PRADAXA®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PRADAXA® (PRADAXA®)

Composición:

Principio activo: dabigatrán etexilato;

1 cápsula contiene 75 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato);

Sustancias auxiliares: goma arábiga, ácido tartárico, hipromelosa, dimeticona, talco, hidroxipropilcelulosa;

Cubierta de la cápsula: carragenina (E 407), cloruro potásico, dióxido de titanio (E 171), hipromelosa, agua purificada;

Texto impreso en la cápsula con tinta negra SW-9008: laca, alcohol butílico, alcohol isopropílico, óxido de hierro negro (E 172), agua purificada, propilenglicol (E 1520), alcohol etílico anhidro, solución concentrada de amoniaco, hidróxido potásico.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales características físico-químicas: cápsulas alargadas de hidroxipropilmetilcelulosa (tamaño 2) con tapón opaco de color blanco con el logotipo de la empresa Boehringer Ingelheim en color negro y cuerpo opaco de color blanco con la inscripción negra «R75», que contiene pelotillas amarillentas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores directos de la trombina.

Código ATC B01A E07.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El dabigatrán etexilato pertenece a los fármacos prodrugs de bajo peso molecular que no presentan actividad farmacológica. Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente en el plasma y en el hígado, donde se convierte en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas. El dabigatrán es un inhibidor directo, potente, competitivo y reversible de la trombina, y es la sustancia activa principal en plasma.

Dado que la trombina (una serina proteasa) activa la conversión del fibrinógeno en fibrina en el sistema de coagulación sanguínea, su inhibición previene el desarrollo del trombo. El dabigatrán inhibe la trombina libre, la trombina ligada al fibrinógeno y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Existe una clara correlación entre la concentración plasmática de dabigatrán y el grado de efecto anticoagulante, según se observó en estudios de fase II. El dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), el tiempo de coagulación de la trombina activada (aPTT) y el tiempo de coagulación en presencia de caolino (TCA).

Un ensayo cuantitativo calibrado del tiempo de trombina diluido (dTT) proporciona una estimación aproximada de la concentración plasmática de dabigatrán que puede compararse con la esperada. Si el resultado del ensayo del tiempo de trombina diluido calibrado (dTT) se encuentra en o por debajo del límite de cuantificación, se deben considerar pruebas adicionales de coagulación (TT, TCA y aPTT).

El TCA puede proporcionar una medición directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina.

El ensayo del aPTT es ampliamente disponible y ofrece un indicador aproximado de la intensidad anticoagulante alcanzada con dabigatrán. Sin embargo, el aPTT tiene una sensibilidad limitada y no es adecuado para una cuantificación precisa del efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones plasmáticas elevadas de dabigatrán. Aunque los valores elevados del aPTT deben interpretarse con precaución, indican la presencia de un efecto anticoagulante en el paciente.

Eficacia clínica y seguridad. En un estudio clínico realizado en pacientes que recientemente habían sido sometidos a una cirugía de reemplazo valvular mecánico (por ejemplo, durante la hospitalización) y en pacientes que habían sido sometidos a dicha cirugía más de 3 meses antes, se observó un aumento de eventos tromboembólicos (principalmente accidentes cerebrovasculares e infecciones trombóticas de la válvula artificial, con o sin síntomas clínicos) y un mayor número de hemorragias con el tratamiento con dabigatrán etexilato en comparación con la warfarina. En pacientes durante el período posoperatorio temprano, las hemorragias masivas se manifestaron principalmente como un exudado hemorrágico en la cavidad pericárdica, especialmente en aquellos pacientes que iniciaron el tratamiento con dabigatrán etexilato (por ejemplo, al tercer día) tras la cirugía de reemplazo valvular (véase la sección «Contraindicaciones»).

Farmacocinética.

Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se convierte rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La conversión del profármaco dabigatrán etexilato en la sustancia activa dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas es la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta del dabigatrán tras la administración oral de dabigatrán etexilato es aproximadamente del 6,5 %.

Tras la administración oral de dabigatrán etexilato, el perfil farmacocinético del dabigatrán en plasma se caracteriza por un rápido aumento de la concentración, alcanzando la C_max entre 0,5 y 2 horas tras la administración.

Absorción. La absorción postoperatoria del dabigatrán etexilato evaluada en estudios entre 1 y 3 horas tras la cirugía fue relativamente baja en comparación con la absorción en voluntarios sanos, mostrando un perfil de AUC similar sin picos plasmáticos elevados. La concentración máxima en plasma se alcanza a las 6 horas tras la administración durante el período posoperatorio, debido a factores concurrentes como la anestesia, el íleo paralítico y la intervención quirúrgica, independientemente de la forma oral del medicamento. Un estudio adicional mostró que la absorción lenta y retrasada generalmente solo se observa el día de la cirugía. En los días siguientes, la absorción del dabigatrán es rápida, alcanzando la concentración pico en plasma a las 2 horas tras la administración del fármaco.

