TROMBAPIX

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TROMBАPIX (TROMBАPIX)

Composición:

Principio activo: apixabán;

1 tableta recubierta con película contiene 2,5 mg de apixabán;

Sustancias auxiliares: laurilsulfato sódico; povidona; lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; crospovidona; estearilfumarato sódico;

Recubrimiento de película: Opadry II Yellow 32K220078: hipromelosa; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina; óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características fisicoquímicas principales: tabletas redondas de color amarillo, recubiertas con película.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antitrombóticos. Inhibidores directos del factor Xa. Código ATC B01AF02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El apixabán es un inhibidor directo, potente, reversible y altamente selectivo del sitio activo del factor Xa, diseñado para administración oral. Para su efecto antitrombótico, no requiere antitrombina III. El apixabán inhibe el factor Xa libre y unido al trombo, así como también inhibe la actividad de la protrombinasa. El apixabán no afecta directamente la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente el proceso de agregación plaquetaria inducida por trombina. Al inhibir el factor Xa, el apixabán impide la formación de trombina y la formación del trombo. Los estudios preclínicos con apixabán en animales demostraron la eficacia del efecto antitrombótico del medicamento en la prevención del tromboembolismo arterial y venoso con dosis que no alteraron los procesos de hemostasia.

Efectos farmacodinámicos.

La farmacodinámica del apixabán refleja su mecanismo de acción (inhibición del factor Xa). Como consecuencia de la inhibición del factor Xa, el apixabán aumenta los valores de parámetros como el tiempo de protrombina (TP), la relación internacional normalizada (INR) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT). Los cambios observados en los parámetros de coagulación con el uso de dosis terapéuticas son mínimos y extremadamente variables, y no se recomienda su uso para evaluar las propiedades farmacodinámicas del apixabán. En los análisis de generación de trombina, el apixabán redujo el potencial trombínico endógeno, un indicador cuantitativo de la generación de trombina en plasma humano.

El apixabán también muestra actividad frente a la inhibición del factor Xa, lo cual se confirma mediante la reducción de la actividad enzimática del factor Xa evaluada mediante distintos kits comerciales disponibles para detectar la inhibición de la actividad del factor Xa, aunque los resultados específicos varían según el kit utilizado. Los datos clínicos disponibles se refieren únicamente al análisis cromogénico con Rotachrom® heparin (resultados mostrados más adelante). La actividad inhibitoria del factor Xa está relacionada con la concentración de apixabán en plasma. Esta relación es aproximadamente lineal, y la actividad máxima frente al factor Xa se observa al alcanzarse las concentraciones máximas de apixabán en plasma. La relación entre la concentración de apixabán en plasma y la actividad inhibitoria del factor Xa es aproximadamente lineal en un amplio rango de dosis del apixabán.

La Tabla 1 muestra la concentración en estado de equilibrio prevista y la actividad inhibitoria del factor Xa para cada indicación. En pacientes tratados con apixabán para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) tras una intervención quirúrgica de reemplazo de rodilla o cadera, se observó una variación inferior a 1,6 veces entre los niveles máximo y mínimo. En pacientes con fibrilación auricular no valvular tratados con apixabán para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas, los resultados indican una variación inferior a 1,7 veces entre los niveles máximo y mínimo. En pacientes tratados con apixabán para el tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), o para la prevención de recurrencias de TVP y EP, se observó una variación inferior a 2,2 veces entre los niveles máximo y mínimo.

Concentración en estado de equilibrio prevista de apixabán y actividad inhibitoria del factor Xa

Tabla 1

* La dosificación para la población se ajustó considerando 2 de los 3 criterios de reducción de dosis en el estudio ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 veces al día.

Aunque el tratamiento con apixabán no requiere control regular de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición al apixabán pueda ayudar a tomar una decisión clínica (por ejemplo, en caso de sobredosis o intervención quirúrgica de urgencia), se puede utilizar el método calibrado de determinación cuantitativa de la actividad de inhibición del factor Xa Rotachrom®.

Eficacia y seguridad clínicas.

Prevención de la tromboembolia venosa (TEVp) en el caso de sustitución de articulaciones de rodilla o cadera.

El programa clínico de investigación del apixabán se diseñó con el objetivo de demostrar la eficacia y seguridad del uso del apixabán para la prevención de la tromboembolia venosa en diferentes grupos de pacientes adultos sometidos a sustitución programada de cadera o rodilla. En total, 8464 pacientes fueron aleatorizados en dos estudios fundamentales doble ciego, multicéntricos, para comparar el uso de 2,5 mg de apixabán por vía oral dos veces al día (4236 pacientes) frente a enoxaparina 40 mg una vez al día (4228 pacientes). El número total incluía 1262 pacientes de 75 años o más (de los cuales 618 en el grupo de tratamiento con apixabán), 1004 pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg) (de los cuales 499 en el grupo de tratamiento con apixabán), 1495 pacientes con índice de masa corporal ≥ 33 kg/m² (de los cuales 743 en el grupo de tratamiento con apixabán) y 415 pacientes con disfunción renal de moderada gravedad (de los cuales 203 en el grupo de tratamiento con apixabán).

En el estudio ADVANCE-3 participaron 5407 pacientes sometidos a sustitución programada de cadera, y en el estudio ADVANCE-2 participaron 3057 pacientes sometidos a sustitución programada de rodilla. Los participantes recibieron bien 2,5 mg de apixabán por vía oral dos veces al día (v.o. 2 r. d.), bien 40 mg de enoxaparina una vez al día por vía subcutánea (s.c. 1 r. d.). La primera dosis de apixabán se administró entre 12 y 24 horas después de la cirugía, mientras que la enoxaparina se inició entre 9 y 15 horas antes del comienzo de la cirugía. El apixabán y la enoxaparina se administraron durante 32-38 días en el estudio ADVANCE-3 y durante 10-14 días en el estudio ADVANCE-2.

Según los datos anamnésticos de los 8464 pacientes que participaron en los estudios ADVANCE-3 y ADVANCE-2, el 46 % de los pacientes tenían hipertensión, el 10 % hiperlipidemia, el 9 % diabetes y el 8 % aterosclerosis de las arterias coronarias.

El apixabán proporcionó una reducción estadísticamente significativa de los índices del punto final primario (punto final combinado de todos los casos de trombosis venosa y mortalidad total) y del índice del punto final «Casos significativos de trombosis venosa» (punto final combinado de trombosis venosa profunda proximal, embolia pulmonar no mortal y muertes relacionadas con trombosis venosa), en comparación con la enoxaparina, en pacientes de ambos grupos: sustitución programada de cadera y rodilla (véase la tabla 2).

Resultados de eficacia en los estudios fundamentales de fase III

Tabla 2

En pacientes a los que se administraron 2,5 mg de apixabán o 40 mg de enoxaparina, se observó una frecuencia similar para los siguientes parámetros de seguridad: hemorragia mayor, parámetro combinado de hemorragia mayor y hemorragia menor de importancia clínica (HIC), así como el parámetro de todas las hemorragias. Todos los criterios de hemorragia incluyeron sangrado en el sitio quirúrgico. En los estudios de Fase II y III con pacientes sometidos a cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, la frecuencia general de eventos adversos tales como hemorragia, anemia y alteraciones en los niveles de transaminasas (por ejemplo, alanina aminotransferasa) fue numéricamente menor en los pacientes del grupo tratado con apixabán en comparación con el grupo tratado con enoxaparina.

Entre los pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla, en el grupo tratado con apixabán se registraron 4 casos de embolia pulmonar durante el período planificado de tratamiento, frente a ningún caso en el grupo tratado con enoxaparina. No se puede explicar la razón de este aumento en la incidencia de embolia pulmonar.

Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en adultos con fibrilación auricular no valvular.

