SPIOLTO RESPIMAT

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Spiolto® Respimat®

Composición:

Principios activos: tiotropio, olodaterol;

1 inhalación contiene 2,5 mcg de tiotropio (en forma de bromuro monohidrato), 2,5 mcg de olodaterol (en forma de clorhidrato);

Excipientes: cloruro de benzalconio, edetato disódico dihidrato, agua purificada, ácido clorhídrico 1 M.

Forma farmacéutica. Solución para inhalación.

Principales propiedades físico-químicas: solución incolora y transparente para inhalación.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Agentes adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos.

Código ATC R03AL06.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Medicamento SPIOLTO RESPIMAT

SPIOLTO RESPIMAT es un medicamento combinado (solución para inhalación) en dosis fija que contiene dos principios activos: tiotropio, un antagonista muscarínico de acción prolongada, y olodaterol, un β2-adrenérgico de acción prolongada (LAMA/LABA), y se administra mediante el inhalador líquido SPIOLTO RESPIMAT.

Los dos principios activos ejercen una actividad broncodilatadora aditiva mediante mecanismos de acción diferentes. Dado que se considera que los receptores muscarínicos predominan en las vías respiratorias centrales, mientras que los receptores β2-adrenérgicos presentan un mayor nivel de expresión en las vías respiratorias periféricas, la combinación de tiotropio y olodaterol debería proporcionar una actividad broncodilatadora óptima en todas las partes del pulmón.

Tiotropio

El bromuro de tiotropio es un antagonista muscarínico específico de acción prolongada. El tiotropio presenta una afinidad similar por los subtipos de receptores M1-M5. En las vías respiratorias, el bromuro de tiotropio se une competitiva y reversiblemente a los receptores M3 de la musculatura lisa bronquial, contrarrestando el efecto colinérgico (broncoconstrictor) de la acetilcolina, lo que conduce al relajamiento de los músculos lisos bronquiales. El efecto fue dependiente de la dosis y duró más de 24 horas. Dado que el tiotropio es un anticolinérgico N-cuaternario broncoselctivo local, su administración por inhalación muestra un rango terapéutico aceptable antes de la aparición de efectos anticolinérgicos sistémicos.

Olodaterol

El olodaterol presenta una alta afinidad y selectividad por los receptores β2-adrenérgicos humanos.

Los estudios in vitro mostraron que la actividad agonista del olodaterol en los receptores β2-adrenérgicos es 241 veces mayor que en los receptores β1-adrenérgicos y 2299 veces mayor que en los receptores β3-adrenérgicos.

El olodaterol ejerce su acción farmacológica mediante la unión y activación de los receptores β2-adrenérgicos tras su administración local por inhalación.

La activación de los receptores β2-adrenérgicos en las vías respiratorias estimula la adenilato ciclasa intracelular, una enzima implicada en la síntesis del 3,5-adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). El aumento del nivel de AMPc provoca broncodilatación al relajar las células musculares lisas de las vías respiratorias. Según su perfil preclínico, el olodaterol es un agonista β2-adrenérgico de acción prolongada, selectivo, con inicio rápido de acción y efecto sostenido durante al menos 24 horas.

Los receptores β-adrenérgicos se dividen en tres subtipos: los receptores β1, localizados principalmente en el músculo cardíaco; los receptores β2, en el músculo liso de las vías respiratorias; y los receptores β3, presentes en el tejido adiposo. Los agonistas β2 provocan broncodilatación. Aunque el receptor β2-adrenérgico es el principal receptor adrenérgico en el músculo liso de las vías respiratorias, también está presente en la superficie de muchas otras células, incluyendo el epitelio y el endotelio de los pulmones y del corazón. La función exacta de los receptores β2 en el corazón no se conoce con precisión, pero su presencia sugiere la posibilidad de efectos cardíacos incluso con agonistas β2-adrenérgicos altamente selectivos.

Efecto sobre la electrofisiología cardíaca

Tiotropio

En un estudio especializado sobre el intervalo QT con la participación de 53 voluntarios sanos, el tiotropio en dosis de 18 µg y 54 µg en forma de polvo para inhalación (es decir, tres veces la dosis terapéutica) durante 12 días no provocó un alargamiento significativo del intervalo QT en el ECG.

Olodaterol

El efecto del olodaterol sobre el intervalo QT/QTc en el ECG se evaluó en 24 voluntarios sanos de ambos sexos en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con fármaco activo (moxifloxacino). Se observó que la administración única de olodaterol en dosis de 10, 20, 30 y 50 µg provocó entre los 20 minutos y las 2 horas un aumento (en comparación con placebo) del intervalo QT (respecto al valor basal), que aumentó en promedio desde 1,6 ms (olodaterol 10 µg) hasta 6,5 ms (olodaterol 50 µg) al incrementar la dosis, siendo el límite superior del intervalo de confianza bilateral del 90 % inferior a 10 ms para todas las dosis evaluadas en el QT corregido individualmente (QTcI).

El efecto del olodaterol en dosis de 5 µg y 10 µg sobre la frecuencia cardíaca (FC) y el ritmo cardíaco se evaluó mediante registro continuo de ECG de 24 horas (monitorización Holter) en un subgrupo de 772 pacientes durante ensayos controlados con placebo de 48 semanas. No se observaron tendencias en cambios de frecuencia cardíaca ni en la frecuencia y tipo de extrasístoles en función de la dosis o del tiempo. Los cambios en las extrasístoles desde el valor basal hasta el final del tratamiento no mostraron diferencias significativas entre olodaterol 5 µg, 10 µg y placebo.

Medicamento SPIOLTO RESPIMAT

En dos estudios aleatorizados, dobles ciegos, de 52 semanas con SPIOLTO RESPIMAT participaron 5162 pacientes con EPOC. En un análisis agrupado, el número de pacientes con cambios en el intervalo QTcF corregido respecto al valor basal (corrección según la fórmula de Fridericia) > 30 ms, a los 40 minutos tras la dosis en los días 85, 169 y 365, osciló entre 3,1 %, 4,7 % y 3,6 % en el grupo tratado con SPIOLTO RESPIMAT, frente a 4,1 %, 4,4 % y 3,6 % en el grupo con olodaterol 5 µg y 3,4 %, 2,3 % y 4,6 % en el grupo con tiotropio 5 µg, respectivamente.

