ROSETIN

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ROSETIN (ROSETIN)

Composición:

Principios activos: rosuvastatina, ezetimiba;

1 comprimido recubierto con película contiene 10 mg de rosuvastatina, equivalente a 10,40 mg de calcio rosuvastatina, y 10 mg de ezetimiba, o 20 mg de rosuvastatina, equivalente a 20,80 mg de calcio rosuvastatina, y 10 mg de ezetimiba;

Excipientes: lactosa monohidrato; carboximetilcelulosa sódica; povidona K30; laurilsulfato sódico; celulosa microcristalina PH 102; hipromelosa 2910; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio, agua purificada;

Recubrimiento de película Opadry beige 02F270003: hipromelosa 2910, óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, talco (E553b), agua purificada;

Recubrimiento de película Vivacoat amarillo PC-2P-308: hipromelosa 2910, dióxido de titanio (E 171), talco (E553b), macrogol 4000, óxido de hierro amarillo (E 172), agua purificada.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Comprimidos de 10 mg/10 mg – comprimidos beige, redondos, biconvexos, recubiertos con película, de aproximadamente 10 mm de diámetro, con la impresión «EL4» en un lado;

Comprimidos de 20 mg/10 mg – comprimidos amarillos, redondos, biconvexos, recubiertos con película, de aproximadamente 10 mm de diámetro, con la impresión «EL3» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes, combinaciones. Combinaciones de diferentes agentes hipolipemiantes. Rosuvastatina y ezetimiba. Código ATC C10BA06.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Rosuvastatina

La rosuvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante en la conversión del 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el órgano diana principal de la rosuvastatina, siendo este el sitio principal de acción para la reducción de la concentración de colesterol. La rosuvastatina aumenta el número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, incrementando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así el número total de partículas de LDL y VLDL.

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol en LDL (C-LDL), colesterol total y triglicéridos, y aumenta ligeramente el colesterol en lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). También reduce los niveles de apolipoproteína B, colesterol no-HDL, colesterol en VLDL, triglicéridos en VLDL y aumenta ligeramente el nivel de apolipoproteína A-I. Asimismo, la rosuvastatina reduce la relación C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C-no-LDL/C-HDL y la relación apolipoproteína B/apolipoproteína A-I.

El efecto terapéutico se manifiesta en una semana tras el inicio del tratamiento con rosuvastatina; tras dos semanas de tratamiento, el efecto alcanza el 90 % del máximo posible. El efecto máximo se alcanza generalmente a las cuatro semanas del inicio del tratamiento.

Eficacia clínica y seguridad

La rosuvastatina ha demostrado ser eficaz en adultos con hipercolesterolemia con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, como pacientes con diabetes mellitus o con antecedentes de hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, la rosuvastatina reduce eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por la guía reconocida de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente el 80 % de los pacientes que recibieron el fármaco a una dosis de 10 mg lograron alcanzar los niveles objetivo normativos de C-LDL según EAS (< 3 mmol/l).

Ezetimiba

La ezetimiba es un representante de una nueva clase de fármacos reductores de lípidos que inhiben selectivamente la absorción intestinal del colesterol y de fitosteroles vegetales. La ezetimiba es activa por vía oral y tiene un mecanismo de acción diferente al de otras clases de fármacos reductores de colesterol (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares (resinas), derivados ácidos de fibratos y estanoles vegetales). El blanco molecular de la ezetimiba es el transportador de esteroles Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), responsable de la absorción de colesterol y fitosteroles en el intestino.

La ezetimiba se localiza en la membrana del borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, reduciendo la entrega de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado, y juntos estos mecanismos proporcionan una reducción adicional del colesterol. Tras 2 semanas de uso clínico en 18 pacientes con hipercolesterolemia, la ezetimiba redujo la absorción de colesterol en un 54 % en comparación con placebo. Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de la ezetimiba en la inhibición de la absorción de colesterol. La ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol sin afectar la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ni vitaminas liposolubles A y D.

Estudios epidemiológicos han demostrado que las enfermedades cardiovasculares y la mortalidad varían directamente con los niveles de colesterol total y C-LDL, e inversamente con los niveles de C-HDL.

La administración combinada de ezetimiba con estatinas ha demostrado ser eficaz en la reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular y síndromes coronarios agudos.

Eficacia clínica y seguridad

Según datos de estudios clínicos, el uso de ezetimiba como monoterapia o en combinación con estatinas reduce significativamente los niveles de colesterol total, C-LDL, apolipoproteína B (apo-B), triglicéridos y aumenta el nivel de C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia.

Farmacocinética

Rosuvastatina

Absorción

La concentración máxima (Cmax) de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20 %.

