundo sin excitación, hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, alteración de la función respiratoria, acidosis metabólica, hipotensión arterial y colapso circulatorio/choque.

Se han descrito varios casos de hipertensión intracraneal asociada con edema cerebral. Se han registrado casos en los que la sobredosis masiva ha tenido un desenlace letal. Sin embargo, el pronóstico en caso de sobredosis es generalmente favorable.

La asistencia de urgencia en un entorno hospitalario debe incluir, si es necesario, lavado gástrico, mantenimiento de un diuresis eficaz y control continuo del sistema cardiovascular y respiratorio. En casos muy graves, si es necesario, debe realizarse depuración extrarrenal de la sangre.

El pronóstico en caso de intoxicación es generalmente favorable. No obstante, se han registrado varios casos fatales.

Los síntomas de sobredosis pueden variar, y con niveles plasmáticos muy altos del principio activo pueden aparecer convulsiones.

Se han notificado casos de hipertensión arterial intracraneal provocada por edema cerebral.

La presencia de sodio en la composición del valproato puede provocar hipernatremia en caso de sobredosis.

En caso de sobredosis de valproato que conduzca a hiperamonemia, puede administrarse carnitina por vía intravenosa con el fin de intentar normalizar los niveles de amoníaco.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se clasifican por sistemas de órganos y según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 hasta <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 hasta <1/100); raras (≥1/10.000 hasta <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos congénitos, familiares y genéticos: malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo del sistema nervioso (ver secciones «Características de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia, trombocitopenia.

Se han notificado casos de trombocitopenia dependiente de la dosis, que generalmente se presentan de forma sistemática y no suelen tener consecuencias clínicas. En pacientes con trombocitopenia asintomática, la reducción de la dosis del medicamento, siempre que sea posible y considerando el nivel de plaquetas y el control de la enfermedad, generalmente favorece la resolución de la trombocitopenia.

Poco frecuentes: pancitopenia, leucopenia; raras: macrocitosis, anemia macrocítica, aplasia de médula ósea roja o aplasia eritroide, agranulocitosis.

Frecuencia desconocida: anomalía adquirida de Pelger-Huët (principalmente observada en el síndrome mielodisplásico).

Resultados de pruebas: frecuentes: aumento de peso*; raras: disminución de los factores de coagulación (al menos uno), resultados patológicos en pruebas de coagulación (como alargamiento del tiempo de protrombina, alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada, alargamiento del tiempo de trombina, aumento del valor del cociente internacional normalizado [INR]) (ver secciones «Características de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»), deficiencia de vitamina B8 (biotina)/deficiencia de biotinidasa.

*Dado que el aumento de peso es un factor de riesgo para el desarrollo del síndrome de ovario poliquístico, se debe controlar cuidadosamente el peso corporal de las pacientes (ver sección «Características de uso»).

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: temblor; frecuentes: somnolencia, cefalea, nistagmo, trastornos extrapiramidales**, estupor*, sedación, convulsiones*, deterioro de la memoria, náuseas o mareo; poco frecuentes: coma*, encefalopatía*, parestesia, ataxia, parkinsonismo reversible**, letargo*; raras: diplopía, trastornos cognitivos de inicio gradual y progresivo (que pueden progresar hasta demencia total), que fueron reversibles en varias semanas o meses tras la interrupción del medicamento**.

*Se han notificado casos de estupor o letargo que, en ocasiones, condujeron a coma transitorio (encefalopatía) durante el tratamiento con valproato. Tras la interrupción o reducción de la dosis, los síntomas disminuyeron. Estos efectos ocurren principalmente durante terapia combinada (especialmente con fenobarbital o topiramato) o tras un aumento brusco de la dosis de valproato.

**Estos síntomas pueden acompañarse de signos de atrofia cerebral en estudios de imagen.

Trastornos del oído: frecuentes: pérdida auditiva.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: poco frecuentes: derrame pleural (eosinofílico).

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náuseas; frecuentes: vómitos, enfermedad de las encías (principalmente hiperplasia de encías), estomatitis, dolor epigástrico, diarrea, que pueden aparecer al inicio del tratamiento y generalmente desaparecen en unos días sin necesidad de suspender el medicamento; poco frecuentes: pancreatitis, a veces con desenlace fatal, que requiere suspensión inmediata del medicamento (ver sección «Características de uso»).