En el programa clínico (estudio ARISTOTLE: apixabán frente a warfarina y AVERROES: apixabán frente a ácido acetilsalicílico) se aleatorizaron 23 799 pacientes, de los cuales 11 927 fueron asignados al grupo de tratamiento con apixabán. El programa fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán en la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en pacientes con fibrilación auricular no valvular y con uno o más factores de riesgo adicionales, tales como:

• antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio;
• edad ≥ 75 años;
• hipertensión arterial;
• diabetes mellitus;
• insuficiencia cardíaca sintomática (clase ≥ II según la clasificación NYHA).

Estudio ARISTOTLE.

En el estudio ARISTOTLE se aleatorizaron en total 18 201 pacientes; los participantes fueron asignados a grupos de tratamiento doble ciego con apixabán 5 mg dos veces al día (o en algunos pacientes (4,7 %) 2,5 mg dos veces al día, véase la sección «Modo de administración y dosis») o warfarina (rango objetivo de INR entre 2 y 3). Los pacientes recibieron el principio activo durante un promedio de 20 meses.

La edad media de los participantes fue de 69,1 años, y el índice medio CHADS₂ fue de 2,1. Un 18,9 % de los pacientes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

En este estudio, el tratamiento con apixabán mostró una ventaja estadísticamente significativa respecto al parámetro primario de prevención de accidente cerebrovascular (hemorrágico o isquémico) y embolia sistémica en comparación con el uso de warfarina (véase la tabla 3).

Eficacia en pacientes con fibrilación auricular incluidos en el estudio ARISTOTLE

Tabla 3

En los pacientes asignados al grupo de tratamiento con warfarina, la mediana del tiempo (%) durante el cual la RNI se mantuvo dentro del rango de 2-3 con el medicamento en la ventana terapéutica fue del 66 %.

Apixabán demostró una reducción en la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolía sistémica (en comparación con el tratamiento con warfarina) en diferentes valores del tiempo medio en la ventana terapéutica. Para el cuartil más alto en relación con el valor medio, la razón de riesgos para apixabán frente a warfarina fue de 0,73 (IC 95 %: 0,38, 1,40). Los principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total se evaluaron mediante una estrategia previamente seleccionada de comprobación jerárquica de hipótesis para controlar el error total tipo I en el estudio. Para los principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total también se obtuvo una ventaja estadísticamente significativa (véase la Tabla 4). Cuando el control de la RNI fue más estricto, las ventajas de apixabán frente a warfarina respecto a la mortalidad total disminuyeron.

Puntos finales secundarios en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

Tabla 4

*Hemorragia mayor, definida de acuerdo con los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH).

La frecuencia global de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio ARISTOTLE fue del 1,8 % con apixabán y del 2,6 % con warfarina. Los resultados de eficacia en subgrupos preespecificados (incluyendo subgrupos definidos por el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio y diabetes) fueron consistentes con los resultados primarios de eficacia en la población total del estudio.

La frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación ISTH (incluyendo hemorragias del tracto gastrointestinal alto, bajo y rectales) fue del 0,76 % anual con apixabán y del 0,86 % anual con warfarina.

Las tasas de hemorragia mayor en los subgrupos preespecificados (incluyendo subgrupos definidos por el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio y diabetes) fueron consistentes con los resultados en la población total.

Estudio AVERROES.

En total, se aleatorizaron 5598 pacientes en el estudio AVERROES, a quienes no era posible administrar tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Los participantes fueron asignados al tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día (o en algunos pacientes (6,4 %) 2,5 mg dos veces al día (véase la sección «Posología y forma de administración»)) o ácido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico se administró una vez al día en dosis de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) o 324 mg (6,6 %). La dosis fue determinada por el investigador. Los pacientes recibieron el principio activo durante un promedio de 14 meses. La edad media de los participantes fue de 69,9 años y el índice CHADS2 medio fue de 2,0. El 13,6 % de los pacientes habían sufrido previamente un accidente cerebrovascular o un accidente isquémico transitorio. Las causas habituales de imposibilidad de usar antagonistas de la vitamina K incluían: imposibilidad o baja probabilidad de alcanzar niveles adecuados de la razón normalizada internacional (INR) en el tiempo requerido (42,6 %), rechazo del paciente al tratamiento con antagonistas de la vitamina K (37,4 %), índice CHADS2 = 1 y recomendación del médico de no usar antagonistas de la vitamina K (21,3 %), imposibilidad de asegurar el cumplimiento del paciente respecto a las instrucciones de uso del antagonista de la vitamina K (15 %) y dificultad o previsible dificultad para comunicarse con el paciente en caso de necesidad de ajuste inmediato de la dosis (11,7 %).

El estudio AVERROES se interrumpió prematuramente por recomendación del Comité Independiente de Monitorización de Datos debido a la obtención de pruebas convincentes de reducción en la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolia sistémica, combinado con un perfil de seguridad favorable del medicamento.

La frecuencia global de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio AVERROES fue del 1,5 % con apixabán y del 1,3 % con ácido acetilsalicílico. En este estudio, el tratamiento con apixabán mostró una ventaja estadísticamente significativa respecto al ácido acetilsalicílico en el punto final primario de prevención de accidente cerebrovascular (hemorrágico, isquémico o no especificado) o embolia sistémica (véase la tabla 5).

Resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular que participaron en el estudio AVERROES

Tabla 5

* Evaluación mediante una estrategia de prueba de hipótesis secuencial diseñada para controlar el error tipo I global en el estudio.

† Punto final secundario.

No hubo diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de hemorragias mayores entre el uso de apixaban y ácido acetilsalicílico.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) con síndrome coronario agudo (SCA) y/o aquellos sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP).

En el estudio AUGUSTUS, un ensayo controlado aleatorizado abierto con diseño factorial 2 por 2, se incluyeron 4614 pacientes con FANV que tenían SCA (43 %) y/o habían sido sometidos a ICP (56 %). Todos los pacientes recibieron tratamiento de fondo con un inhibidor de P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), administrado según los estándares locales de tratamiento.

Los pacientes hasta 14 días después del SCA y/o ICP fueron aleatorizados para recibir apixaban 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día si el paciente cumplía dos o más criterios para reducción de dosis; 4,2 % recibieron la dosis reducida) o un antagonista de la vitamina K (AVK) y ácido acetilsalicílico (AAS) (81 mg una vez al día) o placebo. La edad media de los pacientes fue de 69,9 años, el 94 % de los pacientes aleatorizados tenían una puntuación > 2 en la escala CHA2DS2-VASc y el 47 % de los pacientes tenían una puntuación > 3 en la escala HAS-BLED. Para los pacientes aleatorizados al AVK, la proporción de tiempo en rango terapéutico (TTR) (INR 2-3) fue del 56 %, con un 32 % de tiempo por debajo del rango y un 12 % por encima del rango.

El objetivo primario del estudio AUGUSTUS fue evaluar la seguridad, y el punto final primario fue la hemorragia mayor o menor clínicamente relevante según los criterios del ISTH. En el grupo de comparación entre apixaban y AVK, el punto final primario —hemorragia mayor o menor clínicamente relevante según los criterios del ISTH a los 6 meses— se observó en 241 (10,5 %) y 332 (14,7 %) pacientes en los grupos de apixaban y AVK, respectivamente (RR = 0,69, IC 95 %: 0,58, 0,82; p < 0,0001 bilateral para no inferioridad y p < 0,0001 para superioridad). En un análisis adicional para el AVK utilizando subgrupos de TTR, se observó que la frecuencia más alta de hemorragias se asoció con el cuartil más bajo de TTR. La frecuencia de hemorragias fue similar al comparar el uso de apixaban con el uso de AVK en el subgrupo con el cuartil más alto de TTR.

Al comparar AAS con placebo, el punto final primario —hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante según los criterios del ISTH a los 6 meses— se observó en 367 (16,1 %) y 204 (9,0 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente (RR = 1,88, IC 95 %: 1,58, 2,23; p < 0,0001 bilateral).