La comida no afecta la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero retrasa el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma en 2 horas.

La C_max y el AUC fueron proporcionales a la dosis.

La biodisponibilidad tras la administración oral puede aumentar hasta un 75 % en comparación con la forma de cápsula tras una dosis única, y hasta un 37 % en estado de equilibrio, cuando las microesferas se administran sin la cubierta de la cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Por lo tanto, se debe mantener siempre la integridad de las cápsulas HPMC durante la aplicación clínica para prevenir un aumento inadvertido de la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución. Se observó una unión baja (34-35 %), independiente de la concentración, del dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas. El volumen de distribución del dabigatrán (60-70 L) supera el volumen total de agua corporal, lo que indica una distribución moderada del dabigatrán en los tejidos.

Bi-transformación. El metabolismo y la eliminación del dabigatrán se estudiaron tras la administración de una dosis única intravenosa de dabigatrán radiomarcado en voluntarios sanos de sexo masculino. Tras la administración intravenosa, el dabigatrán radiactivo se eliminó principalmente por orina (85 %). La excreción fecal representó el 6 % de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad original al nivel de 88-94 % ocurrió dentro de las 168 horas tras la administración del dabigatrán. El dabigatrán se conjuga formando acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales: 1-O, 2-O, 3-O y 4-O-acilglucurónidos, cada uno representando menos del 10 % del dabigatrán total en plasma. Solo se pudieron detectar trazas de otros metabolitos mediante métodos analíticos altamente sensibles. El dabigatrán se elimina principalmente sin cambios por orina a una velocidad de aproximadamente 100 ml/min, lo que corresponde a la velocidad de filtración glomerular.

Eliminación

La concentración plasmática de dabigatrán disminuye de forma bifásica, con un período de semieliminación terminal medio de 11 horas en voluntarios sanos de edad avanzada. Tras dosis múltiples, el período de semieliminación terminal fue de aproximadamente 12-14 horas. El período de semieliminación no dependió de la dosis. Este período se prolonga en caso de disminución de la función renal (véase la tabla 1).

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia renal. En estudios de fase I, la exposición (AUC) al dabigatrán tras la administración oral fue aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios adultos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina (CrCl) entre 30 y 50 ml/min) en comparación con voluntarios adultos sin insuficiencia renal.

En un número reducido de voluntarios adultos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 10-30 ml/min), la exposición (AUC) al dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y el período de semieliminación aproximadamente 2 veces más largo en comparación con voluntarios sin insuficiencia renal (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Tabla 1

Período de semieliminación del dabigatrán en voluntarios sanos y personas con alteración de la función renal

Además, la exposición a dabigatrán (en los puntos de mínima y máxima concentración) fue evaluada en un estudio farmacocinético prospectivo, abierto y aleatorizado con pacientes que presentaban fibrilación auricular no valvular y disfunción renal grave (clearance de creatinina [CrCl] de 15 a 30 ml/min), que recibieron dabigatrán etexilato 75 mg dos veces al día.

Como resultado de este régimen de administración, la concentración geométrica media en el punto mínimo, medida inmediatamente antes de la siguiente dosis, fue de 155 ng/ml (CVg 76,9 %), y la concentración geométrica media pico, medida dos horas después de la última dosis, fue de 202 ng/ml (CVg 70,6 %).

El aclaramiento de dabigatrán durante la hemodiálisis fue estudiado en 7 pacientes adultos con enfermedad renal en estadio terminal (ERET), sin fibrilación auricular. La diálisis se realizó con una velocidad del dializado de 700 ml/min durante 4 horas y con un flujo sanguíneo de 200 ml/min o de 350-390 ml/min. Esto provocó una reducción de la concentración de dabigatrán del 50 % y del 60 %, respectivamente. La cantidad de sustancia eliminada mediante diálisis es proporcional a un flujo sanguíneo de 300 ml/min. La actividad anticoagulante de dabigatrán disminuye conforme disminuye su concentración en plasma sanguíneo. El procedimiento no influyó en la relación farmacodinámica/farmacocinética.