Trastornos renales y del tracto urinario: frecuentes: incontinencia urinaria; poco frecuentes: insuficiencia renal; raras: enuresis, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversible.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: alopecia transitoria y/o dependiente de la dosis, lesiones de uñas y lecho ungueal; poco frecuentes: angioedema, reacciones cutáneas, alteraciones del crecimiento del cabello (por ejemplo, textura patológica del cabello, cambio del color del cabello, crecimiento anormal del cabello); raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome DRESS (síndrome de erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) o síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, frecuencia desconocida: hiperpigmentación.

Trastornos endocrinos: poco frecuentes: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, hiperandrogenismo (hirsutismo, virilización, acné, alopecia androgénica y/o aumento de los niveles de hormonas androgénicas); raras: hipotiroidismo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Trastornos metabólicos y nutricionales: frecuentes: aumento de peso (dado que el aumento de peso puede empeorar los síntomas clínicos del síndrome de ovario poliquístico, el peso debe controlarse cuidadosamente), hiponatremia; raras: hiperamonemia* (ver también sección «Características de uso»), obesidad.

*Se han notificado casos aislados de hiperamonemia leve a moderada sin alteraciones en los resultados de pruebas estándar de función hepática, especialmente en el contexto de politerapia, que no requieren interrupción del tratamiento. En ausencia de síntomas clínicos, la interrupción del tratamiento no es necesaria. Sin embargo, también se han notificado casos de hiperamonemia acompañada de síntomas neurológicos (que pueden progresar hasta coma), por lo que se deben realizar estudios adicionales (ver también sección «Características de uso. Trastornos del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia y pacientes con riesgo de hipocarnitinemia»).

Frecuencia desconocida: hipocarnitinemia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluidas quistes y pólipos): raras: síndrome mielodisplásico.

Trastornos vasculares: frecuentes: hemorragias (ver secciones «Características de uso»); poco frecuentes: vasculitis cutánea, principalmente vasculitis leucocitoclástica.

Trastornos generales: poco frecuentes: hipotermia, edemas periféricos leves.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes: afectación hepática (ver sección «Características de uso»).

Trastornos del sistema reproductivo: frecuentes: dismenorrea; poco frecuentes: amenorrea; raras: infertilidad en hombres (especialmente disminución de la movilidad de los espermatozoides) (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»), ovarios poliquísticos.

Trastornos del sistema musculoesquelético, tejido conectivo y huesos: poco frecuentes: disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis, fracturas en pacientes durante tratamiento prolongado con valproato. El mecanismo por el cual el valproato afecta al metabolismo óseo no está determinado; raras: lupus eritematoso sistémico agudo, rabdomiólisis (ver sección «Características de uso»).

Trastornos del estado psíquico: frecuentes: psicosis, agresividad*, trastornos de atención*, alucinaciones, excitación*; raras: comportamiento anormal*, hiperactividad psicomotriz*, dificultades de aprendizaje*.

*Estas reacciones adversas se observan principalmente en niños.

Niños.

El perfil de seguridad del valproato en niños es similar al de los adultos, pero algunas reacciones adversas son más graves o se observan principalmente en niños. Existe un riesgo aumentado de daño hepático grave en lactantes y niños pequeños, especialmente menores de 3 años. Los niños más pequeños también tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis. Estos riesgos disminuyen con la edad (ver sección «Características de uso»). Los trastornos psiquiátricos, como agresividad, excitación, trastornos de atención, comportamiento anormal, hiperactividad psicomotriz y trastornos del aprendizaje, se observan principalmente en niños.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

3 años. No se recomienda utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original, en un lugar inaccesible para los niños, a una temperatura no superior a 25 °C. ¡No refrigerar ni congelar!

Envase.

10 comprimidos por blíster; 1, 3 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

S.L. «Farma Start».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 03124, Kiev, bulevar Vatslava Havela, 8.

Fecha de la última revisión.

Si se presentan efectos adversos o preguntas sobre la seguridad del uso del medicamento, rogamos contactar con el departamento de farmacovigilancia de S.L. «ASINO UCRANIA» en: bulevar Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.