Distribución

La rosuvastatina se metaboliza ampliamente en el hígado, que es el sitio principal de síntesis del colesterol y del aclaramiento de C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

El metabolismo de la rosuvastatina es limitado (aproximadamente el 10 %). Los estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato muy débil para el metabolismo mediado por el citocromo P450. CYP2C9 fue la principal isoforma enzimática implicada en el metabolismo, mientras que las isoformas 2C19, 3A4 y 2D6 participaron en menor grado. Los principales metabolitos identificados son el N-desmetil y la forma lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y la forma lactona se considera clínicamente inactiva. Más del 90 % de la actividad farmacológica dirigida a la inhibición de la HMG-CoA reductasa circulante es debida a la rosuvastatina.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (incluye la sustancia activa absorbida y no absorbida), y el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se excreta sin cambios en la orina. El periodo de semieliminación en plasma es de aproximadamente 19 horas. El periodo de semieliminación no aumenta con el uso de dosis altas. El aclaramiento medio geométrico plasmático es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación 21,7 %). Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C. Este transportador desempeña un papel importante en la eliminación de la rosuvastatina desde el hígado.

Linealidad/no linealidad

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración de múltiples dosis diarias, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos de pacientes especiales

Edad y sexo

No hay un impacto clínicamente significativo de la edad o el sexo del paciente sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos.

Raza

Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento aproximadamente dos veces mayor en la mediana del área bajo la curva «concentración en plasma-tiempo» (AUC) y Cmax de rosuvastatina en individuos de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) en comparación con pacientes de raza caucásica; en individuos indios se observa un aumento aproximadamente 1,3 veces mayor en la mediana de AUC y Cmax. Un análisis farmacocinético poblacional no detectó diferencias clínicamente significativas entre individuos caucásicos y afrodescendientes.

Pacientes con insuficiencia renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, la enfermedad renal leve o moderada no afectó la concentración de rosuvastatina ni de su metabolito N-desmetil en plasma. En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración de rosuvastatina en plasma aumentó tres veces y la de N-desmetil nueve veces en comparación con voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de rosuvastatina en pacientes sometidos a hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Pacientes con insuficiencia hepática

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, en pacientes con insuficiencia hepática con puntuaciones de 7 o menos según la clasificación de Child-Pugh, no se observó aumento en la exposición a rosuvastatina. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9, se observó una exposición sistémica aumentada al menos dos veces en comparación con pacientes con puntuaciones más bajas según la clasificación de Child-Pugh. No existe experiencia con el uso en pacientes con puntuaciones de 9 o más según la clasificación de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

Las proteínas de transporte OATP1B1 y BCRP participan en la farmacocinética de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la rosuvastatina. En pacientes con polimorfismo genético SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de mayor exposición a rosuvastatina. Los polimorfismos específicos SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocian con una mayor exposición a rosuvastatina (AUC) en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Esta genotipificación específica generalmente no se utiliza en la práctica clínica, pero se recomienda una dosis diaria más baja de rosuvastatina en pacientes con estos tipos de polimorfismo.

Ezetimiba

Absorción

Tras la administración oral, la ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga activamente formando el glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido).

El valor medio de Cmax en plasma de ezetimiba-glucurónido se alcanza entre 1 y 2 horas, y el de ezetimiba entre 4 y 12 horas.

No es posible determinar la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, ya que este compuesto es insoluble en soluciones acuosas para inyección.

La ingestión simultánea de alimentos (con bajo o alto contenido graso) no afecta la biodisponibilidad oral de ezetimiba, incluyendo la dosis de 10 mg. La ezetimiba puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución

La ezetimiba y la ezetimiba-glucurónido se unen a las proteínas plasmáticas humanas en un 99,7 % y 88–92 %, respectivamente.

Metabolismo

El metabolismo de la ezetimiba ocurre en el intestino delgado y en el hígado mediante conjugación con glucurónido (reacción de fase II), seguido de excreción biliar. Se observó un metabolismo oxidativo mínimo (reacción de fase I) en todas las etapas de transformación. La ezetimiba y la ezetimiba-glucurónido son las principales sustancias detectadas en plasma, representando aproximadamente el 10–20 % y el 80–90 % del contenido total del fármaco en plasma, respectivamente. La ezetimiba y la ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma mediante recirculación enterohepática. El periodo de semieliminación de la ezetimiba y de la ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Eliminación

Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimiba a voluntarios, se detectó aproximadamente el 93 % del ezetimiba total en el plasma respecto a la radioactividad total en plasma. Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la dosis radiactiva ingerida se excretaron por heces y orina, respectivamente, durante 10 días. A las 48 horas no se detectaron niveles de radioactividad en plasma.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (más de 65 años), la concentración plasmática de ezetimiba total es aproximadamente el doble que en pacientes más jóvenes (18–45 años). La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente similares en pacientes de edad avanzada y jóvenes que toman ezetimiba. Por lo tanto, no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática

Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, los valores medios del área bajo la curva «concentración en plasma-tiempo» (AUC) de ezetimiba total fueron un 70 % más altos en pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos según la escala de Child-Pugh) que en voluntarios sanos. Durante un estudio de 14 días con ezetimiba (10 mg diarios) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7–9 puntos según la escala de Child-Pugh), el valor de AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente cuatro veces en el día 1 y el día 14 en comparación con voluntarios sanos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que los efectos de la mayor exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (más de 9 puntos según la escala de Child-Pugh) son desconocidos, no se recomienda el uso de ezetimiba en esta categoría de pacientes (ver sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal

Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, en pacientes con insuficiencia renal grave (n = 8; aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²), el valor medio de AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente un 50 % en comparación con voluntarios sanos (n = 9). Este resultado no se considera clínicamente significativo. No es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal.

