TEGRETOL®

INSTRUCCIONES DE USO PARA ADMINISTRACIÓN MÉDICA DEL MEDICAMENTO TEGRETOL® (TEGRETOL®)

Composición:

Principio activo: carbamazepina;

Cada tableta contiene 200 mg de carbamazepina;

Excipientes: celulosa microcristalina; carmelosa sódica (carboximetilcelulosa sódica) de bajo grado de sustitución; estearato de magnesio; dióxido de silicio coloidal anhidro.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, planas, de color blanco con bordes biselados; en un lado llevan la inscripción «CG», en el otro lado «G/K» y una raya.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Código ATC N03A F01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Como medicamento anticonvulsivante, el antiepiléptico Tegretol® es eficaz en crisis parciales (simples y complejas), con o sin generalización secundaria, así como en crisis tónico-clónicas generalizadas y en combinaciones de estos tipos de crisis.

En estudios clínicos con el uso de Tegretol® como monoterapia en pacientes con epilepsia (especialmente en niños y adolescentes), se ha observado un efecto psicotrópico del fármaco, que se manifiesta parcialmente en una influencia positiva sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como en la reducción de la irritabilidad y la agresividad.

Como agente neuroléptico, Tegretol® es eficaz en ciertas enfermedades neurológicas. Por ejemplo, previene los ataques de dolor en la neuralgia del trigémino idiopática y secundaria. Además, Tegretol® se utiliza para aliviar el dolor neuropático en diversas condiciones. En el síndrome de abstinencia alcohólica, Tegretol® aumenta el umbral de convulsividad (que se encuentra reducido en este estado) y disminuye la intensidad de las manifestaciones clínicas del síndrome, tales como excitabilidad, temblor y alteraciones de la marcha.

Se ha demostrado que, como agente psicotrópico, Tegretol® es eficaz en trastornos afectivos, específicamente: para el tratamiento de episodios maníacos agudos y para el tratamiento de mantenimiento de trastornos afectivos bipolares (maníaco-depresivos) (tanto como monoterapia como en combinación con neurolépticos, antidepresivos o fármacos de litio).

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de tabletas, la carbamazepina se absorbe casi completamente, aunque algo lentamente. Tras una dosis única de tableta convencional, la concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmax) se alcanza a las 12 horas.

La biodisponibilidad de las diferentes formas farmacéuticas orales de Tegretol® se ha demostrado que oscila entre el 85 y el 100 %.

La ingesta de alimentos no influye significativamente en la velocidad ni en el grado de absorción de la carbamazepina.

Tras la administración de hasta 300 mg de carbamazepina, aproximadamente el 75 % de la dosis ingerida alcanza la circulación sistémica en un período de 6 horas. Por ello, la dosis diaria máxima recomendada para esta forma farmacéutica es de 250 mg cuatro veces al día.

Concentraciones en plasma. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en el grado de absorción de la sustancia activa tras la administración de diferentes formas farmacéuticas orales del medicamento. Tras una dosis única oral de una tableta que contiene 400 mg de carbamazepina, el valor medio de Cmax de la sustancia activa inalterada alcanza aproximadamente 4,5 µg/ml.

Existen diferencias interindividuales significativas en los valores de concentraciones en estado de equilibrio dentro del rango terapéutico: en la mayoría de los pacientes, estos valores oscilan entre 4 y 12 µg/ml (17–50 µmol/l). Las concentraciones del metabolito farmacológicamente activo carbamazepina-10,11-epóxido representan aproximadamente el 30 % de las concentraciones de carbamazepina.

La concentración en estado de equilibrio del fármaco en plasma sanguíneo se alcanza entre 1 y 2 semanas, dependiendo de las características individuales del metabolismo (autoinducción de los sistemas enzimáticos hepáticos por la carbamazepina, heteroinducción por otros medicamentos administrados simultáneamente), así como del estado del paciente, la dosis del fármaco y la duración del tratamiento.

Reparto. La unión de la carbamazepina a las proteínas plasmáticas oscila entre el 70 y el 80 %. La concentración de carbamazepina inalterada en el líquido cefalorraquídeo y en la saliva es proporcional a la fracción no unida a proteínas (20–30 %). La concentración de carbamazepina en la leche materna representa entre el 25 y el 60 % de su nivel en plasma sanguíneo. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. En condiciones de absorción completa, el volumen de distribución aparente oscila entre 0,8 y 1,9 l/kg.

Metabolismo. La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado mediante la vía epoxídica, produciéndose como metabolitos principales la derivada 10,11-transdiol y su conjugado con ácido glucurónico. En la primera etapa, se produce la oxidación a carbamazepina-10,11-epóxido, principalmente a través del isoenzima citocromo P450 3A4. Se considera que la epóxido hidrolasa microsómica humana es responsable de la formación del carbamazepina-10,11-epóxido, metabolito farmacológicamente activo, que se transforma casi completamente en la derivada 10,11-transdiol y sus glucurónidos. Como resultado de estas reacciones metabólicas, también se forma un metabolito secundario: el 9-hidroximetil-10-carbamoilacridano. Tras la administración oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % de la sustancia activa se excreta en la orina como productos finales del metabolismo epoxídico. Otros caminos importantes de biotransformación de la carbamazepina conducen a la formación de diversas derivadas monohidroxiladas, así como al N-glucurónido de carbamazepina, formado con la participación de la uridil difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT2B7).

La carbamazepina induce su propio metabolismo.

Eliminación. Tras una dosis única oral, el período de semieliminación de la carbamazepina inalterada es de aproximadamente 36 horas, mientras que tras la administración repetida del fármaco, el período medio de semieliminación es de 16–24 horas (debido a la autoinducción del sistema monooxigenasa hepático), dependiendo de la duración del tratamiento. En pacientes que toman simultáneamente otros fármacos que inducen el mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), el período de semieliminación de la carbamazepina es de aproximadamente 9–10 horas.

El período medio de semieliminación del metabolito 10,11-epóxido en plasma sanguíneo es de aproximadamente 6 horas tras una dosis oral única del epóxido.

Tras una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, el 72 % de la dosis administrada se excreta por la orina y el 28 % por las heces. Casi el 2 % de la dosis administrada se excreta por la orina en forma inalterada, aproximadamente el 1 % como el metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido y aproximadamente el 30 % como carbamazepina-10,11-transdiol y otros metabolitos inactivos.

Características farmacocinéticas en grupos específicos de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con adultos jóvenes).

Pacientes con disfunción hepática o renal. No existen datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Epilepsia:
  • crisis parciales simples o complejas (con o sin pérdida de conciencia), con o sin generalización secundaria;
  • crisis tónico-clónicas generalizadas;
  • formas mixtas de crisis epilépticas.
  • Tegretol® puede utilizarse tanto en monoterapia como en terapia combinada.
  • Tegretol generalmente no es eficaz en ausencias (forma leve de crisis epiléptica) ni en crisis mioclónicas. (Véase "Precauciones de uso").
• Estados maníacos agudos; terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares para prevenir recaídas o para reducir la gravedad de los síntomas durante las exacerbaciones.
• Síndrome de abstinencia alcohólica.
• Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino asociada a esclerosis múltiple (típica y atípica).
• Neuralgia del nervio glosofaríngeo idiopática.