Específicamente en pacientes que recibieron tratamiento con apixaban, la hemorragia mayor o menor clínicamente relevante ocurrió en 157 (13,7 %) y 84 (7,4 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente. En pacientes que recibieron tratamiento con AVK, la hemorragia mayor o menor clínicamente relevante ocurrió en 208 (18,5 %) y 122 (10,8 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente.

Otros efectos del tratamiento se evaluaron como objetivo secundario del estudio, con puntos finales combinados.

Al comparar apixaban con AVK, el punto final combinado —muerte o rehospitalización— se observó en 541 (23,5 %) y 632 (27,4 %) pacientes en los grupos de apixaban y AVK, respectivamente. El punto final combinado —muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis de stent o revascularización de urgencia)— se observó en 170 (7,4 %) y 182 (7,9 %) pacientes en los grupos de apixaban y AVK, respectivamente.

Al comparar AAS con placebo, el punto final combinado muerte o rehospitalización se observó en 604 (26,2 %) y 569 (24,7 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente. El punto final combinado —muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis de stent o revascularización de urgencia)— se observó en 163 (7,1 %) y 189 (8,2 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente.

Pacientes sometidos a cardioversión

EMANATE fue un estudio abierto multicéntrico que incluyó a 1500 pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) que no habían recibido anticoagulantes o que habían recibido tratamiento durante menos de 48 horas y para quienes se planeaba realizar cardioversión. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a grupos que recibieron apixaban o heparina y/o antagonistas de la vitamina K para la prevención de eventos cardiovasculares. La cardioversión eléctrica y/o farmacológica se realizó tras al menos 5 dosis de apixaban de 5 mg dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en ciertos pacientes)* o al menos 2 horas después de una dosis de carga de 10 mg (o 5 mg de dosis de carga en ciertos pacientes)*, si era necesario realizar la cardioversión antes (* véase la sección «Posología y forma de administración»).

En el grupo de tratamiento con apixaban, 342 pacientes recibieron dosis de carga (331 pacientes recibieron dosis de 10 mg y 11 pacientes recibieron dosis de 5 mg).

En el grupo de tratamiento con apixaban (n = 753) no se observaron casos de ictus (0 %), mientras que en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K (n = 747, RR 0,00, IC 95 %: 0,00, 0,64) se observaron 6 casos (0,80 %) de ictus.

La mortalidad por todas las causas se observó en 2 pacientes (0,27 %) en el grupo de tratamiento con apixaban y en 1 paciente (0,13 %) en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K. No se notificaron casos de embolia sistémica.

Se observaron casos de hemorragia mayor y hemorragia no mayor clínicamente relevante en 3 (0,41 %) y 11 (1,50 %) pacientes, respectivamente, en el grupo de tratamiento con apixaban, frente a 6 (0,83 %) y 13 (1,80 %) pacientes en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K. Un análisis exploratorio mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos de tratamiento con apixaban y con heparina y/o antagonistas de la vitamina K durante la cardioversión.

Tratamiento del TEP, tratamiento del TVP y prevención de recurrencias de TVP y TEP (TEV). El programa clínico (AMPLIFY: apixaban comparado con enoxaparina/varfaina; AMPLIFY-EXT: apixaban comparado con placebo) fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixaban en el tratamiento del TVP y/o TEP (AMPLIFY) y para evaluar las posibilidades extendidas del fármaco en la prevención de recurrencias de TVP y/o TEP tras 6-12 meses de tratamiento con anticoagulantes (AMPLIFY-EXT). Ambos estudios fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, internacionales, con grupos paralelos, realizados con participación de pacientes con TVP proximal sintomático o TEP sintomático. Todos los puntos finales primarios de eficacia y seguridad fueron evaluados por un comité independiente basado en datos enmascarados.

Estudio AMPLIFY.

En el estudio AMPLIFY, 5395 pacientes fueron aleatorizados a: grupo de tratamiento con apixaban oral 10 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de apixaban oral 5 mg dos veces al día durante 6 meses; grupo de tratamiento con enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día subcutánea durante al menos 5 días (hasta alcanzar un valor de INR ≥ 2) y grupo de tratamiento con varfarina (rango terapéutico objetivo de INR 2-3) oral durante 6 meses.

La edad media de los pacientes fue de 56,9 años, y el 89,8 % de los pacientes aleatorizados presentaron eventos de TEV no provocados.

En los pacientes asignados al grupo de tratamiento con varfarina, el porcentaje medio de tiempo dentro del rango terapéutico del INR (2-3) fue del 60,9 %. Apixaban demostró una reducción en la frecuencia de eventos de TEV recurrente sintomático o muerte relacionada con TEV, independientemente de los valores medios de tiempo dentro del rango terapéutico del INR. Para el cuartil más alto, la razón de riesgos relativa entre apixaban y enoxaparina/varfarina fue de 0,79 (IC 95 %: 0,39; 1,61).

Este estudio demostró que apixaban no era inferior a enoxaparina/varfarina respecto al punto final primario combinado de TEV recurrente sintomático clasificado (TVP o TEP sin muerte) o muerte relacionada con TEV.

La eficacia de apixaban durante el tratamiento inicial de TEV fue comparable en pacientes que recibieron apixaban para el tratamiento de TEP [riesgo relativo 0,9; IC 95 % (0,5, 1,6)] y TVP [riesgo relativo 0,8; IC 95 % (0,5, 1,3)]. La eficacia en diferentes subgrupos, incluyendo clasificación por edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), función renal, tamaño del TEP, localización del trombo en TVP y uso previo de heparina parenteral, fue en general similar.

El punto final primario principal para el análisis de seguridad fue la hemorragia. En este estudio, apixaban mostró ventajas estadísticamente significativas en comparación con enoxaparina/varfarina respecto al punto final primario de seguridad [riesgo relativo 0,31, IC 95 % (0,17, 0,55), p < 0,0001] (véase la tabla 6).

Resultados del análisis de hemorragia en el estudio AMPLIFY

Tabla 6

Hemorragias mayores y hemorragias clínicamente relevantes no mayores (CRNM) en cualquier localización anatómica fueron generalmente menores en el grupo de apixibán en comparación con el grupo de enoxaparina/vacenafina. La hemorragia gastrointestinal clasificada como mayor según la definición de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) se observó en 6 pacientes (0,2 %) que recibieron apixibán y en 17 pacientes (0,6 %) que recibieron enoxaparina/vacenafina.

Estudio AMPLIFY-EXT.

En el estudio AMPLIFY-EXT, 2482 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con apixibán 2,5 mg dos veces al día por vía oral, con apixibán 5 mg dos veces al día por vía oral o con placebo durante 12 meses tras finalizar un tratamiento inicial con anticoagulantes de 6 a 12 meses. De ellos, 836 pacientes (33,7 %) habían participado previamente en el estudio AMPLIFY antes de ser incluidos en el estudio AMPLIFY-EXT. La edad media de los pacientes fue de 56,7 años y el 91,7 % de los pacientes aleatorizados presentaban eventos de TVP no provocados.

En este estudio, ambas dosis de apixibán mostraron una ventaja estadísticamente significativa en comparación con el placebo respecto al criterio principal de valoración de eficacia, que fue la TVP recurrente sintomática (TVP o ETE no fatal) o muerte por cualquier causa (véase la tabla 7).

Resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio AMPLIFY-EXT

Tabla 7

¥ Valor de p <0,0001.

* Para pacientes en los que se observó más de un evento que fuera componente del punto final compuesto, en el informe solo se registró el primer evento (por ejemplo, si en un participante del estudio se observó primero TVP y luego ETE, en el informe solo se incluyó TVP).