En este estudio, un paciente (que tenía un trasplante renal y recibía terapia múltiple, incluyendo ciclosporina) presentó niveles de ezetimiba total 12 veces más altos.

Sexo

La concentración plasmática de ezetimiba total es ligeramente más alta (aproximadamente un 20 %) en mujeres que en hombres. La reducción del nivel de C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente similares en hombres y mujeres que toman ezetimiba. Por lo tanto, no es necesaria la ajuste de dosis según el sexo del paciente.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia primaria / hipercolesterolemia familiar homocigota

El medicamento está indicado como terapia adyuvante además de la dieta u otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, reducción del peso corporal) para el tratamiento de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) o hipercolesterolemia familiar homocigota, en los que se logra un control adecuado de la enfermedad mediante la administración concomitante de rosuvastatina y ezetimiba como medicamentos individuales en las mismas dosis que en el medicamento combinado.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la rosuvastatina, ezetimiba o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de las transaminasas séricas que supere en 3 veces el límite superior normal (LSN);
• insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min);
• miopatía;
• tratamiento concomitante con ciclosporina;
• administración concomitante de la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• embarazo y lactancia; el medicamento está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

La rosuvastatina 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis.

Entre los factores de este riesgo se incluyen:

• alteración moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad durante el tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma sanguíneo;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• uso concomitante de fibratos.

(Ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones contraindicadas

Ciclosporina

La administración concomitante del medicamento Rosetin con ciclosporina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Durante el tratamiento concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 1). La administración concomitante no afecta la concentración de ciclosporina en plasma sanguíneo.

En un estudio con pacientes trasplantados renales con aclaramiento de creatinina > 50 ml/min y dosis estables de ciclosporina, una dosis de ezetimiba 10 mg provocó un aumento promedio de 3,4 veces (rango de 2,3 a 7,9 veces) del AUC total de ezetimiba en comparación con el valor observado en la población control de pacientes sanos que recibieron solo ezetimiba, en otro estudio (n = 17). En otro estudio, en un paciente con trasplante renal y insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y múltiples medicamentos, se observó un aumento de 12 veces en la exposición total de ezetimiba en comparación con pacientes control que recibieron solo ezetimiba. En un estudio cruzado de dos periodos con 12 voluntarios sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días junto con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento promedio del 15 % (rango de reducción del 10 % a aumento del 51 %) del AUC de ciclosporina en comparación con la administración de una dosis única de 100 mg de ciclosporina. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración concomitante de ezetimiba en la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Se debe iniciar el tratamiento con precaución en pacientes que toman ciclosporina. En pacientes que reciben ciclosporina y el medicamento, se debe monitorear la concentración de ciclosporina.

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La dosis de rosuvastatina de 40 mg está contraindicada cuando se administra concomitantemente con fibratos.

Combinaciones no recomendadas

Fibratos y otros medicamentos hipolipidémicos

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo provoca un aumento de 2 veces del Cmax y del AUC de rosuvastatina (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumenta moderadamente las concentraciones de ezetimiba total (aproximadamente 1,5–1,7 veces, respectivamente). No se ha estudiado la terapia combinada de ezetimiba con otros fibratos.

De acuerdo con datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética significativa con fenofibrato, sin embargo, es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, posiblemente porque pueden provocar miopatía cuando se toman por separado. La combinación de 40 mg de rosuvastatina/10 mg de ezetimiba está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). En pacientes que reciben fibratos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 5 mg de rosuvastatina.

La combinación fija no debe usarse como terapia hipolipidémica de primera línea. El tratamiento combinado debe iniciarse tras determinar la dosificación adecuada de rosuvastatina o de ambos componentes.

En pacientes que toman ezetimiba y fenofibrato, existe riesgo de litiasis biliar y enfermedad por cálculos biliares (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

En pacientes que toman ezetimiba y fenofibrato, ante sospecha de enfermedad por cálculos biliares se deben realizar exámenes de la vesícula biliar y se debe suspender el tratamiento con ezetimiba y fenofibrato (ver sección «Reacciones adversas»).

Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, lo que puede provocar litiasis biliar. En estudios preclínicos en animales, ezetimiba aumentó el nivel de colesterol en la bilis vesicular, aunque no en todas las especies. No puede descartarse el riesgo de formación de cálculos asociado al uso de ezetimiba.

Inhibidores de proteínas transportadoras

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de sus concentraciones en plasma sanguíneo y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis», y tabla 1).