Contraindicaciones.

Tegretol® está contraindicado:

• en caso de hipersensibilidad conocida al carbamazepino, oxcarbazepina o a fármacos químicamente relacionados (como los antidepresivos tricíclicos), o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
• en bloqueo atrioventricular;
• en pacientes con antecedentes de depresión de la médula ósea;
• en pacientes con porfiria hepática (por ejemplo, porfiria aguda intermitente, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) en anamnesis;
• en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es la principal responsable de catalizar la formación del metabolito activo del carbamazepino: el 10,11-epóxido de carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de la epóxido hidrolasa junto con carbamazepino puede provocar un aumento de la concentración plasmática de carbamazepino, lo que a su vez puede conducir al desarrollo de reacciones adversas. Por lo tanto, debe ajustarse la dosis de Tegretol® y monitorizarse los niveles plasmáticos del fármaco. La administración concomitante de inductores de CYP3A4 puede aumentar el metabolismo del carbamazepino, lo que puede provocar una reducción potencial de la concentración sérica de carbamazepino y una disminución del efecto terapéutico. De forma similar, la interrupción del tratamiento con un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad de metabolismo del carbamazepino, elevando así los niveles plasmáticos de carbamazepino. Por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de Tegretol®.

El carbamazepino es un potente inductor de CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros fármacos que se metabolizan principalmente a través de CYP3A4, mediante la inducción de su metabolismo.

La epóxido hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores de la epóxido hidrolasa microsómica humana (por ejemplo, ácido valproico) puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del 10,11-epóxido de carbamazepino.

La administración concomitante de carbamazepino con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxaban, dabigatrán, apixaban, edoxaban) puede reducir la concentración plasmática de estos anticoagulantes orales de acción directa y, por lo tanto, aumentar el riesgo de trombosis. Por lo tanto, si la combinación es necesaria, los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar síntomas de trombosis.

Fármacos que pueden aumentar el nivel de carbamazepino en plasma.

Dado que el aumento de la concentración plasmática de carbamazepino puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), debe ajustarse adecuadamente la dosis de Tegretol® y/o monitorizarse sus niveles plasmáticos cuando se administre simultáneamente con los siguientes fármacos:

Analgésicos, antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.

Andrógenos: danazol.

Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanidomicina, josamicina, claritromicina, ciprofloxacino).

Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina.

Antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.

Antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar alternativas antiepilépticas.

Antihistamínicos: terfenadina.

Antipsicóticos: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antituberculosos: isoniazida.

Antivirales: inhibidores de la proteasa para VIH (por ejemplo, ritonavir).

Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.

Fármacos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.

Fármacos para enfermedades del tracto gastrointestinal: cimetidina, omeprazol.

Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.

Antiagregantes: ticlopidina.

Otras sustancias: zumo de pomelo, nicotinamida (en adultos, solo en dosis altas).

Fármacos que pueden aumentar el nivel del metabolito activo carbamazepino-10,11-epóxido en plasma.

Un aumento en la concentración plasmática del metabolito activo carbamazepino-10,11-epóxido puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, visión borrosa, nistagmo). Por lo tanto, debe ajustarse la dosis de Tegretol® y/o monitorizarse sus niveles plasmáticos cuando se administre simultáneamente con fármacos que aumentan este metabolito en plasma, como: brivaracetam, loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida y valpromida.

Fármacos que pueden disminuir el nivel de carbamazepino en plasma.

Puede ser necesaria la corrección de la dosis de Tegretol® cuando se administre simultáneamente con los siguientes fármacos:

Antiepilépticos: felbamato, metoxicimida, oxcarbazepina, fenobarbital, fenoxicimida, fenitoína y fosfenitoína, primidona y clonazepam (aunque los datos sobre este último son contradictorios).

Antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.

Antituberculosos: rifampicina.

Broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina, aminofilina.

Fármacos dermatológicos: isotretinoína.

Interacción con otras sustancias: preparados a base de hierbas que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

La mefloquina puede presentar propiedades antagonistas frente al efecto antiepiléptico de Tegretol®. Por lo tanto, debe ajustarse la dosis de Tegretol®.

Se ha informado que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento del carbamazepino y del 10,11-epóxido de carbamazepino; debe monitorizarse la concentración plasmática de carbamazepino.

Efecto del fármaco Tegretol® sobre el nivel plasmático de otros fármacos administrados simultáneamente.

El carbamazepino puede reducir los niveles plasmáticos de ciertos fármacos y disminuir o anular sus efectos. Puede ser necesario ajustar la dosis de los siguientes fármacos según las necesidades clínicas.

Analgésicos, antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol, fenazona (antipirina), tramadol.

Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol, acenocumarol, rivaroxaban, dabigatrán, apixaban, edoxaban).

Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antieméticos: aprepitant.

Antiepilépticos: brivaracetam, clobazam, clonazepam, eslicarbazepina, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Se han reportado tanto aumentos como disminuciones en la concentración plasmática de fenitoína tras la administración de carbamazepino, así como casos aislados de aumento en los niveles plasmáticos de mephenitoína. Para evitar la intoxicación por fenitoína y la aparición de concentraciones subterapéuticas de carbamazepino, se recomienda que la concentración plasmática de fenitoína no supere los 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepino. Existen informes aislados de aumento en la concentración plasmática de mephenitoína con el uso de carbamazepino, lo que en casos raros puede provocar confusión mental e incluso coma.

Antifúngicos: itraconazol, voriconazol, ketoconazol.

Antihelmínticos: albendazol, prazicuantel.

Antineoplásicos: ciclofosfamida, imatinib, lapatinib, temsirolimus.

Neurolépticos: aripiprazol, bromperidol, clozapina, haloperidol, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, ziprasidona.

Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.

Broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina.

Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales (debe considerarse la posibilidad de utilizar métodos anticonceptivos alternativos).

Fármacos cardiovasculares: bloqueadores de los canales de calcio (grupo dihidropiridinas), por ejemplo, felodipino, isradipino, digoxina, quinidina, propranolol, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroides, incluyendo prednisona, dexametasona.

Fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil: tadalafilo.

Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus.

Fármacos tiroideos: levotiroxina. Se cree que el carbamazepino favorece la eliminación de las hormonas tiroideas y aumenta la necesidad de las mismas en pacientes con hipotiroidismo. Por lo tanto, debe evaluarse la función tiroidea en pacientes que reciben terapia sustitutiva, tanto al inicio como al final del tratamiento con Tegretol®.

Si es necesario, debe ajustarse la dosis de hormonas tiroideas. La función tiroidea puede alterarse, especialmente cuando el carbamazepino se administra junto con otros antiepilépticos (por ejemplo, fenobarbital).

Interacción con otros fármacos: preparados que contienen estrógenos y/o progestágenos (deben considerarse métodos anticonceptivos alternativos); buprenorfina, gestrinona, tibolona, toremifeno, mianserina, sertralina.

Combinaciones de fármacos que requieren consideración especial.

La administración prolongada de carbamazepino junto con paracetamol (acetaminofén) puede estar asociada con el desarrollo de hepatotoxicidad.