Eficacia y seguridad clínicas

El programa de desarrollo clínico de fase III para SPIOLTO RESPIMAT incluyó tres estudios aleatorizados, dobles ciegos:

• dos estudios de 52 semanas con grupos paralelos para comparar SPIOLTO RESPIMAT con tiotropio 5 µg y olodaterol 5 µg (1029 pacientes recibieron SPIOLTO RESPIMAT) [estudios 1 y 2];
• un estudio cruzado de 6 semanas para comparar SPIOLTO RESPIMAT con tiotropio 5 µg, olodaterol 5 µg y placebo (139 pacientes recibieron SPIOLTO RESPIMAT) [estudio 3].

En estos estudios, los medicamentos de comparación —tiotropio 5 µg, olodaterol 5 µg y placebo— se administraron mediante el inhalador RESPIMAT.

Características de los pacientes

La mayoría de los 5162 pacientes que participaron en los estudios de 52 semanas [estudios 1 y 2] a nivel mundial eran hombres (73 %), de raza caucásica (71 %) o asiática (25 %), con una edad media de 64 años. El VEF1 medio tras broncodilatador fue de 1,37 l (GOLD 2 [50 %], GOLD 3 [39 %], GOLD 4 [11 %]). La respuesta media a los agonistas β2 fue del 16,6 % respecto al valor basal (0,171 l). Los medicamentos para el tratamiento pulmonar permitidos como terapia concomitante incluyeron corticosteroides inhalados [47 %] y xantinas [10 %].

Los ensayos de 6 semanas [estudio 3] se realizaron en Europa y América del Norte. La mayoría de los 219 participantes eran hombres (59 %), de raza caucásica (99 %), con una edad media de 61,1 años. El VEF1 medio tras broncodilatador fue de 1,55 l (GOLD 2 [64 %], GOLD 3 [34 %], GOLD 4 [2 %]). La respuesta media a los agonistas β2 fue del 15,9 % respecto al valor basal (0,193 l). Los medicamentos para el tratamiento pulmonar permitidos como terapia concomitante incluyeron corticosteroides inhalados [41 %] y xantinas [4 %].

Efecto sobre la función pulmonar

Durante los ensayos de 52 semanas, SPIOLTO RESPIMAT, administrado una vez al día por la mañana, proporcionó una mejora clara de la función pulmonar a los 5 minutos tras la primera dosis en comparación con tiotropio 5 µg (mejora media del VEF1: 0,137 l en el grupo SPIOLTO RESPIMAT frente a 0,058 l en el grupo tiotropio 5 µg [p < 0,0001] y 0,125 l en el grupo olodaterol 5 µg [p = 0,16]).

En ambos estudios, se observó una mejora significativa en los parámetros AUC0-3h del VEF1 y del VEF1 mínimo (volumen espiratorio forzado mínimo en el primer segundo) a las 24 semanas (criterios primarios de eficacia para la función pulmonar) en el grupo SPIOLTO RESPIMAT en comparación con los grupos tiotropio 5 µg y olodaterol 5 µg (tabla 1).

Tabla 1

Diferencia en los parámetros AUC0-3h del VEF1 y del VEF1 mínimo entre el grupo SPIOLTO RESPIMAT y los grupos tiotropio 5 µg y olodaterol 5 µg a las 24 semanas (Estudios 1 y 2)

Nivel inicial de FV1 antes del tratamiento: estudio 1 ‒ 1,16 l; estudio 2 ‒ 1,15 l.

p ≤ 0,0001 para todas las comparaciones.

n ‒ número de pacientes.

En los pacientes con un mayor grado de reversibilidad en la línea base, en general se observó una mejor respuesta broncodilatadora al medicamento SPIOLTO RESPIMAT en comparación con los pacientes con menor grado de reversibilidad en la línea base.

El efecto broncodilatador mejorado del medicamento SPIOLTO RESPIMAT en comparación con tiotropio a una dosis de 5 µg y olodaterol a una dosis de 5 µg se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 52 semanas. El medicamento SPIOLTO RESPIMAT también mejoró el PEF (flujo espiratorio máximo) por la mañana y por la noche, determinado mediante registros diarios de los pacientes, en comparación con tiotropio a una dosis de 5 µg y olodaterol a una dosis de 5 µg.

Durante un estudio de 6 semanas, el medicamento SPIOLTO RESPIMAT provocó una respuesta FV1 significativamente mayor en comparación con tiotropio a una dosis de 5 µg, olodaterol a una dosis de 5 µg y placebo (p < 0,0001) durante todo el intervalo de 24 horas tras la administración (tabla 2).

Tabla 2

Diferencia media de FV1 (l) a las 3 horas, 12 horas y 24 horas, y diferencia del FV1 mínimo (l) para el medicamento SPIOLTO RESPIMAT en comparación con tiotropio 5 µg, olodaterol 5 µg y placebo tras 6 semanas (estudio 3)

Nivel inicial de FV1 antes del tratamiento: 1,30 l.

1 Punto final primario.

p ≤ 0,0001 para todas las comparaciones.

n = número de pacientes.

Disnea

A las 24 semanas (estudios 1 y 2), la puntuación media del índice de disnea dinámico (IDD) en el grupo del medicamento SPIOLTO RESPIMAT fue de 1,98 unidades, con una mejora significativa en comparación con el grupo que recibió tiotropio 5 µg (diferencia media 0,36, p = 0,008) y con el grupo que recibió olodaterol 5 µg (diferencia media 0,42, p = 0,002).

Un mayor número de pacientes que recibieron el medicamento SPIOLTO RESPIMAT mostró una mejora clínicamente significativa en el parámetro IDD «diferencia mínima clínicamente importante (DMCI)», definida como un valor de al menos 1 unidad, en comparación con el grupo que recibió tiotropio 5 µg (54,9 % frente a 50,6 %, p = 0,0546) y con el grupo que recibió olodaterol 5 µg (54,9 % frente a 48,2 %, p = 0,0026).