Inhibidores de proteasas

La administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición sistémica a rosuvastatina, aunque el mecanismo exacto de esta interacción es desconocido (ver tabla 1). En particular, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de rosuvastatina 10 mg y un medicamento combinado que contiene dos inhibidores de proteasas (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) en voluntarios sanos se asoció con un aumento aproximado de 3 y 7 veces del AUC en estado estacionario y del Cmax de rosuvastatina, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina y ciertos medicamentos combinados de inhibidores de proteasas solo es posible tras un ajuste cuidadoso de la dosis de rosuvastatina considerando el aumento esperado de exposición (ver secciones «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis», y tabla 1).

Ácido fusídico

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. Si el tratamiento sistémico con ácido fusídico es necesario, el uso de rosuvastatina debe suspenderse durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).

Otras interacciones

Antiácidos

La administración concomitante de antiácidos reduce la absorción de ezetimiba, pero no afecta su biodisponibilidad. Esta reducción de la absorción no se considera clínicamente significativa.

La administración concomitante de rosuvastatina y una suspensión de antiácidos que contienen hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio provoca una reducción de aproximadamente el 50 % de la concentración de rosuvastatina en plasma sanguíneo. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la significancia clínica de esta interacción.

Anticoagulantes

La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina ni sobre el tiempo de protrombina en un estudio con 12 hombres adultos sanos. Sin embargo, hubo informes poscomercialización de aumento de la razón internacional normalizada (INR) en pacientes a los que se añadió ezetimiba a warfarina o fluindiona. Al añadir ezetimiba a warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, se debe realizar un monitoreo adecuado del INR (ver sección «Precauciones de uso»).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico), puede producirse un aumento del INR.

La suspensión del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.

Eritromicina

Se sabe que la administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina reduce el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450

Estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no es ni inhibidor ni inductor de las isoformas del sistema del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un mal sustrato para estas isoformas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas mediadas por el metabolismo del citocromo P450. No se observó interacción clínicamente significativa entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de las isoformas CYP2A6 y CYP3A4).

En estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas del citocromo P450 que metabolizan el medicamento. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimiba y medicamentos metabolizados por los citocromos P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – o por la N-acetiltransferasa.

Colestiramina

Cuando se administra en combinación con colestiramina, el valor medio del AUC total de ezetimiba (ezetimiba y ezetimiba-glucurónido) se reduce aproximadamente en un 55 %. Al añadir ezetimiba a colestiramina, la reducción gradual del colesterol no HDL puede ralentizarse (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Digoxina

Según datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Anticonceptivos orales/terapia de reemplazo hormonal (TRH)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No hay datos sobre la farmacocinética del medicamento en pacientes que toman rosuvastatina y TRH simultáneamente, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, la combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres en estudios clínicos y fue bien tolerada.

Estatinas. No se detectó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa al administrar ezetimiba junto con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ezetimiba/rosuvastatina

La administración concomitante de rosuvastatina 10 mg y ezetimiba 10 mg provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces en pacientes con hipercolesterolemia. No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba, considerando las reacciones adversas.

Ticagrelor

Ticagrelor puede provocar insuficiencia renal y afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. En algunos casos, la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado disminución de la función renal, aumento del nivel de CPK y rabdomiólisis. En tales casos, se recomienda el control de la función renal y de la CPK.

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla 2)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina concomitantemente con otros medicamentos que aumenten su exposición, la dosis de rosuvastatina debe ajustarse. Si se espera un aumento de la exposición (AUC) de aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento debe iniciarse con 5 mg de rosuvastatina una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada no supere la observada con 40 mg de rosuvastatina al día sin otros medicamentos que interactúen. Por ejemplo, al usar gemfibrozilo, la dosis máxima de rosuvastatina será de 20 mg (aumento 1,9 veces) y al usar la combinación atazanavir/ritonavir, será de 10 mg de rosuvastatina (aumento 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero se debe tener precaución al aumentar la dosis del medicamento por encima de 20 mg.

Tabla 1

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

* Los datos presentados como cambio en "x" veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos presentados como % de cambio representan la diferencia porcentual respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la ausencia de cambio con ↔, y la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.

En estudios clínicos de interacción medicamentosa, ezetimiba en terapia combinada no influyó en la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam. La cimetidina en terapia combinada con ezetimiba no influyó en la biodisponibilidad de ezetimiba.

Los siguientes medicamentos/combinaciones no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre el AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg tres veces al día durante 7 días; fluconazol 200 mg una vez al día durante 11 días; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día durante 8 días; ketoconazol 200 mg dos veces al día durante 7 días; rifampicina 450 mg una vez al día durante 7 días; silimarina 140 mg tres veces al día durante 5 días.

Pediátricos

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre la musculatura esquelética

Se han observado trastornos del sistema músculo-esquelético, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, en pacientes que han tomado rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con el uso de ezetimiba. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando estatinas simultáneamente con ezetimiba. Sin embargo, se han notificado muy raramente casos de rabdomiólisis con monoterapia de ezetimiba y muy raramente con el uso de ezetimiba junto con otros medicamentos asociados con riesgo de rabdomiólisis.