La administración concomitante de carbamazepino y levetiracetam puede aumentar la toxicidad del carbamazepino.

La administración concomitante de carbamazepino e isoniazida puede aumentar la hepatotoxicidad de la isoniazida.

A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar alternativas antiepilépticas.

La administración concomitante de carbamazepino y litio o metoclopramida, así como la combinación de carbamazepino con neurolépticos (haloperidol, tiotixeno), puede aumentar los efectos neurológicos adversos (incluso con niveles plasmáticos terapéuticos). Por lo tanto, debe vigilarse cuidadosamente la sintomatología clínica. Debe transcurrir al menos 8 semanas tras finalizar el tratamiento previo con neurolépticos. También debe evitarse el tratamiento simultáneo. Los pacientes deben monitorizarse para detectar síntomas neurotóxicos como marcha inestable, ataxia, nistagmo horizontal, reflejos musculares propioceptivos exagerados y calambres musculares (fasciculaciones).

Según datos publicados, añadir carbamazepino a un tratamiento en curso con neurolépticos puede aumentar el riesgo de síndrome neuroléptico maligno o síndrome de Stevens-Johnson.

Cuando se administre isotretinoína (tratamiento para el acné) junto con carbamazepino, debe monitorizarse el nivel plasmático de carbamazepino.

La terapia combinada con Tegretol® y ciertos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.

El carbamazepino puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y, además, puede producirse sangrado intermenstrual repentino durante su uso. Por lo tanto, el anticonceptivo debe contener más de 50 µg de estrógeno o deben recomendarse métodos anticonceptivos no hormonales.

El carbamazepino puede antagonizar el efecto de relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos fármacos, y los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente debido a la posibilidad de una recuperación más rápida de la bloqueo neuromuscular de lo esperado.

El carbamazepino, al igual que otros fármacos psicotrópicos, puede reducir la tolerancia al alcohol; por lo tanto, se recomienda a los pacientes abstenerse del consumo de alcohol.

El carbamazepino puede reducir los niveles plasmáticos de bupropión y aumentar los niveles del metabolito hidroxibupropión, disminuyendo así la eficacia clínica y la seguridad del bupropión.

La administración concomitante de carbamazepino con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxaban, dabigatrán, apixaban, edoxaban) puede reducir la concentración plasmática de estos anticoagulantes y, por lo tanto, aumentar el riesgo de trombosis. Por lo tanto, si la combinación es necesaria, los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar síntomas de trombosis.

Interacción contraindicada.

Dado que el carbamazepino es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, Tegretol® está contraindicado en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO); antes de iniciar el tratamiento con Tegretol®, debe interrumpirse el tratamiento con inhibidores de MAO (al menos dos semanas antes, o antes si las circunstancias clínicas lo permiten).

Efecto sobre pruebas serológicas.

El carbamazepino puede dar resultados falsos positivos en el análisis HPLC (cromatografía líquida de alta eficacia) para la determinación de la concentración de perfenazina.

El carbamazepino y el 10,11-epóxido pueden dar resultados falsos positivos en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para la determinación de la concentración de antidepresivos tricíclicos.

Características de uso.

Generales.

Tegretol® debe administrarse únicamente bajo supervisión médica, tras una evaluación del balance beneficio/riesgo y con un monitoreo cuidadoso de pacientes con alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas a otros medicamentos en la historia clínica, trastornos del metabolismo del sodio y pacientes con tratamientos interrumpidos previos con Tegretol®.

Se recomienda realizar un análisis general de orina y determinar los niveles de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el tratamiento.

Tegretol® presenta una ligera actividad anticolinérgica, por lo que se debe advertir y asesorar a los pacientes con presión intraocular elevada sobre los posibles factores de riesgo.

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de psicosis ocultas, y en pacientes de edad avanzada, la posibilidad de activación de confusión mental y excitación ansiosa.

El medicamento generalmente no es eficaz en ausencias (pequeñas crisis epilépticas) y crisis mioclónicas. Algunos casos aislados indican que puede producirse un empeoramiento de las crisis en pacientes con ausencias atípicas.

Efectos hematológicos.

El uso del medicamento se ha asociado con el desarrollo de agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, debido a la frecuencia extremadamente baja de estos eventos, es difícil evaluar el riesgo significativo del uso de Tegretol®. El riesgo general para pacientes no tratados previamente es de 4,7 casos/1.000.000 al año para agranulocitosis y de 2 casos/1.000.000 al año para anemia aplásica.

Se debe informar a los pacientes sobre los signos precoces de toxicidad y los síntomas de posibles trastornos hematológicos, así como de reacciones dermatológicas y hepáticas. Se debe advertir al paciente que, ante la aparición de reacciones como fiebre, amigdalitis, infección inguinal, erupciones cutáneas, úlceras en la cavidad bucal, hematomas fáciles, petequias o púrpura hemorrágica, debe acudir inmediatamente al médico.

Si durante el tratamiento se produce una disminución significativa del número de leucocitos o plaquetas, el estado del paciente debe monitorearse cuidadosamente y se debe realizar un hemograma completo de forma continua. El tratamiento con Tegretol® debe interrumpirse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o acompañada de manifestaciones clínicas, como fiebre o dolor de garganta. El uso de Tegretol® debe suspenderse ante signos de supresión de la médula ósea.

Con frecuencia se observa una disminución temporal o persistente del número de plaquetas o leucocitos como consecuencia del uso de Tegretol®. Sin embargo, en la mayoría de estos casos se ha confirmado su carácter temporal y no indican el desarrollo de anemia aplásica o agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, se debe realizar un análisis de sangre que incluya la determinación del número de plaquetas (y posiblemente también el número de reticulocitos, el nivel de hemoglobina y el nivel de hierro en suero).

Reacciones dermatológicas graves. Las reacciones dermatológicas graves, que incluyen necrólisis epidérmica tóxica (NET), también conocida como síndrome de Lyell, y el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), son muy raras con el uso de Tegretol®. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y ser fatales. La mayoría de los casos de SSJ/NET ocurren durante los primeros meses de tratamiento con Tegretol®. Se estima que estas reacciones dermatológicas ocurren en 1-6 de cada 10.000 nuevos pacientes en países con población predominantemente de raza caucásica. Sin embargo, en pacientes de algunos países asiáticos el riesgo puede aumentar aproximadamente 10 veces. Si aparecen síntomas que sugieran reacciones dermatológicas graves (por ejemplo SSJ, síndrome de Lyell/NET), el uso de Tegretol® debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse una terapia alternativa.

Farmacogenómica.

Cada vez hay más evidencia sobre el impacto de diferentes alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune.

Relación con (HLA)-B*1502

Estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han han demostrado una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/NET asociadas con la carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo (HLA)-B*1502. La prevalencia de este alelo HLA-B*1502 varía entre el 2 y el 12% en pacientes chinos del grupo étnico Han y es de aproximadamente el 8% en pacientes de Tailandia. La mayor frecuencia de informes de SSJ (más rara que muy rara) es característica de algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde predomina el alelo (HLA)-B*1502. La proporción de portadores de este alelo en la población asiática supera el 15% en Filipinas y en algunas poblaciones de Malasia. La prevalencia fue del 2% y 6% respectivamente en Corea e India. La prevalencia del alelo (HLA)-B*1502 es insignificante en poblaciones europeas, africanas, indígenas de América y latinoamericanas (< 1%).