Uso de medicamento de rescate

Los pacientes que recibieron el medicamento SPIOLTO RESPIMAT utilizaron con menor frecuencia el medicamento de rescate (salbutamol) durante el día y la noche en comparación con los pacientes que recibieron tiotropio 5 µg y olodaterol 5 µg (número medio de episodios de uso diario del medicamento de rescate en el grupo que recibió SPIOLTO RESPIMAT fue de 0,76 episodios por día frente a 0,97 episodios por día en el grupo que recibió tiotropio 5 µg y 0,87 episodios por día en el grupo que recibió olodaterol 5 µg, p < 0,0001; número medio de episodios de uso nocturno del medicamento de rescate en el grupo que recibió SPIOLTO RESPIMAT fue de 1,24 episodios por día frente a 1,69 episodios por día en el grupo que recibió tiotropio 5 µg y 1,52 episodios por día en el grupo que recibió olodaterol 5 µg, p < 0,0001) (Estudios 1 y 2).

Evaluación global por el paciente

Los pacientes que recibieron el medicamento SPIOLTO RESPIMAT experimentaron una mayor mejoría en su estado respiratorio en comparación con los pacientes que recibieron tiotropio 5 µg y olodaterol 5 µg, medida mediante la escala de Evaluación Global del Paciente (Estudios 1 y 2).

Exacerbaciones

El tiotropio 5 µg ya había demostrado previamente una reducción clínicamente significativa del riesgo de exacerbaciones de EPOC en comparación con placebo. Las exacerbaciones de EPOC se incluyeron como un punto final adicional durante los estudios principales de 52 semanas (Estudios 1 y 2). En el conjunto combinado de datos, la proporción de pacientes con al menos un episodio de exacerbación de EPOC de intensidad moderada/grave fue del 27,7 % en el grupo que recibió SPIOLTO RESPIMAT y del 28,8 % en el grupo que recibió tiotropio 5 µg (p = 0,39). Estos estudios no fueron diseñados específicamente para evaluar el impacto del tratamiento sobre el curso de las exacerbaciones de EPOC.

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de un año de duración con control activo en grupos paralelos (Estudio 9), se comparó el efecto del medicamento SPIOLTO RESPIMAT frente al tiotropio 5 µg sobre las exacerbaciones de EPOC. Como tratamiento concomitante se permitieron todos los medicamentos respiratorios, por ejemplo agonistas beta de acción rápida, corticosteroides inhalados y xantinas, excepto anticolinérgicos, agonistas beta de acción prolongada y sus combinaciones. El punto final primario fue la frecuencia anual de exacerbaciones de EPOC de intensidad moderada a grave (3939 pacientes recibieron SPIOLTO RESPIMAT y 3941 pacientes recibieron tiotropio 5 µg).

La mayoría de los pacientes eran hombres (71,4 %) y de raza caucásica (79,3 %). La edad media fue de 66,4 años, el FV1 medio tras broncodilatación fue de 1,187 l (DE 0,381) y el 29,4 % de los pacientes tenían enfermedades cardiovasculares clínicamente relevantes en su historial.

Las exacerbaciones de EPOC de intensidad moderada a grave se definieron como «un conjunto de signos/síntomas en las vías respiratorias bajas (aumento de frecuencia o aparición) relacionados con la EPOC subyacente, de duración de tres días o más, que requirieron tratamiento con antibióticos y/o esteroides sistémicos, y/o hospitalización».

El tratamiento con SPIOLTO RESPIMAT provocó una reducción del 7 % en la frecuencia anual de exacerbaciones de EPOC de intensidad moderada a grave en comparación con tiotropio 5 µg (razón de riesgos (RR) 0,93, intervalo de confianza (IC) del 99 %, 0,85–1,02, p = 0,0498). El estudio no alcanzó el umbral de significación previamente establecido de p < 0,01.

Calidad de vida relacionada con la salud

El medicamento SPIOLTO RESPIMAT mejoró la calidad de vida relacionada con la salud según la escala del Cuestionario Respiratorio del Hospital de San Jorge (CRHSG). A las 24 semanas (Estudios 1 y 2) se observó una mejora estadísticamente significativa en la puntuación media total del CRHSG en el grupo que recibió SPIOLTO RESPIMAT en comparación con el grupo que recibió tiotropio 5 µg y con el grupo que recibió olodaterol 5 µg (tabla 3); la mejora se observó en todos los parámetros del CRHSG. Un mayor número de pacientes que recibieron SPIOLTO RESPIMAT mostró una mejora clínicamente significativa en la puntuación total del CRHSG (DMCI (diferencia mínima clínicamente importante), definida como una reducción de al menos 4 puntos desde el valor basal) en comparación con los pacientes que recibieron tiotropio 5 µg (57,5 % frente a 48,7 %, p = 0,0001) y olodaterol 5 µg (57,5 % frente a 44,8 %, p < 0,0001).

Tabla 3

Puntuación total del CRHSG a las 24 semanas de tratamiento (Estudios 1 y 2)

n ‒ número de pacientes.

En dos estudios clínicos adicionales controlados con placebo de 12 semanas (estudios 7 y 8), la puntuación total del SGRQ a las 12 semanas también se incluyó como punto final primario para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud.

En los estudios de 12 semanas, el medicamento SPIOLTO RESPIMAT demostró una mejora frente al placebo en la semana 12 en la puntuación media general del SGRQ (punto final primario) de -4,9 (IC del 95 %: -6,9, -2,9; p < 0,0001) y -4,6 (IC del 95 %: -6,5, -2,6; p < 0,0001). En el análisis de apoyo combinado de los estudios de 12 semanas, la proporción de pacientes con una reducción clínicamente significativa en la puntuación total del SGRQ (definida como una reducción de al menos 4 puntos desde el valor basal) en la semana 12 fue mayor en el grupo del medicamento SPIOLTO RESPIMAT (52 % [206/393]) en comparación con el grupo de tiotropio 5 mcg (41 % [159/384]; razón de odds: 1,56 (IC del 95 %: 1,17, 2,07), p = 0,0022) y placebo (32 % [118/370]; razón de odds: 2,35 (IC del 95 %: 1,75, 3,16), p < 0,0001).