Pacientes de edad avanzada. En un estudio farmacocinético de Fase I específico en pacientes de edad avanzada, se observó un aumento del 40 % al 60 % en el AUC y más del 25 % en la Cmax en comparación con pacientes jóvenes. El efecto de la edad sobre la exposición a dabigatrán fue confirmado en el estudio RE-LY: aproximadamente un 31 % mayor concentración en pacientes ≥ 75 años y aproximadamente un 22 % menor en pacientes < 65 años, en comparación con pacientes de 65 a 75 años (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática. No se observaron cambios en la exposición a dabigatrán en 12 pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (clasificación de Child-Pugh clase B) en comparación con 12 pacientes de control (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Peso corporal. La concentración de dabigatrán fue aproximadamente un 20 % menor en adultos con un peso corporal > 100 kg en comparación con aquellos con un peso entre 50 y 100 kg. La mayoría (80,8 %) de los voluntarios pertenecían a la categoría de ≥ 50 kg y < 100 kg, sin que se detectara una diferencia clara en la concentración de dabigatrán (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»). Los datos disponibles para la categoría de adultos con un peso corporal < 50 kg son limitados.

Sexo. La exposición al principio activo en estudios de prevención de eventos tromboembólicos venosos fue entre un 40 % y un 50 % mayor en pacientes del sexo femenino; no se recomienda ajuste de la dosis.

Origen racial. No se han observado diferencias raciales clínicamente relevantes en la farmacocinética y farmacodinámica de dabigatrán en pacientes de origen caucásico, afrodescendiente, latinoamericano, japonés o chino.

Interacciones farmacocinéticas. Los estudios de interacción in vitro no mostraron inhibición ni inducción de las principales isoformas del citocromo P450. Esto fue confirmado por estudios in vivo con voluntarios sanos, en los que no se observaron interacciones entre dabigatrán y sustancias activas como atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador P-gp) y diclofenaco (CYP2C9).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención primaria de los eventos tromboembólicos venosos en adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo total de cadera o rodilla.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».
• Alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
• Hemorragia activa clínicamente significativa.
• Lesión o estado considerado como factor de riesgo importante de hemorragia masiva, como úlcera gastrointestinal actual o reciente, presencia de tumores malignos con alto riesgo de hemorragia, lesión reciente del cerebro o médula espinal, cirugía reciente en cerebro o médula espinal u operación oftalmológica, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o patologías vasculares intrarraquídeas o intracerebrales significativas.
• Administración concomitante de cualquier medicamento anticoagulante, como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, apixaban, etc.), excepto en condiciones específicas, como transición hacia o desde terapia anticoagulante (ver sección «Posología y forma de administración»), cuando la HNF se administra en dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central permeable, o cuando la HNF se administra durante la ablación cateterizada de la fibrilación auricular (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Alteración de la función hepática o enfermedad hepática que pueda afectar la supervivencia.
• Tratamiento concomitante con inhibidores potentes de P-gp: ketoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol, dronedarona y combinación fija glecaprevir/pibrentasvir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Válvula cardíaca artificial que requiera terapia anticoagulante (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones del transportador.

El edoxilato de dabigatrán es sustrato del transportador de eflujo P-gp. Se espera que la administración concomitante de inhibidores de P-gp (ver tabla 2) aumente la concentración plasmática de dabigatrán. A menos que se indique lo contrario, se recomienda una observación clínica cuidadosa (en busca de signos de hemorragia o anemia) cuando se administren dabigatrán e inhibidores potentes de P-gp simultáneamente. Puede ser necesario reducir la dosis de dabigatrán cuando se administre en combinación con ciertos inhibidores de P-gp (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y subsección «Farmacodinamia»).

Tabla 2

Interacciones del transportador

Anticoagulantes y medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria.

Medicamentos cuya terapia no se ha investigado o cuya experiencia de uso es limitada, y medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia cuando se administran concomitantemente con dabigatrán etexilato: anticoagulantes, tales como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y derivados de la heparina (fondaparinux, desirudina), trombolíticos y antagonistas de la vitamina K, rivaroxabán y otros anticoagulantes orales (ver sección «Contraindicaciones»), medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria, tales como antagonistas del receptor GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfipirazona (ver sección «Precauciones y advertencias»).

La HNF puede administrarse en dosis necesarias para mantener permeable un catéter venoso o arterial central, o durante la ablación por catéter en la fibrilación auricular (ver sección «Contraindicaciones»).

Tabla 3

Interacción con anticoagulantes y medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria

Tabla 4

Otras interacciones

Interacciones relacionadas con el perfil metabólico del dabigatrán etexilato y del dabigatrán.