Si se sospecha miopatía, manifestada por debilidad muscular y aumento de los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK) más de 10 veces por encima del límite superior normal (LSN), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con ezetimiba, cualquier estatina u otros medicamentos concomitantes. Los pacientes que comienzan el tratamiento con el medicamento Rosetin deben informarse sobre el riesgo de miopatía y deben notificar inmediatamente la aparición de cualquier dolor muscular, sensibilidad o debilidad (ver sección «Reacciones adversas»).

Niveles de creatinfosfoquinasa (CPK)

No se debe medir el nivel de CPK tras un esfuerzo físico intenso o en presencia de otras causas alternativas de aumento de CPK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de CPK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN), se debe repetir el análisis a los 5-7 días para confirmar los resultados. Si los resultados del análisis repetido confirman que el valor inicial de CPK supera más de 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento

El medicamento Rosetin, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otras estatinas o fibratos;
• consumo excesivo de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de los niveles del medicamento en plasma (ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»);
• uso concomitante de fibratos.

En estos pacientes, debe evaluarse el riesgo asociado al tratamiento comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda el monitoreo clínico. Si los niveles iniciales de CPK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Se debe pedir a los pacientes que notifiquen inmediatamente cualquier dolor muscular, debilidad o calambres de etiología desconocida, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En estos pacientes, se deben medir los niveles de CPK. El tratamiento debe interrumpirse si los niveles de CPK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias (incluso si los niveles de CPK ≤ 5 veces el LSN). Tras la desaparición de los síntomas y la normalización de los niveles de CPK, puede reiniciarse el tratamiento con el medicamento o con un inhibidor alternativo de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estrecha vigilancia. No es necesario el monitoreo rutinario de los niveles de CPK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina.

Las manifestaciones clínicas de la MNI incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de los niveles de CPK en suero, incluso tras la interrupción del tratamiento con estatinas.

Durante los estudios clínicos no se obtuvieron pruebas de un efecto aumentado sobre la musculatura esquelética en un pequeño número de pacientes que tomaban rosuvastatina y medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que tomaban otras estatinas junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en combinación con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la reducción de lípidos con el uso del medicamento en combinación con fibratos debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada cuando se administra concomitantemente con fibratos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

El medicamento Rosetin no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves que indiquen miopatía o posibilidad de desarrollar insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, intervenciones quirúrgicas extensas, traumatismos, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves, o convulsiones no controladas).

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que consumen alcohol en exceso y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

El uso de la combinación de 40 mg de rosuvastatina/10 mg de ezetimiba está contraindicado en pacientes que consumen alcohol en exceso.

Se recomienda verificar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y nuevamente a los 3 meses. El tratamiento debe interrumpirse o la dosis debe reducirse si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior normal. La frecuencia de notificación de eventos hepáticos graves (principalmente aumento de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg de rosuvastatina.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con el medicamento.

Se han notificado casos raros, fatales y no fatales, de insuficiencia hepática en pacientes que han tomado estatinas, incluyendo rosuvastatina.

Durante los estudios en pacientes que usaban combinación de estatina con ezetimiba, se observó un aumento progresivo de los niveles de transaminasas (≥ 3 veces el LSN). Se deben realizar pruebas funcionales hepáticas al inicio del tratamiento con el medicamento y según las recomendaciones para estatinas (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Enfermedad hepática y alcohol

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que consumen alcohol en exceso y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Efecto sobre los riñones

Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva, principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue un indicador de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg de rosuvastatina. En pacientes que toman rosuvastatina a dosis de 40 mg, se debe verificar regularmente la función renal durante el seguimiento.

La combinación fija no se utiliza como terapia hipolipemiante de primera línea. El tratamiento combinado debe iniciarse tras ajustar la dosis adecuada de rosuvastatina o de ambos componentes.

Diabetes mellitus

Existen datos que indican que las estatinas aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden provocar hiperglucemia suficiente para requerir tratamiento en algunos pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes mellitus. Sin embargo, la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas supera esta amenaza, por lo que no debe ser motivo para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas 5,6-6,9 mmol/l, índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben estar bajo control clínico y bioquímico según las directrices vigentes.

En los estudios, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que tomó rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de algunas estatinas, especialmente con terapia prolongada (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el uso de estatinas.

Inhibidores de proteasas

Se ha observado un aumento de la exposición sistémica a rosuvastatina en personas que usaron rosuvastatina concomitantemente con diferentes inhibidores de proteasas en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio de la reducción de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas, como el riesgo potencial de aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de proteasas. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con inhibidores de proteasas hasta que la dosis de rosuvastatina sea ajustada (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Fibratos

No se han realizado estudios sobre la seguridad y eficacia del uso concomitante de ezetimiba con fibratos. En pacientes que toman rosuvastatina/ezetimiba y fenofibrato y se sospecha colecistitis, se deben realizar estudios de la vesícula biliar y debe suspenderse este tratamiento (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Anticoagulantes

Al añadir el medicamento a warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, debe realizarse un monitoreo adecuado del INR.

Ciclosporina

Información sobre el uso concomitante con ciclosporina, ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas».