† En individuos individuales pudo ocurrir más de un evento, y estos podrían estar incluidos en ambas clasificaciones.

La eficacia de apixabán para la prevención de la recurrencia de ETV se mantuvo estable en diferentes subgrupos, incluyendo aquellos clasificados por características como edad, sexo, índice de masa corporal y función renal.

El punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor durante el período de tratamiento. En este estudio, la frecuencia de sangrado mayor con ambas dosis de apixabán no mostró diferencias estadísticas respecto al placebo. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de aparición de sangrados mayores, menores, sangrados clínicamente relevantes y todos los sangrados entre los grupos que recibieron apixabán 2,5 mg dos veces al día y placebo.

El sangrado gastrointestinal clasificado como mayor según el sistema ISTH se observó en 1 paciente (0,1 %) que recibía apixabán 5 mg dos veces al día, no se observó en ningún paciente que recibía apixabán 2,5 mg dos veces al día, y se registró en 1 paciente (0,1 %) que recibía placebo.

Uso en niños.

La Agencia Europea de Medicamentos ha diferido el requisito de presentación de los resultados de los estudios con apixabán en pacientes pediátricos de uno o más subgrupos con tromboembolismo venoso o arterial (consulte la información sobre uso pediátrico en la sección «Posología y forma de administración»). Farmacocinética.

Absorción.

La biodisponibilidad absoluta de apixabán tras la administración de dosis de hasta 10 mg inclusive es aproximadamente del 50 %. Apixabán se absorbe rápidamente, alcanzándose la concentración máxima (Cmax) aproximadamente entre 3 y 4 horas tras la ingestión del comprimido. La ingesta con alimentos no afecta al AUC ni a la Cmax de apixabán tras la administración de una dosis de 10 mg. Apixabán puede administrarse con o sin alimentos.

Tras la administración oral en dosis que no superan los 10 mg, la farmacocinética de apixabán muestra un comportamiento lineal con un aumento dosis-proporcional de la exposición. En dosis ≥ 25 mg, apixabán presenta una absorción limitada por la solubilidad y una biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición de apixabán presentan una variabilidad baja o moderada, reflejada en una variabilidad intra-individual dentro de ~20 % del coeficiente de variación (CV) y una variabilidad inter-individual dentro de ~30 % del CV.

Tras la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 comprimidos de 5 mg triturados suspendidos en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la observada tras la administración oral de 2 comprimidos enteros de 5 mg. Tras la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 comprimidos de 5 mg triturados mezclados con 30 g de puré de manzana, los valores de Cmax y AUC fueron un 20 % y un 16 % más bajos, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos enteros de 5 mg.

Esta reducción de la exposición no se considera clínicamente relevante.

Tras la administración de un comprimido triturado de apixabán 5 mg suspendido en 60 ml de solución acuosa al 5 % de glucosa y administrado a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros estudios clínicos con voluntarios sanos que recibieron un comprimido de apixabán 5 mg por vía oral.

Debido al perfil farmacocinético predecible de apixabán, que presenta dependencia proporcional de la dosis, los resultados de los estudios de biodisponibilidad son aplicables a dosis más bajas de apixabán.

Distribución.

La unión a proteínas plasmáticas en humanos es aproximadamente del 87 %. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 litros.

Biotransformación y eliminación.

Apixabán se elimina del organismo por múltiples vías. Aproximadamente el 25 % de la dosis administrada se excreta como metabolitos, siendo la mayor parte eliminada por heces. El aclaramiento renal de apixabán representa aproximadamente el 27 % del aclaramiento total. En estudios clínicos y preclínicos se observó un papel adicional de las vías biliar e intestinal directa en la eliminación del fármaco. El aclaramiento total de apixabán es aproximadamente de 3,3 l/h, y la semivida de eliminación es aproximadamente de 12 horas.

Las principales vías de biotransformación son la O-demetilación y la hidroxilación del núcleo 3-oxopiperidínico. El metabolismo de apixabán se produce principalmente por CYP3A4/5. Un papel menor en el metabolismo del fármaco lo desempeñan CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2. En plasma humano, apixabán sin cambios es el principal compuesto circulante relacionado con apixabán. No existen metabolitos activos circulantes del fármaco en plasma. Apixabán es sustrato de las proteínas de transporte P-gp y de la proteína de resistencia al cáncer de mama.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) se observó una concentración plasmática más alta del fármaco en comparación con pacientes más jóvenes; los valores medios de AUC en pacientes de edad avanzada fueron aproximadamente un 32 % más altos, sin cambios en la Cmax.

Alteración de la función renal.

La alteración de la función renal no influyó en la concentración pico de apixabán. Según la evaluación del aclaramiento de creatinina, se observó que el aumento de la exposición a apixabán correlaciona con la disminución de la función renal. En individuos con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 51-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min), la concentración plasmática de apixabán aumentó un 16 %, 29 % y 44 %, respectivamente, en comparación con individuos con aclaramiento normal de creatinina. La alteración de la función renal no tuvo un efecto notable sobre la relación entre la concentración plasmática de apixabán y el grado de inhibición del factor Xa.

Alteración de la función hepática.

En un estudio en el que 8 participantes con alteración hepática leve (Clase A según la escala de Child-Pugh con índice de 5 (n = 6) y 6 (n = 2)) y 8 participantes con alteración hepática moderada (Clase B según la escala de Child-Pugh con índice de 7 (n = 6) y 8 (n = 2)) se compararon con 16 voluntarios sanos del grupo control, la farmacocinética y farmacodinámica de una dosis única de apixabán (5 mg) no se modificaron en presencia de alteración hepática. Los cambios en la actividad de inhibición del factor Xa y los cambios en la razón internacional normalizada fueron comparables entre voluntarios sanos y pacientes con alteración hepática leve o moderada.

Sexo.

El nivel de exposición a apixabán fue aproximadamente un 18 % más alto en mujeres que en hombres.

Origen étnico y raza.

Los resultados de estudios de Fase I indican que no existen diferencias notables en los parámetros farmacocinéticos de apixabán entre individuos de raza caucásica, mongoloide y negra. Los resultados del análisis poblacional de farmacocinética, realizado en pacientes que recibieron apixabán tras una cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, fueron coherentes con los resultados de los estudios de Fase I.

Peso corporal.

Al comparar la exposición a apixabán en individuos con diferentes pesos corporales, a un peso superior a 120 kg la exposición disminuyó aproximadamente un 30 % en comparación con el peso normal (65-85 kg), mientras que para pesos inferiores a 50 kg se observó un aumento de la exposición de aproximadamente un 30 %.

Relación farmacodinámica/farmacocinética.

La relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración plasmática de apixabán y algunos puntos finales farmacodinámicos (actividad de inhibición del factor Xa, TP, PTT, aPTT) se evaluó tras la administración de diferentes dosis de apixabán en un amplio rango de 0,5 a 50 mg. La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad de inhibición del factor Xa se describe mejor mediante un modelo lineal. Las relaciones PK/PD observadas en pacientes que recibieron apixabán tras una cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla fueron coherentes con las observadas en voluntarios sanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de la tromboembolia venosa en adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de rodilla o cadera.

Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en adultos con fibrilación auricular no valvular que presenten uno o más factores de riesgo, tales como antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, edad igual o superior a 75 años, hipertensión arterial, diabetes mellitus o insuficiencia cardíaca sintomática (al menos clase II según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York).

Tratamiento del tromboembolismo venoso profundo (TEVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TEVP y EP en adultos (la información sobre pacientes con EP y hemodinámica inestable se encuentra en la sección «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Hemorragia activa clínicamente significativa.

Enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de hemorragia.