Capacidad inspiratoria, disnea y resistencia física

El efecto del medicamento SPIOLTO RESPIMAT sobre la capacidad inspiratoria, la disnea y la resistencia física máxima limitada por síntomas se investigó en tres estudios aleatorizados doble ciego en pacientes con EPOC:

• dos estudios cruzados repetidos de 6 semanas, en los que se comparó el medicamento SPIOLTO RESPIMAT con tiotropio 5 mcg, olodaterol 5 mcg y placebo durante ejercicio cíclico constante (450 pacientes recibieron el medicamento SPIOLTO RESPIMAT) [estudios 4 y 5];
• un estudio paralelo de 12 semanas, en el que se comparó el medicamento SPIOLTO RESPIMAT con placebo durante ejercicio en bicicleta estacionaria (139 pacientes recibieron el medicamento SPIOLTO RESPIMAT) y caminata continua a velocidad constante (subgrupo de pacientes) [estudio 6].

El medicamento SPIOLTO RESPIMAT mejoró significativamente la capacidad inspiratoria en reposo a las dos horas después de la dosis en comparación con tiotropio a la dosis de 5 mcg (0,114 l, p < 0,0001; estudio 4, 0,088 l, p = 0,0005; estudio 5), olodaterol a la dosis de 5 mcg (0,119 l, p < 0,0001; estudio 4, 0,080 l, p = 0,0015; estudio 5) y placebo (0,244 l, p < 0,0001; estudio 4, 0,265 l, p < 0,0001; estudio 5) a las 6 semanas.

Durante los estudios 4 y 5, el medicamento SPIOLTO RESPIMAT mejoró significativamente el tiempo de resistencia durante ejercicio en bicicleta en comparación con placebo a las 6 semanas (estudio 4: media geométrica del tiempo de resistencia ‒ 454 segundos con SPIOLTO RESPIMAT frente a 375 segundos con placebo (mejora del 20,9 %, p < 0,0001); estudio 5: media geométrica del tiempo de resistencia ‒ 466 segundos con SPIOLTO RESPIMAT frente a 411 segundos con placebo (mejora del 13,4 %, p < 0,0001).

Durante el estudio 6, el medicamento SPIOLTO RESPIMAT mejoró significativamente el tiempo de resistencia durante ejercicio en bicicleta en comparación con placebo a las 12 semanas (media geométrica del tiempo de resistencia ‒ 528 segundos con SPIOLTO RESPIMAT frente a 464 segundos con placebo (mejora del 13,8 %, p = 0,021).

Niños

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido el requisito de presentar los resultados de los estudios con el medicamento SPIOLTO RESPIMAT en todos los subgrupos pediátricos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), de conformidad con la decisión de exención de presentación de estudios (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

Introducción general

Cuando se administran tiotropio y olodaterol en combinación en forma inhalada, los parámetros farmacocinéticos de ambos componentes fueron similares a los observados con cada componente activo administrado por separado.

Tiotropio y olodaterol muestran farmacocinética lineal en el rango terapéutico. Tras inhalaciones repetidas del medicamento una vez al día, el estado de equilibrio de tiotropio se alcanza al séptimo día. El estado de equilibrio de olodaterol se alcanza tras 8 días de inhalaciones una vez al día, y el grado de exposición aumentó en comparación con la dosis única en un factor de 1,8.

Caracterización general de la sustancia activa tras la administración del medicamento

Absorción

Tiotropio. En voluntarios sanos jóvenes, los datos de excreción urinaria muestran que aproximadamente el 33 % de la dosis inhalada mediante el inhalador RESPIMAT alcanza la circulación sistémica. Las soluciones orales de bromuro de tiotropio presentan una biodisponibilidad absoluta del 2-3 %. La concentración plasmática de tiotropio alcanza su nivel máximo entre 5 y 7 minutos tras la inhalación mediante el inhalador RESPIMAT.

Olodaterol. En voluntarios sanos, tras la inhalación del medicamento, la biodisponibilidad absoluta de olodaterol fue de aproximadamente el 30 %, mientras que la biodisponibilidad absoluta de olodaterol tras la administración oral en forma de solución fue inferior al 1 %. La concentración plasmática de olodaterol alcanza su nivel máximo generalmente entre 10 y 20 minutos tras la inhalación mediante el inhalador RESPIMAT.

Distribución

Tiotropio se une a las proteínas plasmáticas en un 72 % y presenta un volumen de distribución de 32 l/kg. Estudios en ratas demostraron que tiotropio no atraviesa significativamente la barrera hematoencefálica.

Olodaterol se une aproximadamente en un 60 % a las proteínas plasmáticas y presenta un volumen de distribución de 1110 l. Olodaterol es sustrato de P-gp y de los transportadores de acumulación OAT1, OAT3 y OCT1. Olodaterol no es sustrato de los siguientes transportadores de acumulación: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 y OCT3.

Biotransformación

Tiotropio. El grado de biotransformación es bajo. Esto se confirma por la excreción urinaria del 74 % del fármaco sin cambios tras una dosis intravenosa. Tiotropio, como éster complejo, se descompone no enzimáticamente en alcohol y ácido (N-metilescopina y ácido ditienilglicólico, respectivamente), que no se unen a los receptores muscarínicos. Además, estudios in vitro con microsomas hepáticos y hepatocitos humanos muestran que tiotropio (< 20 % de la dosis tras administración intravenosa) se metaboliza mediante oxidación dependiente del citocromo P450 (CYP) 2D6 y 3A4 y posterior conjugación con glutatión a varios metabolitos de fase II.