La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en las poblaciones definidas que poseen el alelo correspondiente. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, la «frecuencia de portadores») es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes en riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.

En pacientes considerados genéticamente pertenecientes a grupos de riesgo, se debe realizar una prueba de detección del alelo (HLA)-B*1502 antes de iniciar el tratamiento con Tegretol®. Si el análisis del paciente para detectar el alelo (HLA)-B*1502 da un resultado positivo, no se debe iniciar el tratamiento con Tegretol®, excepto cuando no existan otras opciones terapéuticas. Al evaluar el riesgo, debe tenerse en cuenta que el alelo HLA-B*1502 también es un factor de riesgo para otros medicamentos antiepilépticos. Los pacientes que han sido evaluados y cuyo resultado para (HLA)-B*1502 es negativo tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque reacciones muy raras son posibles.

Se ha demostrado que la identificación de pacientes con el alelo HLA-B*1502 y la evitación del uso de carbamazepina en estos pacientes del grupo étnico Han reduce la frecuencia de casos de SSJ/NET inducidos por carbamazepina.

Actualmente, debido a la falta de datos, no se sabe con certeza si todos los individuos de origen del sudeste asiático tienen riesgo.

El alelo (HLA)-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que reciben otros medicamentos antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/NET. Por lo tanto, se debe evitar el uso de otros medicamentos que puedan estar asociados con SSJ/NET en pacientes que poseen el alelo (HLA)-B*1502, si existe una terapia alternativa eficaz. Generalmente no se recomienda realizar cribado genético en pacientes de nacionalidades con bajo coeficiente del alelo (HLA)-B*1502. Tampoco se recomienda realizar cribado en pacientes que ya están recibiendo Tegretol®, ya que el riesgo de SSJ/NET está significativamente limitado a los primeros meses de tratamiento, independientemente de la presencia del alelo (HLA)-B*1502 en el genoma del paciente.

Los resultados del cribado genético no deben sustituir al seguimiento clínico adecuado, ya que muchos portadores de HLA-B*1502 no desarrollan SSJ/NET, mientras que otros pacientes sin factores genéticos de riesgo pueden desarrollar SSJ/NET por otras causas. La situación es similar para los portadores del alelo HLA-A*3101 que reciben tratamiento con Tegretol®. Estos pacientes no necesariamente desarrollan SSJ/NET, DRESS, AGEP o erupción maculopapular. Sin embargo, en pacientes sin el alelo HLA-A*3101 pueden ocurrir reacciones adversas graves en la piel por otras causas. Hasta la fecha no se han realizado estudios sobre cómo otros factores (como dosis, cumplimiento, medicamentos concomitantes y enfermedades asociadas) contribuyen al desarrollo de estas reacciones dermatológicas graves.

En pacientes de raza caucásica no existe relación entre el alelo (HLA)-B*1502 y el desarrollo de SSJ.
Relación con HLA-A*3101

El antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para reacciones adversas cutáneas graves, como SSJ, NET, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), exantema pustuloso agudo generalizado (AGEP) y erupción maculopapular. Si el análisis revela la presencia del alelo HLA-A*3101, se debe evitar el uso de Tegretol®.

Datos de análisis retrospectivos en pacientes japoneses y del norte de Europa han demostrado una relación entre lesiones graves de la piel (síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, exantema pustuloso agudo generalizado y erupción maculopapular) en portadores del alelo HLA-A*3101 del gen del antígeno leucocitario humano (HLA) y el uso de carbamazepina.

La prevalencia de este alelo puede variar entre diferentes grupos étnicos: aproximadamente 2-5% en la población europea, alrededor del 10% en japoneses. La prevalencia del alelo es inferior al 5% en Australia, Asia, África y América del Norte. Para la población de Europa Occidental, la prevalencia del alelo HLA-A*3101 se estima en aproximadamente 6,7%, dependiendo de la región geográfica. Las excepciones oscilan entre el 5% y el 12%. Se ha establecido una prevalencia superior al 15% en algunos grupos étnicos de América del Sur (Argentina y Brasil), poblaciones indígenas de América del Norte (tribus Navajo y Sioux, en México – Seri de Sonora) y del sur de la India (Tamil Nadu).

La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en las poblaciones definidas que poseen el alelo correspondiente. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, la «frecuencia de portadores») es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes en riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.

Antes de iniciar el tratamiento con Tegretol®, se recomienda realizar cribado a posibles portadores del alelo HLA-A*3101 (por ejemplo, pacientes de nacionalidad japonesa, caucásicos, indígenas americanos, latinoamericanos, pueblos del sur de la India y árabes) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El uso del medicamento en portadores de este alelo debe considerarse solo si el beneficio supera el riesgo potencial. El cribado para el alelo HLA-A*3101 generalmente no se requiere en pacientes que ya han recibido Tegretol® durante un período prolongado, ya que SSJ/NET, AGEP, DRESS y erupción maculopapular generalmente solo se observan durante los primeros meses de tratamiento.

Limitaciones del cribado genético

Los resultados del cribado genético no deben sustituir al seguimiento clínico y tratamiento adecuado de los pacientes. Otros posibles factores que influyen en el desarrollo de estas reacciones cutáneas graves incluyen la dosis del medicamento antiepiléptico, el cumplimiento del régimen terapéutico y el tratamiento concomitante. No se han estudiado el impacto de otras enfermedades ni el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas.

Otras reacciones dermatológicas.

También puede ocurrir el desarrollo de reacciones dermatológicas leves, transitorias y no peligrosas, como exantema macular o maculopapular aislado. Generalmente desaparecen en unos días o semanas, tanto con dosis mantenida como tras reducir la dosis del medicamento. Dado que los signos precoces de reacciones dermatológicas más graves pueden ser muy difíciles de distinguir de reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo observación estrecha para suspender inmediatamente el medicamento si la reacción empeora con su continuación.

La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con reacciones adversas menos graves en la piel por carbamazepina, como síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes o erupciones leves (erupciones maculopapulares). Sin embargo, no se ha demostrado que la presencia de (HLA)-B*1502 indique riesgo de las reacciones cutáneas mencionadas anteriormente.

Hipersensibilidad.

Con el uso de Tegretol® se han producido reacciones de hipersensibilidad tipo I (inmediatas), incluyendo erupciones cutáneas, picazón, urticaria, angioedema (que afecta a la laringe, la glotis, los labios y los párpados) y casos de anafilaxia potencialmente letal/peligrosa para la vida. Si un paciente presenta estas reacciones durante el uso del medicamento Tegretol®, debe suspenderse el tratamiento y comenzar una terapia alternativa.

Tegretol® puede provocar reacciones de hipersensibilidad de tipo IVb retardado, incluyendo erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), múltiples reacciones de hipersensibilidad de tipo lento con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los indicadores de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en diferentes combinaciones. También es posible el impacto en otros órganos (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso).

La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con reacciones adversas menos graves en la piel por carbamazepina, como síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes o erupciones leves (erupciones maculopapulares).