Patologías o estados asociados a un alto riesgo de hemorragia grave (por ejemplo, úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias con alto riesgo de sangrado, traumatismos recientes de cerebro o médula espinal, cirugías recientes en cerebro, médula espinal u ojos, hemorragias intracraneales recientes, varices esofágicas diagnosticadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares, anomalías vasculares intrarraquídeas o intracraneales significativas). No se debe administrar simultáneamente ningún otro anticoagulante, como heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.) o anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, dabigatrán, etc.), salvo en casos específicos de cambio de terapia anticoagulante (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»): administración de heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o administración de heparina no fraccionada durante ablación cateterizada para tratamiento de fibrilación auricular (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp.

La administración concomitante de apixabán y ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P-gp, provocó un aumento promedio del doble del AUC y un incremento de 1,6 veces del Cmax medio del apixabán.

No se recomienda administrar apixabán a pacientes que estén recibiendo tratamiento sistémico con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir) (ver sección «Precauciones de uso»).

Se espera que los principios activos que no se consideren inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) aumenten en menor grado la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ajustar la dosis de apixabán cuando se administra concomitantemente con sustancias que no sean inhibidores fuertes del CYP3A4 y/o de la P-gp. Por ejemplo, el diltiazem (a una dosis de 360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor débil de la P-gp, provocó un aumento de 1,4 veces del AUC medio y de 1,3 veces del Cmax medio del apixabán. El naproxeno (dosis única de 500 mg) es un inhibidor de la P-gp, pero no afecta al CYP3A4. Este medicamento provocó un aumento de 1,5 veces del AUC medio y de 1,6 veces del Cmax medio del apixabán. La claritromicina (500 mg dos veces al día), inhibidor de la P-gp y potente inhibidor del CYP3A4, provocó un aumento de 1,6 veces y de 1,3 veces del AUC medio y del Cmax medio del apixabán, respectivamente.

Inductores del CYP3A4 y de la P-gp.

La administración concomitante de apixabán y rifampicina (un inductor potente del CYP3A4 y de la P-gp) provocó una reducción del AUC medio y del Cmax medio del apixabán de aproximadamente el 54 % y el 42 %, respectivamente. La administración concomitante de apixabán con otros fármacos inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o preparaciones de hipérico) también podría provocar una disminución de la concentración plasmática de apixabán. No se requiere ajuste de la dosis de apixabán cuando se administra concomitantemente con estos fármacos. Sin embargo, para la prevención del TEV durante cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y prevención de recurrencias de TEVP y EP, debe administrarse apixabán con precaución en pacientes que también reciban tratamiento con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp.

No se recomienda el uso de apixabán para el tratamiento del TEVP y de la EP en pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, ya que su eficacia podría verse comprometida (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes, inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN) y antiinflamatorios no esteroides (AINE).

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, la administración concomitante de cualquier otro anticoagulante está contraindicada, salvo en circunstancias específicas de cambio de terapia anticoagulante, cuando se administra heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o cuando se administra heparina no fraccionada durante ablación cateterizada para tratamiento de fibrilación auricular (ver sección «Contraindicaciones»).

Tras la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y apixabán (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad del factor anti-Xa.

La administración concomitante de apixabán y ácido acetilsalicílico (325 mg una vez al día) no mostró interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas significativas. La administración concomitante de apixabán con clopidogrel (75 mg una vez al día), o con la combinación de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día, o con prasugrel (dosis inicial de 60 mg, dosis posterior de 10 mg una vez al día) en estudios de Fase I no mostró un aumento significativo del tiempo de sangrado modelo ni una inhibición adicional de la agregación plaquetaria en comparación con el uso de antiplaquetarios sin apixabán. Los cambios en los tiempos de coagulación (TP, INR y aPTT) fueron coherentes con el efecto del apixabán como monoterapia. El naproxeno (500 mg), que es un inhibidor de la P-gp, provocó un aumento de 1,5 veces del AUC medio y de 1,6 veces del Cmax medio del apixabán. El apixabán provocó un aumento correspondiente en los parámetros de coagulación. La administración concomitante de naproxeno y apixabán no alteró el efecto del naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico, ni provocó un aumento clínicamente significativo del tiempo de sangrado. A pesar de ello, en individuos específicos podría desarrollarse una respuesta farmacodinámica más pronunciada tras la administración conjunta de antiplaquetarios y apixabán. Debe administrarse apixabán con precaución en combinación con ISRS/IRSN, AINE, ácido acetilsalicílico y/o inhibidores del P2Y12, ya que estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Existe una experiencia limitada con la administración concomitante con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (como antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextrano o sulfipirazona) o con agentes trombolíticos. Dado que estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragia, no se recomienda su administración concomitante con apixabán (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos concomitantes.

No se observaron interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas clínicamente relevantes tras la administración concomitante de apixabán con atenolol o famotidina. La administración concomitante de 10 mg de apixabán y 100 mg de atenolol no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del apixabán. Tras la administración simultánea de ambos medicamentos, los valores medios de AUC y Cmax del apixabán fueron un 15 % y un 18 % más bajos, respectivamente, en comparación con la monoterapia. La administración concomitante de 10 mg de apixabán y 40 mg de famotidina no afectó los valores de AUC ni de Cmax del apixabán.

Efecto del apixabán sobre otros medicamentos.

Estudios in vitro con apixabán mostraron ausencia de inhibición sobre la actividad de las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) y presencia de un efecto inhibidor débil sobre la CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) en concentraciones significativamente superiores a las concentraciones máximas plasmáticas en pacientes. El apixabán, en concentraciones hasta 20 µmol/l, no induce la actividad de CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4/5. Por tanto, se considera que el apixabán no alterará el aclaramiento metabólico de otros medicamentos cuyo metabolismo dependa de estas enzimas. El apixabán no inhibe significativamente la actividad de la P-gp.

Como se describe a continuación, en estudios con voluntarios sanos, el apixabán no provocó cambios significativos en la farmacocinética de la digoxina, el naproxeno o el atenolol.

Digoxina. La administración concomitante de apixabán (20 mg una vez al día) y digoxina, un sustrato de la P-gp (0,25 mg una vez al día), no alteró el AUC ni el Cmax de la digoxina. Por lo tanto, el apixabán no inhibe el transporte mediado por la P-gp.

Naproxeno. La administración concomitante de dosis únicas de apixabán (10 mg) y del AINE típico naproxeno (500 mg) no afectó el AUC ni el Cmax del naproxeno.

Atenolol. La administración concomitante de dosis únicas de apixabán (10 mg) y del betabloqueante típico atenolol (100 mg) no afectó la farmacocinética del atenolol.

Carbón activado.

La administración de carbón activado reduce los niveles de exposición al apixabán (ver sección «Sobredosis»).

Características de uso.

Riesgo de hemorragia.

Como con otros anticoagulantes, los pacientes que toman apixabán deben vigilarse cuidadosamente para detectar signos de hemorragia. El apixabán debe administrarse con precaución en condiciones asociadas con un riesgo aumentado de hemorragia. En caso de hemorragia grave, el tratamiento con apixabán debe interrumpirse (véase la sección «Reacciones adversas» y «Sobredosificación»).

Aunque el tratamiento con apixabán no requiere un control regular de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición al apixabán pueda ayudar a tomar una decisión clínica (por ejemplo, en caso de sobredosificación o intervención quirúrgica de urgencia), puede utilizarse un método cuantitativo para determinar la actividad de inhibición del factor Xa Rotachrom® (véase la sección «Farmacodinamia»).

Existe un medicamento disponible para neutralizar la actividad del inhibidor del factor Xa.

Interacciones con otros medicamentos que afectan la coagulación sanguínea.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, el tratamiento concomitante con otros anticoagulantes está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). La administración simultánea de apixabán con agentes antiagregantes plaquetarios aumenta el riesgo de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben simultáneamente tratamiento con ISRS o ISRSN, o AINEs, incluyendo ácido acetilsalicílico.