Olodaterol se metaboliza principalmente mediante glucuronidación directa y O-demetilación de la parte metoxilada de la molécula, seguida de conjugación. De los seis metabolitos identificados, solo uno, el derivado demetilado no conjugado, se une a los receptores β2. Sin embargo, este metabolito no se detecta en plasma tras la administración inhalatoria prolongada del medicamento en la dosis terapéutica recomendada o en dosis que exceden la terapéutica en 4 veces. Los isoenzimas del citocromo P450 CYP2C9 y CYP2C8, y en menor medida CYP3A4, participan en la O-demetilación de olodaterol, mientras que las isoformas de la enzima uridín difosfato glucuronil transferasa UGT2B7, UGT1A1, 1A7 y 1A9 participan en la formación de glucurónidos de olodaterol.

Eliminación

Tiotropio. El aclaramiento total de tiotropio en voluntarios sanos es de 880 ml/min. Tras administración intravenosa, tiotropio se excreta principalmente sin cambios en la orina (74 %). Tras inhalación en pacientes con EPOC en estado de equilibrio, la excreción urinaria representa el 18,6 % de la dosis, mientras que el resto no se absorbe en el intestino y se excreta en heces. El aclaramiento renal de tiotropio supera la velocidad de filtración glomerular, lo que indica una excreción activa en la orina. La semivida efectiva de tiotropio tras inhalación en pacientes con EPOC oscila entre 27 y 45 horas.

Olodaterol. El aclaramiento total de olodaterol en voluntarios sanos es de 872 ml/min, y el aclaramiento renal es de 173 ml/min. Tras administración intravenosa de olodaterol marcado con [14C], el 38 % de la dosis radiactiva se recuperó en orina y el 53 % en heces. La cantidad de olodaterol sin cambios recuperado en orina tras administración intravenosa fue del 19 %. Tras administración oral, solo el 9 % de la dosis radiactiva (0,7 % de olodaterol sin cambios) se recuperó en orina, mientras que la mayor parte se recuperó en heces (84 %). Más del 90 % de la dosis del medicamento se excretó tras administración intravenosa en 6 días y tras administración oral en 5 días. Tras la administración inhalada del medicamento, la excreción de olodaterol sin cambios en orina durante el intervalo de dosificación en estado de equilibrio fue del 5-7 % de la dosis en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas de olodaterol tras inhalación disminuyen en múltiples fases; la semivida terminal es de aproximadamente 45 horas.

Poblaciones especiales

Tiotropio. Como se espera para todos los medicamentos excretados principalmente por vía renal, la edad avanzada del paciente se asoció con una reducción del aclaramiento renal de tiotropio, desde 347 ml/min en pacientes con EPOC menores de 65 años hasta 275 ml/min en pacientes con EPOC de 65 años o más. Este factor no provocó un aumento correspondiente en los valores de AUC0-6,ss o Cmax,ss.

Olodaterol. Un metaanálisis farmacocinético utilizando datos obtenidos en 2 ensayos clínicos controlados con 405 pacientes con EPOC y 296 pacientes con asma mostró que no es necesario ajustar la dosis en función de la edad, sexo o peso corporal del paciente debido al impacto sistémico de olodaterol.

Raza

Olodaterol. La comparación de datos farmacocinéticos obtenidos en estudios clínicos reveló una tendencia hacia una mayor exposición sistémica a olodaterol en pacientes de nacionalidad japonesa y otros representantes de raza mongoloide en comparación con pacientes de raza caucásica.

En estudios clínicos con olodaterol administrado en dosis que excedieron la dosis terapéutica recomendada en 2 veces durante más de un año, no se observaron preocupaciones de seguridad en pacientes de raza caucásica ni mongoloide.

Insuficiencia renal

Tiotropio. Tras inhalaciones de tiotropio una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, en pacientes con EPOC y disfunción renal leve (CLCR 50-80 ml/min) se observó un ligero aumento de la AUC0-6,ss (aumento del 1,8 al 30 %) y un valor similar de Cmax,ss en comparación con pacientes con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). En pacientes con disfunción renal moderada o grave (CLCR < 50 ml/min), la administración intravenosa de tiotropio provocó un duplicado de las concentraciones plasmáticas (aumento del AUC0-4h en un 82 % y del valor de Cmax en un 52 %) en comparación con pacientes con función renal normal, lo que fue confirmado por los resultados tras inhalaciones de polvo seco.

Olodaterol. No se observó un aumento clínicamente relevante del impacto sistémico en pacientes con disfunción renal.

Insuficiencia hepática

Tiotropio. La insuficiencia hepática no tiene un efecto sustancial sobre la farmacocinética de tiotropio. Tiotropio se elimina principalmente por vía renal (74 % en voluntarios sanos jóvenes) y mediante escisión simple no enzimática del éster en productos farmacológicamente inactivos.

Olodaterol. No se ha confirmado ninguna diferencia en la eliminación de olodaterol (ni en la unión a proteínas) entre pacientes con disfunción hepática leve/moderada y voluntarios sanos. No se realizaron estudios en pacientes con disfunción hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento SPIOLTO RESPIMAT está indicado como terapia broncodilatadora de mantenimiento para aliviar los síntomas en adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento (ver sección «Composición»).

Hipersensibilidad a la atropina o a sus derivados, por ejemplo ipratropio u oxitropio, en la historia clínica.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Aunque no se han realizado estudios específicos in vivo sobre la interacción de SPIOLTO RESPIMAT con otros medicamentos, SPIOLTO RESPIMAT se ha utilizado conjuntamente con otros fármacos empleados en el tratamiento de la EPOC, incluidos broncodilatadores simpaticomiméticos de acción corta y corticosteroides inhalados, sin signos clínicos de interacción entre medicamentos.

Agentes anticolinérgicos

No se ha estudiado la administración concomitante del bromuro de tiotropio, uno de los componentes de SPIOLTO RESPIMAT, con otros agentes anticolinérgicos, por lo que no se recomienda.

Fármacos adrenérgicos

La administración simultánea de otros fármacos adrenérgicos (por separado o como parte de una terapia combinada) puede potenciar los efectos adversos de SPIOLTO RESPIMAT.