Ácido fusídico

El medicamento no debe administrarse concomitantemente con ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación.

El paciente debe acudir inmediatamente al médico si experimenta síntomas como debilidad, dolor o flacidez muscular. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En casos excepcionales, cuando sea necesario el uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, el uso concomitante del medicamento y ácido fusídico solo es posible bajo estricta vigilancia médica.

Raza

En estudios farmacocinéticos se observó un aumento de la exposición sistémica al medicamento en pacientes de raza mongoloide en comparación con caucásicos (ver secciones «Características de uso» y «Posología y forma de administración»).

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o fatales. Al prescribir el medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y observar cuidadosamente su estado. Si aparecen signos y síntomas que indiquen esta reacción, debe interrumpirse inmediatamente el uso de Rosetin y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción grave, como SSJ o DRESS, durante el uso de Rosetin, no debe continuar el tratamiento con este medicamento.

En casos aislados se ha notificado que las estatinas inducen de novo o agravan una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe interrumpirse el uso de Rosetin. Se han notificado recurrencias con el uso repetido de la misma o de otra estatina.

Pacientes pediátricos de 10 a 18 años

El impacto de la rosuvastatina sobre el crecimiento lineal (altura), peso corporal, IMC (índice de masa corporal) y desarrollo de características sexuales secundarias según la escala de Tanner en niños de 10 a 18 años solo se evaluó durante un año. Tras 52 semanas de tratamiento en estudio, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual. La experiencia clínica con el uso del medicamento en niños es limitada, y el efecto a largo plazo de la rosuvastatina (> 1 año) sobre la maduración sexual es desconocido.

En un estudio clínico en niños que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia elevación de CPK > 10 veces el LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física aumentada en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o alteración en la absorción de glucosa-galactosa.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).

Período de embarazo

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio posible del uso del medicamento durante el embarazo. En algunos estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con el medicamento, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento.

No existen datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Los estudios en animales con ezetimiba como monoterapia no mostraron evidencia de efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario, parto o desarrollo postnatal.

Período de lactancia

El medicamento no debe administrarse durante la lactancia. La rosuvastatina atraviesa la leche materna en ratas. No existen datos sobre el paso de rosuvastatina a la leche materna humana.

Dado que otro medicamento de esta clase atraviesa la leche materna humana y considerando que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden causar reacciones adversas graves en lactantes, se debe recomendar a las mujeres que requieran tratamiento con rosuvastatina que eviten la lactancia.

Los estudios han demostrado que ezetimiba atraviesa la leche materna en ratas. No existen datos sobre el paso de ezetimiba a la leche materna humana.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de ezetimiba sobre la fertilidad humana. Ezetimiba no afecta la función reproductiva en ratas macho y hembra. La rosuvastatina, a dosis altas, tiene efectos tóxicos en monos y perros.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir automóviles o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina o ezetimiba sobre la capacidad para conducir automóviles o manejar maquinaria. Sin embargo, al conducir automóviles o manejar maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta estándar reductora de colesterol, que debe mantenerse durante todo el tratamiento. La dosis debe ajustarse individualmente, según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente al tratamiento, siguiendo las recomendaciones de las guías aceptadas actualmente.

El medicamento no es adecuado para el tratamiento inicial. Al comenzar su uso o cuando sea necesario cambiar la dosis de cualquiera de los principios activos de la combinación fija por cualquier motivo (por ejemplo, enfermedad recién diagnosticada, cambio en el estado del paciente o interacción con medicamentos), deben administrarse nuevamente los componentes individuales para determinar la dosis adecuada.

La dosis recomendada es de 1 comprimido diario, que se toma por vía oral, independientemente de las comidas, a la misma hora todos los días. El comprimido debe tragarse entero, con agua.

Antes de la transición al medicamento, los pacientes deben estar estables con dosis individuales de cada componente, administradas simultáneamente. La dosis del medicamento debe basarse en las dosis de los componentes individuales al momento del cambio.

El medicamento debe tomarse al menos 2 horas antes o al menos 4 horas después de la administración de secuestrantes de ácidos biliares (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis inicial recomendada de rosuvastatina en combinación es de 5 o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que no han usado previamente estatinas como para aquellos que cambian de otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Al elegir la dosis inicial, se deben considerar los niveles de colesterol de cada paciente individualmente, el riesgo futuro de eventos cardiovasculares y la probabilidad de desarrollar reacciones adversas. Si es necesario aumentar la dosis al siguiente nivel, puede hacerse tras 4 semanas (ver sección «Farmacodinamia»). Debido a que con la dosis de rosuvastatina de 40 mg se presentan más reacciones adversas que con dosis menores (ver sección «Reacciones adversas»), la titulación final hasta la dosis máxima de rosuvastatina de 40 mg solo debe considerarse en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente en pacientes con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se haya alcanzado la meta terapéutica con la dosis de 20 mg de rosuvastatina y que estarán bajo supervisión regular (ver sección «Precauciones de uso»). Durante la iniciación con rosuvastatina a dosis de 40 mg, se recomienda supervisión especializada.