No se recomienda administrar simultáneamente otros inhibidores de la agregación plaquetaria con apixabán después de una intervención quirúrgica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Para pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran terapia antiagregante simple o doble, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo antes de combinar dicha terapia con apixabán.

En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, la administración concomitante de ácido acetilsalicílico aumentó el riesgo de hemorragia mayor asociada al tratamiento con apixabán, del 1,8 % anual al 3,4 % anual, y el riesgo asociado con warfarina, del 2,7 % anual al 4,6 % anual. En este estudio clínico, el uso concomitante de terapia antiagregante doble fue limitado (2,1 %) (véase la sección «Farmacodinamia»).

Un estudio clínico incluyó pacientes con fibrilación auricular con HAS o que habían sido sometidos a angioplastia coronaria con stent, con un periodo de tratamiento planificado con un inhibidor P2Y12, con o sin AAS, y un anticoagulante oral (apixabán o antagonista de la vitamina K (AVK)) durante 6 meses. La administración concomitante de AAS en sujetos que recibían apixabán aumentó el riesgo de hemorragia mayor o no mayor pero clínicamente relevante según los criterios del Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia (ISTH), entre 16,4 y 33,1 % anual (véase la sección «Farmacodinamia»).

En un estudio clínico con pacientes de alto riesgo tras un síndrome coronario agudo sin fibrilación auricular, que presentaban múltiples enfermedades concomitantes cardiovasculares y no cardiovasculares y que recibían ácido acetilsalicílico o una combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel, el uso de apixabán se asoció con un aumento significativo del riesgo de hemorragias mayores según la clasificación ISTH: 5,13 % anual frente al 2,04 % anual en el grupo placebo.

Uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo. La experiencia con el uso de agentes trombolíticos para tratar el accidente cerebrovascular isquémico agudo en pacientes que toman apixabán es extremadamente limitada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con válvula cardíaca artificial.

La seguridad y eficacia del apixabán no han sido estudiadas en pacientes con válvula cardíaca artificial, con o sin fibrilación auricular. Por tanto, no se recomienda el uso de apixabán en estos casos.

Pacientes con síndrome antifosfolípido.

Los anticoagulantes orales de acción directa, incluyendo el apixabán, no se recomiendan en pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico de síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes positivos para los tres factores (anticoagulante lúpico, anticuerpos anti-cardiolipina y anti-beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales de acción directa puede asociarse con un mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos.

El tratamiento con apixabán debe interrumpirse al menos 48 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con riesgo moderado o alto de hemorragia. Esto incluye procedimientos en los que no puede descartarse el desarrollo de hemorragias clínicamente relevantes, o procedimientos en los que el riesgo de hemorragia es inaceptable. El tratamiento con apixabán debe interrumpirse al menos 24 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con bajo riesgo de hemorragia. Esto incluye procedimientos en los que cualquier hemorragia esperada sea de escasa magnitud, no crítica para la zona o fácilmente controlable.

Si no puede posponerse la cirugía o procedimiento invasivo, deben tomarse las medidas preventivas adecuadas considerando el riesgo aumentado de hemorragia. Debe evaluarse el riesgo de hemorragia frente al grado de urgencia del procedimiento.

El tratamiento con apixabán debe reanudarse tan pronto como sea posible tras la intervención quirúrgica o procedimiento invasivo, siempre que la situación clínica lo permita y se hayan tomado las medidas adecuadas para asegurar la hemostasia (para cardioversión, véase la sección «Posología y forma de administración»).

No es necesario interrumpir el tratamiento con apixabán en pacientes que se someten a ablación por catéter para el tratamiento de la fibrilación auricular (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Interrupción temporal del tratamiento con apixabán.

La interrupción del tratamiento con anticoagulantes (incluyendo apixabán) debido a hemorragia activa, cirugía electiva o procedimientos invasivos aumenta el riesgo de trombosis en los pacientes. Deben evitarse las interrupciones del tratamiento, y cuando sea necesario interrumpir temporalmente el tratamiento con apixabán (por cualquier motivo), debe reiniciarse lo antes posible.

Anestesia espinal/epidural o punción.

Los pacientes que reciben tratamiento con agentes antiagregantes plaquetarios para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen un riesgo aumentado de desarrollar hematoma epidural o espinal cuando se utiliza anestesia neuroaxial (raquídea o epidural) o se realiza una punción espinal o epidural, lo que puede provocar parálisis prolongada o permanente. El riesgo de estos eventos puede aumentar con el uso de catéteres continuos en el período posoperatorio o con el uso concomitante de medicamentos que afectan la coagulación. El catéter epidural o subaracnoideo permanente debe retirarse al menos 5 horas antes de la primera dosis de apixabán. El riesgo también puede aumentar con punciones traumáticas o repetidas. Es necesario monitorear continuamente al paciente para detectar signos de alteraciones neurológicas (por ejemplo, entumecimiento o debilidad en las piernas, alteraciones intestinales o de la vejiga urinaria). Si aparecen signos de alteración neurológica, debe realizarse diagnóstico y tratamiento inmediatos. Antes de una intervención neuroaxial, el médico debe evaluar el beneficio potencial frente al riesgo en pacientes que reciben o van a recibir anticoagulantes para prevenir la formación de trombos.

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con catéteres subaracnoideos o epidurales permanentes. Si se requiere su uso, basándose en datos farmacocinéticos, debe respetarse un intervalo entre la última dosis de apixabán y la retirada del catéter de 20 a 30 horas (es decir, aproximadamente el doble del periodo de semivida). Además, debe omitirse al menos una dosis de apixabán antes de retirar el catéter. La siguiente dosis del medicamento puede administrarse no antes de 5 horas después de la retirada del catéter. Como con todos los nuevos anticoagulantes, la experiencia con apixabán en pacientes con bloqueo neuroaxial es limitada. Por tanto, su uso en estos pacientes requiere especial precaución.

Pacientes con ETEP y hemodinámica inestable, o pacientes que requieren trombólisis o embolectomía pulmonar.

No se recomienda el uso de apixabán como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar con hemodinámica inestable o que puedan requerir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia del apixabán en estas situaciones clínicas no han sido establecidas. Pacientes con cáncer activo.

Los pacientes con cáncer activo pueden tener un riesgo elevado tanto de tromboembolismo venoso como de hemorragia. Cuando se considere el uso de apixabán para el tratamiento de TVP o ETEP en pacientes con cáncer, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con disfunción renal.

Algunos datos clínicos indican que la concentración plasmática de apixabán está aumentada en pacientes con disfunción renal grave (clearance de creatinina 15-29 ml/min), lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) durante cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), para el tratamiento de TVP, tratamiento de ETEP y prevención de recurrencias de TVP y ETEP (TEVt), el apixabán debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal grave (clearance de creatinina 15-29 ml/min) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular, en aquellos con disfunción renal grave (clearance de creatinina 15-29 ml/min) o niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) combinados con factores como edad superior a 80 años o peso corporal inferior a 60 kg, debe administrarse una dosis más baja de apixabán: 2,5 mg dos veces al día (véase la sección «Posología»).

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/min o en pacientes en diálisis, por lo que no se recomienda su uso en esta población (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

Con la edad, puede aumentar el riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacocinética»). Además, el uso de apixabán en combinación con ácido acetilsalicílico en pacientes mayores debe hacerse con precaución debido al aumento del riesgo de hemorragia.

Peso corporal.

Un peso corporal bajo (< 60 kg) aumenta el riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con disfunción hepática.

El apixabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática que cursa con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»). No se recomienda el uso de apixabán en pacientes con disfunción hepática grave (véase la sección «Farmacocinética»).

El apixabán debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (clase A o B según Child-Pugh) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST) más de dos veces por encima del límite superior normal) o bilirrubina total más de 1,5 veces por encima del límite superior normal no fueron incluidos en estudios clínicos. Por tanto, el apixabán debe usarse con precaución en esta población (véase la sección «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, debe evaluarse la función hepática.