A los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a carbamazepina se debe informar que aproximadamente entre el 25 y el 30 % de estos pacientes también pueden tener reacciones de hipersensibilidad a oxcarbazepina (Trileptal®).

Con el uso de carbamazepina y medicamentos antiepilépticos aromáticos (por ejemplo fenitoína, primidona y fenobarbital) puede ocurrir hipersensibilidad cruzada.

En general, ante la aparición de síntomas que indiquen hipersensibilidad, el uso de Tegretol® debe suspenderse inmediatamente.

Crisis. Dado que la carbamazepina puede provocar o agravar ausencias, Tegretol® debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En tales circunstancias, el medicamento puede provocar crisis. Si se producen crisis provocadas, el uso de Tegretol® debe suspenderse inmediatamente.

El aumento de la frecuencia de crisis puede ocurrir durante la transición de formas orales del medicamento a supositorios.

Función hepática. Durante el tratamiento con el medicamento, es necesario evaluar la función hepática inicialmente y periódicamente durante el tratamiento, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada. Si se produce una exacerbación de alteraciones en la función hepática o en caso de fase activa de enfermedad hepática, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento.

Función renal. Se recomienda evaluar la función renal y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el curso del tratamiento.

Hiponatremia. Se han reportado casos de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteración renal preexistente asociada con niveles bajos de sodio, o en pacientes con tratamiento concomitante con medicamentos que reducen el nivel de sodio (como diuréticos, medicamentos asociados con secreción inadecuada de la hormona antidiurética), se debe medir el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, se debe medir cada 2 semanas, luego con intervalos mensuales durante los primeros 3 meses de tratamiento o según la necesidad clínica. Estos factores de riesgo (uso de diuréticos, hiponatremia asociada con medicamentos, trauma craneoencefálico, niveles inicialmente bajos de sodio) deben considerarse especialmente en pacientes de edad avanzada. Si se observa hiponatremia, la restricción del consumo de agua es una medida contraria importante si está clínicamente indicada.

Hipotiroidismo. La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo. Por lo tanto, se recomienda monitorear la función tiroidea para determinar la dosis de terapia hormonal sustitutiva.

Efectos anticolinérgicos. Tegretol® presenta una actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada y retención urinaria deben estar bajo observación estrecha durante el tratamiento.

Efectos psíquicos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad avanzada, confusión mental o excitación.

Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han reportado varios casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que reciben medicamentos antiepilépticos. Un metaanálisis de datos de estudios controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos también mostró un ligero aumento del riesgo de aparición de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no es conocido, y los datos disponibles no excluyen un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con el uso de carbamazepina.

Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse para detectar pensamientos y comportamientos suicidas y, si es necesario, recibir tratamiento adecuado. A los pacientes (y a las personas que los cuidan) se les debe recomendar que consulten al médico si aparecen signos de pensamientos y comportamientos suicidas.

Embarazo. El uso de carbamazepina durante el embarazo puede provocar malformaciones congénitas y trastornos del sistema nervioso. Para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo, la carbamazepina debe usarse solo si el beneficio potencial justifica los riesgos potenciales. Para indicaciones psiquiátricas y dolor neuropático, no debe usarse carbamazepina; en estos pacientes, el tratamiento con carbamazepina debe reemplazarse por métodos terapéuticos alternativos.

A las mujeres embarazadas y a las que planean quedar embarazadas se les debe asesorar adecuadamente sobre el riesgo teratogénico potencial para los fetos.

Las mujeres que planean quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con carbamazepina y durante 2 semanas después de la última dosis.

Anticonceptivos hormonales. Se han reportado hemorragias de escape en mujeres que usan anticonceptivos hormonales. Tegretol puede afectar negativamente la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, se debe recomendar a las mujeres en edad reproductiva que usen métodos anticonceptivos no hormonales alternativos durante el tratamiento con Tegretol.

Efectos endocrinos. Debido a la inducción de enzimas hepáticas, Tegretol® puede causar una disminución del efecto terapéutico de los medicamentos con estrógenos y/o progestágenos. Esto puede provocar una disminución de la eficacia anticonceptiva, recurrencia de síntomas o hemorragias de escape o secreciones sanguinolentas. Las pacientes que toman Tegretol® y para quienes la anticoncepción hormonal es necesaria deben recibir un medicamento que contenga al menos 50 µg de estrógeno, o se debe considerar la posibilidad de usar métodos anticonceptivos no hormonales alternativos, eficaces y confiables durante el tratamiento con Tegretol®.

Monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo. Aunque la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo y la eficacia clínica y tolerabilidad, no es confiable, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo puede ser útil en los siguientes casos: aumento repentino de la frecuencia de crisis, verificación del cumplimiento del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes; en caso de sospecha de alteración de la absorción, sospecha de toxicidad y al usar más de un medicamento.

Reducción de dosis y suspensión del medicamento. La suspensión repentina de Tegretol® puede provocar crisis. Si es necesario suspender repentinamente el tratamiento, en pacientes con epilepsia se debe iniciar un nuevo medicamento antiepiléptico mientras continúa el tratamiento con el medicamento correspondiente.

Reducción de dosis y síndrome de abstinencia. La suspensión repentina del medicamento puede provocar crisis, por lo que la carbamazepina debe suspenderse gradualmente durante 6 meses. Si es necesario suspender el medicamento inmediatamente, en pacientes con epilepsia, la transición a un nuevo medicamento antiepiléptico debe realizarse mientras continúa el tratamiento con medicamentos adecuados (por ejemplo, diazepam por vía intravenosa, rectal o fenitoína por vía intravenosa).

Caídas. El tratamiento con Tegretol® se asocia con el desarrollo de ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión arterial, confusión mental o letargo (ver «Reacciones adversas»), lo que puede provocar caídas y, por consiguiente, fracturas u otras lesiones. En pacientes que presentan estos estados o que toman medicamentos que agravan estas condiciones, se debe realizar periódicamente una evaluación completa del riesgo de caídas durante el tratamiento prolongado con Tegretol®.

Otro

Durante el tratamiento con carbamazepina, los pacientes deben evitar la exposición a la luz solar intensa debido al riesgo de fotosensibilización.

El medicamento Tegretol contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido y, por lo tanto, se considera prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

En animales, la administración oral de carbamazepina provocó defectos.

Debido a la inducción enzimática, Tegretol® puede anular el efecto terapéutico de medicamentos que contienen estrógenos y/o progestágenos, lo que puede provocar la falla de la protección anticonceptiva. Por lo tanto, las mujeres que planean quedar embarazadas deben usar métodos anticonceptivos alternativos, eficaces y confiables durante el tratamiento con Tegretol.

Embarazo

Existen evidencias claras de riesgo para el feto humano. Por lo tanto, no se debe usar Tegretol® durante el embarazo a menos que sea absolutamente necesario (ver sección «Características de uso, Embarazo»).

Debe tenerse en cuenta que las alteraciones del desarrollo, incluyendo malformaciones congénitas, se observan 2-3 veces más frecuentemente en hijos de mujeres con epilepsia que en personas sanas. El grado en que estos efectos pueden atribuirse a la carbamazepina o a la enfermedad subyacente no está completamente establecido.