La combinación fija no se utiliza como terapia hipolipemiante de primera línea. El tratamiento combinado debe iniciarse tras haber determinado la dosis adecuada de rosuvastatina o de ambos componentes.

Prevención de eventos cardiovasculares

En el estudio sobre la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, se utilizó rosuvastatina a una dosis de 20 mg por día.

Información adicional sobre grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Se recomienda una dosis inicial de rosuvastatina de 5 mg en pacientes mayores de 70 años (ver sección «Precauciones de uso»). No se requiere ajuste adicional de la dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve (5-6 puntos según la escala de Child-Pugh), no se requiere ajuste de la dosis. El medicamento no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7-9 puntos según la escala de Child-Pugh) o grave (más de 9 puntos según la escala de Child-Pugh) (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

El medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática aguda (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con alteración leve de la función renal, no es necesario ajustar la dosis. La dosis inicial recomendada en pacientes con alteración moderada de la función renal (depuración de creatinina < 60 ml/min) es de 5 mg de rosuvastatina. Está contraindicado el uso de la combinación de 40 mg de rosuvastatina/10 mg de ezetimiba en pacientes con alteración moderada de la función renal. Está contraindicado el uso del medicamento en cualquier dosis en pacientes con alteración grave de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).

Raza

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada al medicamento (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La dosis inicial recomendada de rosuvastatina en pacientes de origen asiático es de 5 mg. Está contraindicado el uso de la combinación de 40 mg de rosuvastatina/10 mg de ezetimiba en pacientes de raza mongoloide (ver sección «Contraindicaciones»).

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento en la exposición a rosuvastatina (ver sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor del medicamento a pacientes con presencia conocida de estos tipos de polimorfismo.

Dosificación en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada de rosuvastatina en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»). Está contraindicado el uso de la combinación de 40 mg de rosuvastatina/10 mg de ezetimiba en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía (ver sección «Contraindicaciones»).

Tratamiento concomitante

La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de rosuvastatina y ciertos medicamentos que pueden elevar las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina mediante interacción con estas proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Debe considerarse un tratamiento alternativo y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con el medicamento. En situaciones donde no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con el medicamento, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo y ajustar adecuadamente la dosis de rosuvastatina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Niños

La seguridad y eficacia del uso de los comprimidos de rosuvastatina/ezetimiba en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas actualmente, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda terapia de soporte y tratamiento sintomático.

Rosuvastatina

Se requiere control de la función hepática y de los niveles de CPK. Es poco probable que el hemodiálisis sea eficaz.

Ezetimiba

Existen algunos informes sobre sobredosis con ezetimiba, en su mayoría sin consecuencias adversas. Las reacciones adversas registradas no tuvieron un impacto significativo.

Reacciones adversas.

Resumen breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas descritas con anterioridad para medicamentos que contienen un solo componente (ezetimiba o rosuvastatina) podrían ser efectos adversos potenciales del uso de Rosetin.

En estudios clínicos de hasta 112 semanas de duración, se administró ezetimiba 10 mg una vez al día a un total de 2396 pacientes: 11 308 pacientes en combinación con estatinas o 185 pacientes en combinación con fenofibrato. Las reacciones adversas generalmente fueron leves y reversibles. La frecuencia general de reacciones adversas fue similar con ezetimiba y con placebo, al igual que la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas.

Las reacciones adversas durante el uso de rosuvastatina generalmente fueron leves y reversibles. En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes tratados con rosuvastatina abandonaron el estudio debido a reacciones adversas.

Según los datos disponibles de estudios clínicos, 1200 pacientes recibieron la combinación de rosuvastatina y ezetimiba. Según se informa en publicaciones, las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la administración combinada de rosuvastatina y ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia son el aumento de las transaminasas hepáticas, trastornos gastrointestinales y dolor muscular. Estas son reacciones adversas conocidas de los principios activos del medicamento. Sin embargo, no puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100); raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2

1 La frecuencia depende de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en la historia clínica) – para rosuvastatina.

2 Perfil de reacciones adversas al uso de rosuvastatina según datos de estudios clínicos y amplia experiencia poscomercialización.

3 Ezetimiba como monoterapia. Las reacciones adversas se observaron en pacientes que recibieron ezetimiba (N = 2396), con mayor frecuencia que con placebo (N = 1159).

4 Ezetimiba simultáneamente con una estatina. Las reacciones adversas se observaron en pacientes que recibieron ezetimiba simultáneamente con una estatina (N = 11308), con mayor frecuencia que con el uso exclusivo de estatina (N = 9361).