Interacciones con inhibidores tanto del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) como de la glucoproteína P (P-gp). No se recomienda administrar apixabán a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes simultáneos de CYP3A4 y P-gp, como los antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden aumentar la exposición al apixabán hasta el doble (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») o incluso más si existen factores adicionales que aumentan la exposición al apixabán (como disfunción renal grave).

Interacciones con agentes que son inductores simultáneos de CYP3A4 y P-gp.

La administración concomitante de apixabán con potentes inductores de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o preparaciones de hipérico) puede reducir la exposición al apixabán aproximadamente en un 50 %. En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, la administración concomitante de apixabán con potentes inductores de CYP3A4 y P-gp redujo la eficacia del anticoagulante y aumentó el riesgo de hemorragia en comparación con el apixabán como monoterapia.

Para pacientes que reciben tratamiento concomitante con potentes inductores de CYP3A4 y P-gp, deben seguirse las siguientes recomendaciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»):

• el apixabán debe usarse con precaución para la prevención del TEV durante cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular y prevención de recurrencias de TVP y ETEP;
• no debe usarse apixabán para el tratamiento de TVP y ETEP, ya que su eficacia puede verse comprometida.

Tratamiento quirúrgico de fractura de fémur.

No se han realizado estudios clínicos sobre la eficacia y seguridad del apixabán en pacientes sometidos a cirugía por fractura de fémur. Por tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en estos pacientes.

Indicadores de laboratorio.

Los resultados de los análisis de coagulación (por ejemplo, tiempo de protrombina (TP), ratio internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa)) cambian según lo esperado debido al mecanismo de acción del apixabán. Los cambios observados en los resultados de estos análisis con dosis terapéuticas son mínimos y altamente variables (véase la sección «Farmacodinamia»).

Información importante sobre excipientes.

El medicamento contiene lactosa y no debe administrarse a pacientes con enfermedades raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa. El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de apixabán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la función reproductiva. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de apixabán durante el embarazo.

Lactancia. Actualmente no se sabe si el apixabán o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. La información obtenida de estudios en animales indica que el apixabán penetra en la leche. No puede descartarse el riesgo para el lactante.

Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/abandono del tratamiento con apixabán, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Efecto sobre la función reproductiva. Los estudios en animales a los que se administró directamente apixabán no mostraron efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento no afecta o afecta mínimamente la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

El medicamento debe administrarse por vía oral, tomándolo con agua, con o sin alimentos.

Para pacientes que no puedan tragar las tabletas enteras, estas pueden triturarse y suspenderse en agua, en solución acuosa al 5 % de glucosa o en zumo de manzana, o bien mezclarse con puré de manzana; a continuación, debe administrarse inmediatamente por vía oral (véase la sección «Farmacocinética»). Asimismo, las tabletas del medicamento pueden triturarse y suspenderse en 60 ml de agua o en solución acuosa al 5 % de glucosa, e instilarse inmediatamente a través de una sonda nasogástrica (véase la sección «Farmacocinética»). El medicamento en forma de tabletas, tras su trituración, es estable en agua, en solución acuosa al 5 % de glucosa, zumo de manzana o puré de manzana durante hasta 4 horas.

Dosificación.

Prevención de la tromboembolia venosa en el caso de sustitución programada de la articulación de la rodilla o de la cadera.

La dosis recomendada del medicamento es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día. La primera dosis debe administrarse entre 12 y 24 horas después de la cirugía.

Al elegir el momento de la primera administración del medicamento dentro de este intervalo, los médicos deben considerar el beneficio potencial de iniciar antes el tratamiento anticoagulante para la prevención de la tromboembolia venosa frente al riesgo potencial de hemorragia posoperatoria.

En pacientes sometidos a sustitución de la articulación de la cadera, la duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días; en pacientes sometidos a sustitución de la articulación de la rodilla, la duración recomendada es de 10 a 14 días.

Prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

La dosis recomendada del medicamento es de 5 mg por vía oral dos veces al día. Reducción de la dosis.

En pacientes con fibrilación auricular no valvular y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o nivel sérico de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dosis recomendada del medicamento es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día.

El tratamiento debe mantenerse de forma prolongada.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (TEP), así como prevención de recurrencias de TVP y TEP.

La dosis recomendada del medicamento para el tratamiento de la TVP y la TEP es de 10 mg por vía oral dos veces al día durante los primeros 7 días. Posteriormente, la apixabán debe administrarse a una dosis de 5 mg por vía oral dos veces al día. De acuerdo con las guías médicas vigentes, la duración breve del tratamiento (al menos 3 meses) debe tener en cuenta factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente, traumatismo, inmovilización). La dosis recomendada del medicamento para la prevención de recurrencias de TVP y TEP es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día. Si se indica al paciente la prevención de recurrencias de TVP y TEP, la dosis de 2,5 mg dos veces al día debe iniciarse tras completar

un curso de tratamiento de 6 meses con apixabán a una dosis de 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante, según se indica en la tabla 8 (véase también «Farmacodinámica»).

Recomendaciones de dosificación (VTEl)

Tabla 8

La duración total del tratamiento debe determinarse individualmente tras una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento y del riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»). Omisión de la dosis.

Si se omite la toma del medicamento, el paciente debe tomarlo inmediatamente y continuar el tratamiento según el régimen habitual de dos veces al día.

Sustitución de medicamentos.

La transición del uso de anticoagulantes administrados por vía parenteral al tratamiento con apixabán (y viceversa) puede realizarse en el momento de la siguiente dosis programada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No deben administrarse simultáneamente estos medicamentos.

Transición del tratamiento con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con apixabán.
Al pasar pacientes de un régimen de tratamiento con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con apixabán, se debe suspender el uso de warfarina u otro antagonista de la vitamina K y comenzar el tratamiento con apixabán cuando la razón internacional normalizada (INR) sea < 2,0.

Transición del tratamiento con apixabán al tratamiento con antagonistas de la vitamina K.
Al pasar pacientes del tratamiento con apixabán al tratamiento con un antagonista de la vitamina K, se debe continuar la administración de apixabán durante al menos 2 días tras la administración del antagonista de la vitamina K. Tras dos días de administración conjunta de apixabán y antagonista de la vitamina K, se determina la razón internacional normalizada antes de la siguiente dosis del medicamento. El tratamiento combinado con apixabán y antagonista de la vitamina K debe continuar hasta que la razón internacional normalizada alcance niveles ≥ 2,0.

Pacientes de edad avanzada.

Prevención de la tromboembolia venosa durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TVP y EP en adultos: no se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (véase «Reducción de la dosis» en la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Alteraciones de la función renal.

Para pacientes con alteraciones renales leves o moderadas, se ofrecen las siguientes recomendaciones:

• para la prevención de la tromboembolia venosa (TEV) durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), para el tratamiento de TVP, EP y prevención de recurrencias de TVP o EP (TEVt), no se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»);
• para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) junto con factores como edad superior a 80 años o peso corporal inferior a 60 kg, debe administrarse una dosis más baja de apixabán, como se describe anteriormente. En ausencia de otros criterios para reducción de dosis (edad, peso corporal), no se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

En pacientes con alteración renal grave (clearance de creatinina 15–29 ml/min), aplicar las siguientes recomendaciones (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»):

• para la prevención de la tromboembolia venosa (TEV) durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), para el tratamiento de TVP, EP y prevención de recurrencias de TVP o EP (TEVt), el apixabán debe usarse con precaución;
• para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV), debe administrarse una dosis más baja de apixabán: 2,5 mg dos veces al día.

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis; por lo tanto, no se recomienda el uso de apixabán en esta categoría de pacientes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática.

El medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»). No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática grave (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh); tales pacientes no requieren ajuste de dosis (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (ALT/AST más de 2 veces por encima del límite superior normal (LSN)) o bilirrubina total (más de 1,5 veces el LSN) no fueron incluidos en los estudios clínicos. Por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución en este grupo de pacientes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, debe realizarse un estudio de la función hepática.

Peso corporal.

Prevención de la tromboembolia venosa durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TVP y EP en adultos: no se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (véase «Reducción de la dosis» en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sexo.

No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes sometidos a ablación cateterizada.

Los pacientes pueden continuar recibiendo apixabán durante la ablación cateterizada (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes sometidos a cardioversión.

Los pacientes con FANV que requieran cardioversión pueden iniciar o continuar el tratamiento con apixabán.

En pacientes que no hayan recibido previamente anticoagulantes, se debe descartar la presencia de trombo en la aurícula izquierda mediante técnicas de imagen (por ejemplo, ecocardiografía transesofágica (ETE) o tomografía computarizada (TC)) antes de la cardioversión, según las recomendaciones médicas establecidas.

A los pacientes que comienzan el tratamiento con apixabán se les debe administrar 5 mg del medicamento dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis) antes de la cardioversión, para asegurar una anticoagulación adecuada (véase la sección «Farmacodinámica»). Si el paciente cumple con los criterios para reducción de dosis (véanse las secciones anteriores «Reducción de la dosis» y «Alteraciones de la función renal»), la dosis debe reducirse a 2,5 mg de apixabán dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis).

Si se requiere cardioversión urgente, antes de la administración de las 5 dosis de apixabán se debe administrar una dosis de carga de 10 mg, seguida de 5 mg dos veces al día. El régimen de dosificación debe reducirse a una dosis de carga de 5 mg, seguida de 2,5 mg dos veces al día, si el paciente cumple con los criterios para reducción de dosis (véanse las secciones anteriores «Reducción de la dosis» y «Alteraciones de la función renal»). La dosis de carga debe administrarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (véase la sección «Farmacodinámica»).

En todos los pacientes sometidos a cardioversión, debe confirmarse que el paciente ha recibido apixabán según lo prescrito. La decisión sobre el inicio y duración del tratamiento debe tomarse de acuerdo con las recomendaciones establecidas para el uso de anticoagulantes en pacientes sometidos a cardioversión. Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y/o síndrome coronario agudo (SCA) y/o intervención coronaria percutánea (ICP)

Existe experiencia limitada con el uso de apixabán en la dosis recomendada en pacientes con FANV combinado con agentes antiagregantes – pacientes con SCA y/o que han sido sometidos a ICP tras alcanzar hemostasia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Pacientes pediátricos.

La eficacia y seguridad del medicamento en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

La sobredosis de apixabán puede aumentar el riesgo de hemorragia. En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento y realizarse una evaluación para identificar la fuente de sangrado. Debe considerarse iniciar un tratamiento adecuado, como hemostasia quirúrgica, transfusión de plasma fresco congelado o el uso de un agente neutralizante del inhibidor del factor Xa.

En estudios clínicos controlados, la administración oral de apixabán a voluntarios sanos en dosis de hasta 50 mg diarios durante 3–7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días o 50 mg una vez al día durante 3 días) no provocó reacciones adversas clínicamente significativas.

En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas tras la ingestión de 20 mg de apixabán redujo el AUC medio del fármaco en un 50 % y 27 %, respectivamente, sin afectar la Cmáx del medicamento. La administración de carbón activado a las 2 o 6 horas tras la ingestión de apixabán redujo el período de semivida del apixabán, que con monoterapia era de 13,4 horas, a 5,3 y 4,9 horas, respectivamente. Por lo tanto, el uso de carbón activado puede ser útil en el tratamiento de sobredosis o ingestión accidental de este medicamento.

Para neutralizar la anticoagulación en caso de hemorragia potencialmente mortal o hemorragia incontrolada, existe un agente neutralizante específico para el inhibidor del factor Xa (véase la sección «Precauciones de uso»). También puede considerarse la administración de concentrados de complejo protrombínico o factor VIIa recombinante. La reversibilidad de los efectos farmacodinámicos de apixabán, confirmada mediante cambios en el análisis de generación de trombina, fue evidente al final de la infusión y volvió a los valores iniciales en voluntarios sanos dentro de las 4 horas tras el inicio de una infusión de 30 minutos de concentrado de 4 factores del complejo protrombínico. Sin embargo, no existe experiencia clínica con el uso de concentrado de 4 factores del complejo protrombínico para controlar hemorragias en personas que reciben apixabán. Actualmente no existe experiencia con el uso de factor VIIa recombinante para tratar a personas que reciben apixabán. Debe considerarse la posibilidad de administrar dosis repetidas de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis según la normalización del sangrado.

En caso de hemorragia significativa, debe considerarse la consulta con un hematólogo.

La hemodiálisis tras una dosis única oral de 5 mg de apixabán redujo el AUC de apixabán en un 14 % en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea un método eficaz para tratar la sobredosis de apixabán.

Reacciones adversas

La seguridad del apixabán se evaluó en 7 ensayos clínicos de Fase III con la participación de más de 21 000 pacientes: más de 5 000 pacientes en los estudios de TEP, más de 11 000 pacientes en los estudios de FA no valvular y más de 4 000 pacientes en los estudios de tratamiento de TVP (TVPt); la duración media total del tratamiento fue de 20 días, 1,7 años y 221 días, respectivamente (ver sección «Farmacodinámica»).

Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragia, contusión, epistaxis y hematoma (el perfil de eventos adversos y frecuencia, clasificados por indicación, se muestra en la Tabla 9). En los estudios de TEP, en general, el 11 % de los pacientes que recibieron apixabán a una dosis de 2,5 mg dos veces al día experimentaron reacciones adversas. La frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragia en los estudios que compararon apixabán con enoxaparina fue del 10 % en el grupo de apixabán.

En los estudios de FA no valvular, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragia en el grupo de apixabán fue del 24,3 % en el estudio de comparación entre apixabán y warfarina y del 9,6 % en el estudio de comparación entre apixabán y aspirina. En el estudio de comparación entre apixabán y warfarina, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación del ISTH (Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia), incluyendo las del tracto gastrointestinal superior, tracto gastrointestinal inferior y recto, fue del 0,76 %/año en pacientes que recibieron apixabán. La frecuencia de hemorragias intraoculares mayores según la clasificación del ISTH en pacientes que recibieron apixabán fue del 0,18 %/año.

En los estudios de TVPt, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragia en el grupo de apixabán fue del 15,6 % en el estudio de comparación entre apixabán y enoxaparina/warfarina y del 13,3 % en el estudio de comparación entre apixabán y placebo (ver sección «Farmacodinámica»).

En la Tabla 9 se muestran las reacciones adversas observadas con el uso del medicamento para la prevención de la tromboembolia venosa, la fibrilación auricular no valvular, el tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), así como la prevención de recurrencias de TVP y EP en adultos, clasificadas por sistemas orgánicos y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de la información disponible).

Tabla 9

* En el estudio CV185057 (prevención a largo plazo del TEV), no se observaron casos de prurito generalizado.

† El término «hemorragia intracraneal» engloba todas las hemorragias intracraneales o intrarraquídeas (por ejemplo, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragias putaminales, cerebelosas, intraventriculares o subdurales).

La administración de apixabán puede estar asociada con un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, lo que puede provocar anemia poshemorrágica. Los síntomas y su gravedad variarán según la localización y la intensidad o magnitud de la hemorragia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»). Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 20 comprimidos en blíster; 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

ADALVO LIMITED.

Pharmadex Healthcare Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Malta Life Sciences Park Edificio 1, Nivel 4, Sir Temi Zammit Building, Zona Industrial San Gwann, San Gwann, SGN 3000, Malta.

Kw20a Cordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.