Derivados de las xantinas, esteroides, diuréticos

La administración concomitante de derivados de las xantinas, esteroides o diuréticos (excepto los diuréticos ahorradores de potasio) puede potenciar el efecto hipocalemizante de los simpaticomiméticos (ver sección «Precauciones de uso»).

Bloqueadores beta

Los betabloqueadores pueden reducir o contrarrestar el efecto del olodaterol. En este caso, se prefiere el uso de betabloqueadores cardioselectivos, aunque también deben administrarse con precaución.

Inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), los antidepresivos tricíclicos o cualquier otro medicamento que pueda prolongar el intervalo QT pueden potenciar el efecto de SPIOLTO RESPIMAT sobre el sistema cardiovascular.

Interacción farmacocinética

En estudios de interacción, al administrar concomitantemente fluconazol, un inhibidor estándar de CYP2C9, no se observó un efecto relevante sobre la acción sistémica del olodaterol.

La administración concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4 y de P-gp, provocó un aumento de aproximadamente el 70 % de la acción sistémica del olodaterol. No se requiere ajuste de la dosis de SPIOLTO RESPIMAT.

Los estudios in vitro han demostrado que el olodaterol no inhibe las enzimas CYP ni los transportadores de fármacos en las concentraciones plasmáticas alcanzadas en la práctica clínica.

Características de uso.

Asma

No se debe administrar el medicamento SPIOLTO RESPIMAT a pacientes con asma. No se han estudiado la eficacia ni la seguridad del uso de SPIOLTO RESPIMAT en el asma.

Broncoespasmo agudo

SPIOLTO RESPIMAT no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como medicamento de rescate.

Broncoespasmo paradójico

El uso de SPIOLTO RESPIMAT, al igual que con otros medicamentos inhalados, puede provocar broncoespasmo paradójico, que en ocasiones puede poner en peligro la vida. Si se desarrolla broncoespasmo paradójico, se debe suspender inmediatamente el uso de SPIOLTO RESPIMAT y se debe iniciar un tratamiento alternativo.

Efecto anticolinérgico relacionado con tiotropio

Glaucoma de ángulo cerrado, hiperplasia prostática o obstrucción del cuello de la vejiga

Debido a la actividad anticolinérgica del tiotropio, SPIOLTO RESPIMAT debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, hiperplasia prostática o obstrucción del cuello de la vejiga.

Síntomas oculares

Se debe instruir a los pacientes sobre la importancia de evitar el contacto del aerosol con los ojos, ya que esto podría provocar precipitación o empeoramiento del glaucoma de ángulo cerrado, dolor u molestias oculares, visión borrosa temporal, aparición de halos o manchas coloreadas ante los ojos, combinado con enrojecimiento ocular en forma de hiperemia conjuntival o edema corneal. Si aparecen estos síntomas en cualquier combinación, se debe suspender inmediatamente el uso de SPIOLTO RESPIMAT y se debe buscar atención médica de inmediato.

Caries dental

La sequedad de la mucosa oral, observada durante el tratamiento con agentes anticolinérgicos, puede estar asociada a largo plazo con caries dental.

Pacientes con alteración de la función renal

Dado que se observa un aumento en la concentración plasmática de tiotropio en pacientes con alteración renal moderada o grave (depuración de creatinina ≤ 50 ml/min), SPIOLTO RESPIMAT solo debe usarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. No existen datos sobre el uso prolongado del medicamento en pacientes con alteración grave de la función renal (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Efectos cardiovasculares

La experiencia con SPIOLTO RESPIMAT en pacientes con infarto de miocardio en el año previo, arritmias cardíacas inestables o potencialmente mortales, hospitalización por insuficiencia cardíaca en el año previo o con diagnóstico de taquicardia paroxística (> 100 latidos por minuto) es limitada, ya que estos pacientes no fueron incluidos en los estudios clínicos. SPIOLTO RESPIMAT debe usarse con precaución en tales pacientes.

Olodaterol, como otros agonistas β2-adrenérgicos, puede tener un efecto clínicamente significativo sobre el sistema cardiovascular en algunos pacientes (taquicardia, aumento de la presión arterial (PA) y/o aparición de síntomas correspondientes). Si ocurren tales efectos, puede considerarse la suspensión del tratamiento. Además, se ha informado que los agonistas β2-adrenérgicos pueden provocar cambios en el ECG, como aplanamiento de la onda T y descenso del segmento ST, aunque el significado clínico de estos cambios es desconocido.

Los agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada deben usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares, especialmente cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca grave, alteraciones del ritmo cardíaco, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, hipertensión arterial y aneurismas, así como en pacientes con trastornos convulsivos o con tirotoxicosis, en pacientes con alargamiento del intervalo QT confirmado o sospechoso (por ejemplo, QT > 0,44 segundos) y en pacientes con respuestas inusuales a las aminas simpaticomiméticas.

Hipokalemia

Los agonistas β-adrenérgicos pueden provocar hipokalemia clínicamente significativa en algunos pacientes, lo que puede predisponer a efectos adversos cardiovasculares. La disminución del nivel de potasio en suero es generalmente transitoria y no requiere corrección. En pacientes con EPOC grave, la hipokalemia puede agravarse por la hipoxia y el tratamiento concomitante (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), lo que puede aumentar el riesgo de arritmias.

Hiper glucemia

La administración inhalada de altas dosis de agonistas β2-adrenérgicos puede provocar un aumento en los niveles de glucosa en plasma.

Anestesia

Debe tenerse precaución en caso de cirugía programada con anestésicos halogenados debido al riesgo aumentado de efectos cardiovasculares adversos al usar broncodilatadores basados en agonistas β.

SPIOLTO RESPIMAT no debe usarse en combinación con ningún otro medicamento que contenga agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada.

A los pacientes que usan frecuentemente agonistas β2-adrenérgicos inhalados de acción corta (por ejemplo, cuatro veces al día), se les debe informar de que estos medicamentos solo deben usarse para aliviar síntomas respiratorios agudos de broncoespasmo.