5 Reacciones adversas adicionales notificadas durante el período poscomercialización con el uso de ezetimiba (con o sin estatinas).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Descripción de reacciones adversas individuales

Efectos sobre el riñón

En pacientes que tomaron rosuvastatina se han observado casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (detectada mediante prueba de tira reactiva). Cambios en el contenido de proteína en orina, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se registraron en algún momento en < 1 % de los pacientes que tomaron el medicamento con dosis de rosuvastatina de 10 mg y 20 mg, y aproximadamente en el 3 % de los pacientes con dosis de 40 mg de rosuvastatina. Un ligero aumento en la frecuencia de casos de aumento de proteína en orina, de ausencia o trazas a +, se observó con la dosis de 20 mg de rosuvastatina. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente al continuar el tratamiento con rosuvastatina. El análisis de los datos de estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización no reveló una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Se ha observado hematuria en pacientes que tomaron rosuvastatina, y los datos de estudios clínicos indican una baja frecuencia.

Efectos sobre la musculatura esquelética

Alteraciones en la musculatura esquelética, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y raramente rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg. En pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CPK; en la mayoría de los casos, el fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CPK están elevados (> 5 veces el LSN), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Precauciones de uso»).

Efectos sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, el fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Reacciones adversas observadas con el uso de algunas estatinas:

• disfunción sexual;
• casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con terapia prolongada (ver sección «Precauciones de uso»).

Rabdomiólisis, alteraciones graves de la función renal y hepática (principalmente aumento de transaminasas hepáticas) se han observado con mayor frecuencia con rosuvastatina en dosis de 40 mg.

Ezetimiba en combinación con fenofibrato

Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente).

En un estudio clínico multifactorial, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 personas recibieron tratamiento durante un período de hasta 12 semanas y 576 personas durante un período de hasta 1 año. En este estudio, 172 pacientes que recibieron ezetimiba y fenofibrato completaron 12 semanas de terapia, y 230 pacientes que tomaron ezetimiba y fenofibrato (incluyendo 109 pacientes que solo tomaron ezetimiba durante las primeras 12 semanas) completaron 1 año de terapia. Este estudio no fue diseñado para comparar los grupos de tratamiento respecto a eventos adversos raros. La frecuencia ajustada por duración del tratamiento (IC del 95 %) de aumentos clínicamente significativos de transaminasas en suero (> 3 × LSN consecutivos) fue del 4,5 % (1,9; 8,8) con monoterapia de fenofibrato y del 2,7 % (1,2; 5,4) con la combinación de ezetimiba y fenofibrato. Las tasas de colecistectomía fueron del 0,6 % (0,0; 3,1) y del 1,7 % (0,6; 4,0) con monoterapia de fenofibrato y con combinación de ezetimiba y fenofibrato, respectivamente (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Indicadores de pruebas de laboratorio

En estudios clínicos controlados de monoterapia con ezetimiba, el aumento clínicamente significativo de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 veces el LSN) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En estudios de terapia combinada, los aumentos fueron en su mayoría asintomáticos y no se asociaron con colestasis. La frecuencia fue del 1,3 % en pacientes que tomaron ezetimiba junto con estatina y del 0,4 % en pacientes que solo tomaron estatina. Los valores se normalizaron tras la interrupción del tratamiento o con la continuación de la terapia (ver sección «Precauciones de uso»). Durante estudios clínicos en pacientes que recibieron monoterapia con ezetimiba, el aumento de CPK > 10 veces el LSN se registró en 4 de 1674 (0,2 %) y en 1 de 786 (0,1 %) pacientes del grupo placebo. El mismo aumento de CPK se registró en 1 de 917 (0,1 %) pacientes que tomaron ezetimiba junto con estatina y en 4 de 929 (0,4 %) pacientes que solo tomaron estatina.

No se observó un aumento en la frecuencia de miopatía o rabdomiólisis asociada al tratamiento con ezetimiba en comparación con los grupos control (placebo o monoterapia con estatina) (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños

En niños que tomaron rosuvastatina, tras esfuerzo físico o actividad física intensa, el aumento de CPK > 10 veces el LSN y síntomas musculares se observaron con mayor frecuencia que en adultos (ver sección «Reacciones adversas»). Sin embargo, el perfil de seguridad de rosuvastatina en niños y adultos es similar.

En estudios clínicos con niños de 6 a 10 años con hipercolesterolemia familiar y no familiar heterocigota (n = 138), el aumento de ALT y/o AST (≥ 3 veces el LSN) se observó en el 1,1 % de los pacientes en el grupo de ezetimiba en comparación con el 0 % en el grupo placebo. No se registraron aumentos de CPK (≥ 10 veces el LSN) ni casos de miopatía.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. La información sobre cualquier reacción adversa sospechosa debe presentarse de acuerdo con los requisitos legales.

Si ocurren efectos adversos, reacciones adversas o falta de efecto terapéutico, debe informarse a: S.A. «ZENTIVA UCRANIA», Av. Brovarsky, 5 «I», Kiev, 02002, Ucrania, tel./fax: +38 044 517-75-00, dirección de correo electrónico: [email protected].

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

No requiere condiciones especiales de temperatura para su almacenamiento.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad y la luz.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos recubiertos con película por blíster. 3 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Con receta.

Fabricante.

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Maratónos Ave. 95, Pikermi Attiki, 19009, Grecia;

Zapanti, Bloque 1048, Keratea, 19001, Grecia.