Según el Registro de Embarazadas de América del Norte, la prevalencia de malformaciones graves, definidas como anomalías estructurales que requieren corrección quirúrgica, médica o cosmética, diagnosticadas dentro de las 12 semanas posteriores al nacimiento, fue del 3,0 % (IC 95 % [intervalo de confianza] 2,1-4,2 %) entre 1033 embarazadas que tomaron carbamazepina como monoterapia durante el primer trimestre, y del 1,1 % (IC 95 % 0,37-2,6 %) entre embarazadas que no tomaron ningún medicamento antiepiléptico (riesgo relativo 2,7; IC 95 % 1,0-7,0 %).

Según el Registro Europeo e Internacional de Medicamentos Antiepilépticos y Embarazo (EURAP), la prevalencia de malformaciones congénitas graves fue del 5,5 % (IC 95 %: 4,5-6,6) entre 1957 embarazos en los que se usó carbamazepina. Las malformaciones congénitas graves se registraron durante los 12 meses posteriores al nacimiento. En comparación con lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina, la carbamazepina se asoció con un mayor riesgo de malformaciones congénitas graves (lamotrigina — OR [razón de odds]: 2,68, IC 95 %: 1,71-4,19; levetiracetam — OR: 2,41, IC 95 %: 1,33-4,38; oxcarbazepina — OR: 2,37, IC 95 %: 1,17-4,80). Se han reportado trastornos del sistema nervioso en hijos de mujeres con epilepsia que recibieron carbamazepina durante el embarazo, ya sea sola o en combinación con otros medicamentos antiepilépticos. Los resultados de estudios sobre el riesgo de trastornos del neurodesarrollo (como trastornos del espectro autista [TEA], síndrome de déficit de atención con hiperactividad [TDAH], discapacidad intelectual, retraso psicomotor, trastornos cognitivos, dificultades de aprendizaje, esquizofrenia, etc.) en niños expuestos a carbamazepina in utero son contradictorios, y este riesgo no puede descartarse.

En hijos de madres con epilepsia se observa una predisposición a alteraciones del desarrollo intrauterino, incluyendo malformaciones congénitas. Se ha reportado la posibilidad de que la carbamazepina, como la mayoría de los medicamentos antiepilépticos, aumente la frecuencia de estas alteraciones, aunque no existen pruebas convincentes de estudios controlados con monoterapia de carbamazepina. No obstante, se han reportado alteraciones del desarrollo intrauterino y malformaciones congénitas asociadas con el uso de Tegretol®, incluyendo espina bífida y otras anomalías congénitas, como defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, hipospadia y anomalías del desarrollo de varios sistemas orgánicos.

Específicamente, entre los días 20 y 40 de gestación, la dosis del medicamento debe ser mínima. Es probable que las anomalías del desarrollo estén relacionadas con los niveles máximos en plasma. Por lo tanto, durante este período, la dosis diaria total debe administrarse en varias dosis fraccionadas a lo largo del día. Se recomienda el monitoreo de niveles en plasma sanguíneo. La concentración en plasma sanguíneo puede mantenerse en el límite inferior del rango terapéutico (4-12 µg/ml), siempre que se logre control de las convulsiones. Existen datos que indican que el riesgo de malformaciones con el uso de carbamazepina depende de la dosis, es decir, con dosis <400 mg/día la frecuencia de anomalías fue menor que con dosis más altas de carbamazepina.

Durante el embarazo y después del parto, las pacientes deben permanecer bajo supervisión (monitoreo de niveles en suero sanguíneo y EEG). La concentración en plasma sanguíneo debe mantenerse en el límite inferior del rango terapéutico (3-7 µg de carbamazepina/ml). El riesgo de malformaciones aumenta con la terapia combinada, por lo que debe evitarse la combinación con otros medicamentos antiepilépticos u otros medicamentos para reducir aún más el riesgo.

Se recomienda la monoterapia. Existen datos que indican que el riesgo de malformaciones con el uso de carbamazepina en politerapia puede variar según los medicamentos concomitantes y puede ser mayor con combinaciones que incluyan valproato.

Debido a la propiedad de la carbamazepina de inducir enzimas, se recomienda la administración de ácido fólico antes y durante el embarazo (prevención de malformaciones del tubo neural).

Vigilancia y prevención. Se sabe que durante el embarazo puede desarrollarse deficiencia de ácido fólico. Los medicamentos antiepilépticos pueden aumentar el riesgo de deficiencia de ácido fólico, por lo que se recomienda la administración adicional de ácido fólico antes y durante el embarazo.

Niños recién nacidos. Con el fin de prevenir trastornos de la coagulación en recién nacidos, se recomienda administrar vitamina K1 a las madres durante las últimas semanas de embarazo y a los recién nacidos.

Se han reportado varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos, así como casos de vómitos, diarrea y/o mala alimentación en recién nacidos, atribuidos al uso de Tegretol® y otros medicamentos anticonvulsivos.

Lactancia. En estudios con ratas se observaron efectos adversos en la descendencia de hembras que recibieron carbamazepina. La carbamazepina atraviesa la leche materna (25-60 % de la concentración en plasma sanguíneo). Los beneficios de la lactancia con una probabilidad remota de efectos adversos en el lactante deben sopesarse cuidadosamente. Por lo general, los beneficios de la lactancia superan el riesgo de efectos adversos. La lactancia debe suspenderse si el niño no aumenta de peso adecuadamente, está excesivamente somnoliento o presenta reacciones alérgicas en la piel. Se han descrito casos de hepatitis colestásica en niños expuestos a carbamazepina antenatalmente o a través de la leche materna, por lo que se debe realizar vigilancia en estos niños para diagnosticar efectos adversos en el sistema hepatobiliar. Las madres que reciben Tegretol® pueden amamantar siempre que el recién nacido sea observado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas).

Fertilidad.

Muy raramente se han reportado casos de alteraciones de la fertilidad en hombres y/o alteraciones de los parámetros de espermatogénesis. Sin embargo, la relación causal de estas alteraciones con Tegretol® aún no se ha establecido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas.

La capacidad del paciente que toma Tegretol® para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de dosis) puede reducirse tanto por las convulsiones causadas por la enfermedad como por los efectos adversos del medicamento Tegretol®, como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, alteraciones de la acomodación y trastornos visuales. Por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Tegretol® debe administrarse por vía oral; generalmente, la dosis diaria se debe distribuir en dos o tres tomas. Las tabletas (enteras o, si se ha indicado, media tableta) deben tragarse sin masticar, acompañadas de una pequeña cantidad de líquido. El medicamento puede tomarse durante las comidas, después de comer o entre comidas, junto con una pequeña cantidad de líquido, por ejemplo, un vaso de agua.

Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes que potencialmente sean portadores del alelo HLA-A*3101 por su origen étnico deben, siempre que sea posible, someterse a pruebas para detectar la presencia de este alelo, ya que en tales casos podría desencadenarse el desarrollo de reacciones adversas graves, tales como reacciones cutáneas.

Epilepsia

El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja, aumentando gradualmente la dosis del medicamento, que deberá ajustarse según las necesidades individuales de cada paciente.

Para determinar la dosis óptima del medicamento, puede resultar útil la medición de la concentración de carbamazepina en el plasma sanguíneo.