SPIOLTO RESPIMAT debe administrarse no más de una vez al día.

Hipersensibilidad

Después de la administración de SPIOLTO RESPIMAT, es posible el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato, como con cualquier otro medicamento.

Sustancias auxiliares

El cloruro de bencilo puede provocar sibilancias y dificultad respiratoria. Los pacientes con asma tienen mayor riesgo de presentar estos efectos adversos. El medicamento contiene 0,0011 mg de cloruro de bencilo por cada dosis administrada. La dosis administrada es la dosis disponible para el paciente tras pasar por la boquilla.

Para obtener la lista completa de sustancias auxiliares, ver la sección «Composición».

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Tiotropio

Los datos sobre el uso de tiotropio en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos ni indirectos en términos de toxicidad reproductiva con el uso del medicamento en dosis clínicamente relevantes.

Olodaterol

No existen datos clínicos sobre el uso de olodaterol durante el embarazo. Los datos de estudios preclínicos con olodaterol indican efectos típicos de los agonistas β2-adrenérgicos tras la administración repetida de dosis terapéuticas.

Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de SPIOLTO RESPIMAT durante el embarazo.

Como otros agonistas β2-adrenérgicos, olodaterol, componente de SPIOLTO RESPIMAT, puede suprimir la contractilidad uterina debido a su efecto relajante.

Período de lactancia

No existen datos clínicos sobre el efecto de tiotropio y/o olodaterol durante la lactancia.

En estudios en animales, tanto tiotropio como olodaterol, sus sustancias y/o sus metabolitos, se detectaron en la leche de ratas durante la lactancia, pero no se sabe si tiotropio y/o olodaterol pasan a la leche materna humana.

La decisión sobre continuar o suspender la lactancia o continuar o suspender el tratamiento con SPIOLTO RESPIMAT debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto de tiotropio, olodaterol o la combinación de estos componentes sobre la fertilidad. Los resultados de estudios preclínicos realizados con cada componente (tiotropio y olodaterol) por separado indican ausencia de efectos negativos sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

No se han realizado estudios sobre la capacidad de SPIOLTO RESPIMAT para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

Sin embargo, se debe advertir a los pacientes sobre posibles episodios de mareo y visión borrosa durante el uso de SPIOLTO RESPIMAT.

Por lo tanto, se debe tener precaución al conducir automóviles o manipular maquinaria. Si los pacientes presentan estos síntomas, deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis

El medicamento está indicado únicamente para administración por inhalación. El cartucho solo puede utilizarse con el dispositivo inhalador RESPIMAT.

Dos inhalaciones mediante el inhalador RESPIMAT contienen una dosis.

Adultos

La dosis recomendada es de 5 µg de tiotropio y 5 µg de olodaterol, en forma de dos inhalaciones mediante el inhalador RESPIMAT, una vez al día a la misma hora.

No se debe superar la dosis recomendada.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada pueden utilizar el medicamento SPIOLTO RESPIMAT en la dosis recomendada.

Alteraciones de la función hepática y alteraciones de la función renal

El medicamento SPIOLTO RESPIMAT contiene tiotropio, que se elimina principalmente por riñón, y olodaterol, que se metaboliza principalmente en el hígado.

Alteraciones de la función hepática

Los pacientes con alteración de la función hepática de leve a moderada pueden utilizar el medicamento SPIOLTO RESPIMAT en la dosis recomendada.

No existen datos sobre la utilización de olodaterol en pacientes con alteración grave de la función hepática.

Alteraciones de la función renal

Los pacientes con alteración de la función renal pueden utilizar el medicamento SPIOLTO RESPIMAT en la dosis recomendada.

Respecto al uso del medicamento en pacientes con alteración renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min), véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas».

El medicamento SPIOLTO RESPIMAT contiene olodaterol. La experiencia con olodaterol en pacientes con alteración grave de la función renal es limitada.

Niños

El medicamento SPIOLTO RESPIMAT no debe utilizarse en niños (menores de 18 años).

Vía de administración

Este medicamento está indicado únicamente para administración por inhalación. RESPIMAT es un inhalador que genera un aerosol para inhalación. Está diseñado para su uso por un solo paciente y para administrar dosis a partir de un único cartucho.

Los pacientes deben leer las instrucciones de uso del inhalador RESPIMAT antes de comenzar a utilizar el medicamento SPIOLTO RESPIMAT.

Para asegurar una correcta administración del medicamento, el médico u otro profesional sanitario debe demostrar al paciente cómo utilizar el inhalador.

Instrucciones para el paciente sobre el uso del inhalador RESPIMAT

Debe utilizar el medicamento mediante el inhalador SOLO UNA VEZ AL DÍA. Cada vez que lo utilice, realice DOS INHALACIONES.

• Si el medicamento SPIOLTO RESPIMAT no se ha utilizado durante más de 7 días, antes de usarlo debe orientar el inhalador hacia abajo y pulsar 1 vez el botón de liberación de dosis.
• Si el medicamento SPIOLTO RESPIMAT no se ha utilizado durante más de 21 días, repita los pasos 4–6 de «Preparación para el primer uso», hasta que aparezca una nube de aerosol. A continuación, repita los pasos 4–6 otras tres veces.

Cómo cuidar el inhalador del medicamento SPIOLTO RESPIMAT

• La boquilla, incluida la parte metálica en el interior, debe limpiarse únicamente con una toalla húmeda o un paño, al menos una vez por semana.
• Cualquier pequeño cambio de color en la boquilla no afecta al funcionamiento de su inhalador para el medicamento SPIOLTO RESPIMAT.