Particularmente en caso de terapia combinada, las dosis terapéuticas deben calcularse basándose en la determinación del nivel de carbamazepina en el plasma sanguíneo y en la eficacia clínica.

La experiencia ha demostrado que los niveles terapéuticos de carbamazepina se encuentran en el rango de 4–12 µg/ml.

Adultos: la dosis inicial recomendada del medicamento es de 100–200 mg una o dos veces al día. Posteriormente, la dosis debe aumentarse progresivamente hasta alcanzar el efecto óptimo; frecuentemente, la dosis diaria es de 400 mg dos o tres veces al día (lo que equivale a 800–1200 mg). Algunos pacientes podrían necesitar una dosis de Tegretol® de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg por día, aunque debe evitarse el uso de estas dosis elevadas debido a la mayor frecuencia de efectos adversos.

Pacientes de edad avanzada: en pacientes de edad avanzada, la dosis de Tegretol® debe ajustarse cuidadosamente debido al posible riesgo de interacciones medicamentosas. La dosis inicial recomendada es de 100 mg dos veces al día.

Niños: el tratamiento puede iniciarse con 100 mg/día; la dosis debe aumentarse gradualmente en 100 mg cada semana.

La dosis habitual del medicamento es de 10–20 mg/kg de peso corporal por día (dividida en varias tomas).

A los niños a partir de 15 años se les administrará la misma dosis que a los adultos.

Si es posible, se recomienda que Tegretol® se administre como monoterapia, pero si se utiliza junto con otros medicamentos, se recomienda un régimen de aumento gradual de la dosis similar.

Cuando se administre Tegretol® como tratamiento adicional a la terapia antiepiléptica en curso, la dosis del fármaco debe aumentarse progresivamente sin modificar la dosis del (de los) medicamento(s) antiepiléptico(s) actual(es), o ajustándola si es necesario.

Estados maníacos agudos y terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares

Rango de dosis: aproximadamente entre 400 y 1600 mg por día; habitualmente entre 400 y 600 mg por día, divididos en 2–3 tomas. En el estado maníaco agudo se recomienda un aumento bastante rápido de la dosis, mientras que para asegurar una tolerancia óptima en el marco de la terapia de mantenimiento en trastornos bipolares, se recomienda un aumento gradual con dosis pequeñas.

Síndrome de abstinencia al alcohol

Dosis media: 200 mg tres o cuatro veces al día. En casos graves, durante los primeros días, la dosis puede aumentarse (por ejemplo, hasta 400 mg tres veces al día (1200 mg/día)). Posteriormente, la dosis debe reducirse lentamente y la terapia debe suspenderse progresivamente. En casos graves de abstinencia al alcohol, el tratamiento debe iniciarse combinando Tegretol® con medicamentos sedantes e hipnóticos (por ejemplo, con clometiazol, clordiazepóxido), siguiendo las indicaciones anteriores sobre dosificación. Tras finalizar la fase aguda del tratamiento, puede continuar el tratamiento con Tegretol® como monoterapia.

Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica). Neuralgia del glosofaríngeo idiopática

La dosis inicial de Tegretol® es de 200-400 mg por día (100 mg dos veces al día en pacientes de edad avanzada). Se aumenta lentamente hasta la desaparición del dolor (habitualmente hasta una dosis de 200 mg tres o cuatro veces al día). Para la mayoría de los pacientes, una dosis de 200 mg tres o cuatro veces al día es suficiente para mantener un estado libre de dolor. En algunos casos puede ser necesaria una dosis diaria de Tegretol® de hasta 1600 mg. Tras desaparecer el dolor, la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis mínima de mantenimiento. La dosis máxima recomendada es de 1200 mg/día. Posteriormente, la dosis debe reducirse lentamente y la terapia debe suspenderse progresivamente.

Niños.

Debido a una eliminación más rápida del carbamazepino, los niños pueden requerir dosis más altas del fármaco (por kilogramo de peso corporal) en comparación con los adultos. Las tabletas de Tegretol® pueden administrarse a niños a partir de 6 años.

Sobredosis.

Síntomas. Los síntomas y quejas que aparecen en caso de sobredosis generalmente reflejan alteraciones del sistema nervioso central, cardiovascular y respiratorio, así como reacciones adversas al medicamento indicadas en la sección «Reacciones adversas».

Sistema nervioso central: depresión del SNC; desorientación, nivel de conciencia deprimido, somnolencia, excitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, habla ininteligible, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonías, hipotermia, midriasis.

Sistema respiratorio: depresión respiratoria, edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: taquicardia, hipotensión arterial, ocasionalmente hipertensión arterial, alteraciones de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado a paro cardíaco, acompañado de pérdida de conciencia.

Tracto gastrointestinal: vómitos, retención gástrica, disminución de la motilidad del colon.

Sistema músculo-esquelético: se han notificado casos aislados de rabdomiólisis asociada al efecto tóxico del carbamazepino.

Sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos; hiperhidratación provocada por un efecto del carbamazepino similar al de la hormona antidiurética.

Alteraciones en los parámetros de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa.

Tratamiento. No existe antídoto específico. Inicialmente, el tratamiento debe basarse en el estado clínico del paciente; se indica hospitalización. Se debe determinar la concentración plasmática de carbamazepino para confirmar la intoxicación con este fármaco y evaluar el grado de sobredosis.

Se realiza evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y reaparición de los síntomas de intoxicación durante la recuperación.

Se aplica tratamiento sintomático y de soporte en una unidad de cuidados intensivos, monitorización de la función cardíaca y corrección cuidadosa de los desequilibrios electrolíticos.

Recomendaciones especiales. En caso de hipotensión arterial, se recomienda la administración intravenosa de dopamina o dobutamina; en caso de alteraciones del ritmo cardíaco, el tratamiento debe individualizarse; en caso de convulsiones, administración de benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam) u otros fármacos anticonvulsivos, como fenobarbital (con precaución debido al mayor riesgo de depresión respiratoria) o paraldehído; en caso de hiponatremia (intoxicación por agua), limitación de la administración de líquidos y administración lenta y cuidadosa por infusión intravenosa de solución de cloruro sódico al 0,9 %. Estas medidas pueden ser útiles para prevenir el edema cerebral.

Se recomienda la realización de hemosorción con adsorbentes de carbón. La hemodiálisis es un método eficaz para el tratamiento de la sobredosis de carbamazepino. Se ha informado sobre la ineficacia del diuresis forzada y la diálisis peritoneal.

Debe considerarse la posibilidad de un resurgimiento de los síntomas de sobredosis el segundo y tercer día tras el inicio, debido a la absorción retardada del fármaco.

Reacciones adversas.

Al comienzo del tratamiento con Tegretol® o al administrar una dosis inicial demasiado alta del medicamento, o durante el tratamiento de pacientes de edad avanzada, con frecuencia o raramente pueden presentarse ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, a nivel del sistema nervioso central (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, debilidad generalizada), del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos) o reacciones alérgicas cutáneas.