Cuándo debe adquirir un nuevo medicamento SPIOLTO RESPIMAT

• El inhalador RESPIMAT con el medicamento SPIOLTO RESPIMAT contiene suficiente solución para 60 inhalaciones (30 dosis), cuando se utiliza según las indicaciones (dos inhalaciones una vez al día).
• El indicador de dosis muestra la cantidad aproximada de medicamento restante.
• Cuando el indicador alcance la zona roja de la escala, significa que queda solución para aproximadamente 7 días (14 inhalaciones). En ese momento debe adquirir un nuevo medicamento SPIOLTO RESPIMAT.
• Tan pronto como el indicador de dosis alcance el final de la escala roja, su inhalador con el medicamento SPIOLTO RESPIMAT se bloqueará automáticamente: ya no habrá más dosis disponibles. A partir de ese momento, no será posible girar la base transparente.
• No más tarde de tres meses después del primer uso, el medicamento SPIOLTO RESPIMAT debe desecharse, incluso si no se ha utilizado toda la solución.

Preparación para el primer uso

Uso diario

Niños

No utilizar el medicamento SPIOLTO RESPIMAT en niños (menores de 18 años).

Sobredosis

La experiencia con sobredosis del medicamento SPIOLTO RESPIMAT es limitada. SPIOLTO RESPIMAT fue estudiado en dosis de hasta 5 mcg/10 mcg (tiotropio/olodaterol) en pacientes con EPOC y en dosis de hasta 10 mcg/40 mcg (tiotropio/olodaterol) en sujetos sanos; no se observaron efectos clínicamente relevantes. Una sobredosis puede provocar efectos antimuscarínicos pronunciados del tiotropio y/o efectos pronunciados del olodaterol como agonista β2-adrenérgico.

Síntomas

Sobredosis de tiotropio con efecto anticolinérgico

Dosis elevadas de tiotropio pueden provocar signos y síntomas anticolinérgicos.

Sin embargo, no se han observado efectos adversos sistémicos anticolinérgicos en voluntarios sanos tras una inhalación única de hasta 340 mcg de bromuro de tiotropio. Además, no se observaron efectos adversos significativos tras 14 días de tratamiento con dosis de hasta 40 mcg de tiotropio (solución para inhalación) en voluntarios sanos, excepto sequedad de las mucosas de la boca/garganta y de la cavidad nasal, además de una reducción evidente de la secreción salival tras 7 días de tratamiento.

Sobredosis de olodaterol, un agonista β2-adrenérgico

La sobredosis de olodaterol puede provocar efectos intensos típicos de los agonistas β2-adrenérgicos, como isquemia miocárdica, hipertensión o hipotensión arterial, taquicardia, arritmias, palpitaciones, mareo, nerviosismo, insomnio, ansiedad, cefalea, temblor, sequedad bucal, espasmos musculares, náuseas, fatiga, malestar general, hipocaliemia, hiperglucemia y acidosis metabólica.

Tratamiento de la sobredosis

Debe interrumpirse inmediatamente la administración del medicamento SPIOLTO RESPIMAT. Se recomienda un tratamiento de soporte y sintomático. En casos graves, se requiere hospitalización. Puede considerarse el uso de betabloqueantes cardioselectivos β1, pero únicamente con extrema precaución, ya que su utilización podría provocar broncoespasmo.

Reacciones adversas.

Información resumida sobre la seguridad del medicamento

Muchas de las reacciones adversas indicadas a continuación pueden atribuirse a las propiedades anticolinérgicas del bromuro de tiotropio o a las propiedades β2-adrenérgicas del olodaterol, componentes del medicamento SPIOLTO RESPIMAT.

Tabla resumida de reacciones adversas

La frecuencia de aparición de las reacciones adversas indicadas a continuación, observadas en el grupo de pacientes que recibieron tiotropio en dosis de 5 µg/olodaterol en dosis de 5 µg (5646 pacientes), se calculó sobre la base de datos agregados de estudios aproximados obtenidos a partir de 8 ensayos clínicos controlados con placebo o con fármacos activos, en grupos paralelos, en pacientes con EPOC, con periodos de tratamiento de entre 4 y 52 semanas.

En la tabla se indican las reacciones adversas observadas durante todos los estudios clínicos del medicamento SPIOLTO RESPIMAT, así como todas las reacciones adversas notificadas previamente durante el tratamiento con cada uno de los componentes del medicamento por separado.

Criterios para la evaluación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100); raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); desconocido (no puede determinarse con los datos disponibles).

Descripción de los efectos adversos

El medicamento SPIOLTO RESPIMAT combina propiedades anticolinérgicas y β2-adrenérgicas gracias a sus componentes tiotropio y olodaterol.

Reacciones adversas individuales

Perfil de reacciones adversas anticolinérgicas

Durante los ensayos clínicos prolongados de 52 semanas con el medicamento SPIOLTO RESPIMAT, la reacción adversa anticolinérgica más frecuente fue la sequedad de boca, observada en aproximadamente el 1,3 % de los pacientes que recibieron SPIOLTO RESPIMAT, y en el 1,7 % y el 1,0 % en los grupos que recibieron tiotropio a una dosis de 5 mcg y olodaterol a una dosis de 5 mcg, respectivamente. La sequedad de boca provocó la interrupción del tratamiento en 2 de 4968 pacientes (0,04 %) que utilizaron SPIOLTO RESPIMAT.

Las reacciones adversas graves de tipo anticolinérgico incluyen glaucoma, estreñimiento, obstrucción intestinal, incluyendo obstrucción intestinal paralítica, y retención urinaria.

Perfil de reacciones adversas β-adrenérgicas

El olodaterol, uno de los componentes del medicamento SPIOLTO RESPIMAT, pertenece a la clase terapéutica de los β2-agonistas de acción prolongada. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de efectos adversos no mencionados anteriormente, característicos de toda la clase de β2-agonistas, tales como arritmia, isquemia miocárdica, angina de pecho, hipotensión arterial, temblor, nerviosismo, calambres musculares, fatiga, malestar general, hipokalemia, hiperglucemia y acidosis metabólica.

Otras categorías de pacientes

El efecto anticolinérgico puede intensificarse con el aumento de la edad.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua».

Período de validez. 3 años.

Período de validez tras la primera utilización: 3 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. ¡No congelar! Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

4 ml en un cartucho (60 inhalaciones); 1 cartucho con 1 inhalador RESPIMAT, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.