Las reacciones adversas dependientes de la dosis suelen desaparecer espontáneamente o tras una reducción temporal de la dosis del medicamento, en cuestión de días. El desarrollo de reacciones adversas a nivel del SNC puede deberse a una sobredosificación relativa o a grandes fluctuaciones en la concentración de la sustancia activa en el plasma sanguíneo. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel de la sustancia activa en el plasma sanguíneo y fraccionar la dosis diaria en dosis más pequeñas (por ejemplo, en 3–4 tomas).

A continuación se enumeran los efectos adversos observados durante estudios clínicos y los identificados a partir de notificaciones postcomercialización espontáneas.

La frecuencia de las reacciones adversas se clasificó según los siguientes criterios: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones y parasitosis: desconocido — reactivación del virus del herpes humano tipo VI.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy frecuentes — leucopenia (11 %), persistente en el 2 % de los casos; frecuentes — trombocitopenia, eosinofilia; raras — linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico; muy raras — leucocitosis, agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, porfiria aguda intermitente, porfiria mixta, porfiria tardía de la piel, reticulocitosis, anemia hemolítica; desconocido — insuficiencia de médula ósea.

Trastornos del sistema inmunitario: raras — hipersensibilidad multiorgánica de tipo retardado con fiebre, exantema cutáneo, vasculitis, linfadenopatía; signos que simulan linfoma; artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia y alteraciones en las pruebas de función hepática, así como síndrome de desaparición de conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que pueden presentarse en diversas combinaciones. Pueden presentarse alteraciones en otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso); muy raras — meningitis aséptica con mioclonus y eosinofilia periférica; reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia; desconocido — exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Trastornos del sistema endocrino: frecuentes — edemas, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética, que en casos aislados puede provocar hiperhidratación acompañada de letargo, vómitos, cefalea, confusión mental, alteraciones neurológicas, convulsiones, desorientación, deterioro cognitivo, alteraciones visuales o encefalopatía (síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, SIADH); muy raras — aumento de los niveles séricos de prolactina, con o sin manifestaciones como galactorrea, ginecomastia; alteraciones en las pruebas de función tiroidea: disminución de los niveles de L-tiroxina (tiroxina libre (FT4), tiroxina (T4), triyodotironina (T3)) y aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), que generalmente no se asocian con manifestaciones clínicas; alteraciones del metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxicolicalciferol en plasma), que pueden provocar osteomalacia/osteoporosis; en casos aislados — aumento de la concentración de colesterol, incluyendo colesterol de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos.

Alteraciones del metabolismo y nutricionales: raras — deficiencia de folatos, disminución del apetito; muy raras — aumento del colesterol en sangre (incluyendo aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos), aumento de los niveles séricos de triglicéridos, porfiria aguda (porfiria aguda intermitente y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria tardía de la piel).

Trastornos psiquiátricos: raras — alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, pérdida de apetito, inquietud, agresividad, agitación, confusión mental; muy raras — activación de psicosis.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes — mareo (10–50 %), ataxia (niños — 10,4 %, adultos — 50 %), somnolencia, debilidad generalizada; frecuentes — cefalea, diplopía, alteraciones de la acomodación visual (por ejemplo, visión borrosa); poco frecuentes — movimientos anormales involuntarios (por ejemplo, temblor, temblor de "aleteo", distonía, tics), nistagmo; raras — discinesia orofacial, alteraciones oculomotoras, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias, debilidad muscular y parálisis; muy raras — alteraciones del gusto, síndrome neuroléptico maligno (SNM), meningitis aséptica con mioclonía y eosinofilia periférica, disgeusia; desconocido — efecto sedante, deterioro de la memoria.

Trastornos oculares: frecuentes — alteraciones de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa); muy raras — opacidad del cristalino, conjuntivitis, aumento de la presión intraocular.

Trastornos del oído y del laberinto: muy raras — alteraciones auditivas, por ejemplo, acúfenos, hipersensibilidad auditiva, disminución de la sensibilidad auditiva, alteraciones en la percepción del tono del sonido.

Trastornos cardiacos y vasculares: raras — alteraciones en la conducción intracardiaca; hipertensión arterial o hipotensión arterial; muy raras — bradicardia, arritmias, bloqueo auriculoventricular con síncope, colapso circulatorio, insuficiencia cardíaca congestiva, exacerbación de enfermedad isquémica, tromboflebitis, tromboembolismo (por ejemplo, embolia pulmonar), vasculitis.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: muy raras — reacciones de hipersensibilidad pulmonar caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes — náuseas, vómitos (ambos 8 %); frecuentes — sequedad de boca; poco frecuentes — diarrea o estreñimiento; raras — dolor abdominal; muy raras — glossitis, estomatitis, pancreatitis; desconocido — colitis.

Trastornos hepatobiliares: muy frecuentes — aumento de la gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; frecuentes — aumento de la fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuentes — aumento de las transaminasas; raras — hepatitis de tipo colestásico, parenquimatoso (hepatocelular) o mixto, síndrome de desaparición de conductos biliares, ictericia; muy raras — hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes — dermatitis alérgica, prurito, urticaria, a veces en forma grave; poco frecuentes — dermatitis exfoliativa, eritrodermia; raras — lupus eritematoso sistémico, prurito; muy raras — síndrome de Stevens-Johnson (en algunos países asiáticos también se ha notificado esta reacción adversa con frecuencia «rara»), necrólisis epidérmica tóxica, fotosensibilidad, eritema multiforme y nódulo, alteraciones en la pigmentación cutánea, púrpura, acné, sudoración excesiva, caída excesiva del cabello, hirsutismo; desconocido — exantema pustuloso agudo generalizado, queratosis liquenoide, onicomaquiesis.

Trastornos del sistema musculoesquelético, del tejido conjuntivo y óseo: raras — debilidad muscular; muy raras — artralgia, dolor muscular, espasmos musculares, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxicolicalciferol en plasma, que puede provocar osteomalacia u osteoporosis); desconocido — disminución de la densidad mineral ósea, fracturas.

Trastornos renales y del sistema urinario: muy raras — nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones de la función renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria, aumento de urea en sangre/azotemia), micción frecuente, retención urinaria.

Trastornos del sistema reproductivo: muy raras — disfunción sexual/impotencia/disfunción eréctil, alteraciones en la espermatogénesis (con disminución del número/motilidad de espermatozoides).

Se han registrado informes muy raros sobre alteraciones de la fertilidad masculina y/o alteraciones en la espermatogénesis.

Trastornos generales: muy frecuentes — debilidad generalizada.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: muy frecuentes — aumento de la gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; frecuentes — aumento de la fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuentes — aumento de las transaminasas; muy raras — aumento de la presión intraocular, hipogammaglobulinemia.

Reacciones adversas basadas en notificaciones espontáneas (frecuencia desconocida).

La información sobre las reacciones adversas mencionadas anteriormente se obtuvo de notificaciones espontáneas y publicaciones tras la comercialización del medicamento. Dado que las notificaciones son espontáneas, no es posible determinar con precisión el número de pacientes ni evaluar de forma fiable la frecuencia de las reacciones adversas, por lo que su frecuencia se clasifica como «desconocida».

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Proteger de la humedad.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 5 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. Novartis Farma S.p.A., Italia / Novartis Farma S.p.A. Italy.

Dirección. Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italia / Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.