El dabigatrán etexilato y el dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no tienen in vitro ningún efecto sobre las enzimas del citocromo P450. Por lo tanto, no se espera interacción entre el dabigatrán etexilato o el dabigatrán y medicamentos que son metabolizados por el sistema del citocromo P450.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia. Dabigatrán etexilato debe utilizarse con precaución en estados con alto riesgo de hemorragia o cuando se administren medicamentos que afecten la hemostasia mediante la inhibición de la agregación plaquetaria. Puede producirse hemorragia en cualquier lugar durante el tratamiento. Si se observa una disminución del nivel de hemoglobina de causa desconocida y/o del hematocrito o una disminución de la presión arterial, se debe investigar la presencia de hemorragia.

Ante una hemorragia que amenace la vida o que sea incontrolable, cuando sea necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante de dabigatrán, está disponible un agente específico de reversión, idarucizumab, para su administración. Dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis. Puede considerarse la conveniencia de utilizar sangre total fresca o plasma fresco congelado, concentrados de factores de coagulación (activados o no activados), factor VIIa recombinante, concentrados de plaquetas u otras opciones posibles (véase la sección «Sobredosificación»).

El uso de inhibidores de la agregación plaquetaria, tales como clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS), así como los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, o la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico, aumentan el riesgo de hemorragias gastrointestinales.

Factores de riesgo

En la tabla 5 se indican los factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia.

Tabla 5

Los datos en pacientes con un peso corporal < 50 kg son limitados (ver sección «Farmacocinética»).

Medidas preventivas y manejo del riesgo de hemorragia

Para la prevención de complicaciones hemorrágicas, véase la sección «Sobredosis».

Evaluación de beneficios y riesgos

Lesiones, enfermedades, procedimientos y/o tratamientos farmacológicos (por ejemplo, AINEs, antiagregantes, ISRS e ISRN, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») que aumenten significativamente el riesgo de hemorragia grave requieren una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo. Dabigatrán etexilato debe administrarse únicamente cuando los beneficios superen los riesgos de hemorragia.

Vigilancia clínica estrecha

Se recomienda una vigilancia clínica estrecha para detectar signos de hemorragia o anemia durante el tratamiento, especialmente en presencia de factores de riesgo combinados (ver tabla 5 anterior). Debe tenerse precaución al administrar dabigatrán etexilato concomitantemente con verapamilo, amiodarona, quinidina o claritromicina (inhibidores del P-gp), y especialmente en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda una observación cuidadosa para detectar signos de hemorragia en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato

Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato (ver sección «Contraindicaciones»).

Ante la aparición de una hemorragia grave, debe suspenderse el tratamiento y se debe investigar la fuente de la hemorragia; también puede considerarse la administración de un agente reversor específico (idarucizumab). Dabigatrán es eliminado mediante hemodiálisis.

Uso de inhibidores de la bomba de protones

Para prevenir hemorragias gastrointestinales, puede considerarse el uso de inhibidores de la bomba de protones.

Parámetros de laboratorio de coagulación

Aunque este medicamento generalmente no requiere monitorización anticoagulante, la determinación del efecto anticoagulante relacionado con dabigatrán puede ser útil para detectar una exposición excesivamente elevada en presencia de factores de riesgo adicionales.

El tiempo de trombina diluido (TTd), el tiempo de coagulación de la sangre (TCS) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) pueden proporcionar información útil; sin embargo, los resultados deben interpretarse con precaución debido a las diferencias entre los ensayos (ver sección «Farmacodinámica»).

La prueba de INR (índice normalizado internacional) no es fiable en pacientes que toman dabigatrán etexilato, ya que se han observado falsos aumentos del INR. Por lo tanto, no debe realizarse la prueba de INR.

En la tabla 6 se muestran los valores umbral inferiores de las pruebas de coagulación que podrían estar asociados con un mayor riesgo de hemorragia (ver sección «Farmacodinámica»).

Tabla 6

Valores umbral de las pruebas de coagulación que podrían estar asociados con un mayor riesgo de hemorragia

Uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo. El uso de agentes fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo puede considerarse si los resultados del análisis de TP, TCE o TCA no superan el límite superior de la normalidad del VKN según los valores de referencia locales.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos. Los pacientes que toman dabigatrán etexilato y que van a someterse a procedimientos quirúrgicos o invasivos tienen un riesgo aumentado de hemorragia. Por lo tanto, puede ser necesario interrumpir temporalmente el tratamiento con dabigatrán etexilato antes de una intervención quirúrgica. Se debe tener precaución al interrumpir temporalmente el tratamiento para una intervención quirúrgica y se debe asegurar el monitoreo de la anticoagulación. La eliminación del dabigatrán puede prolongarse en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Farmacocinética»). Se debe tener precaución en cualquier procedimiento. En tales casos, una prueba de coagulación (véase la sección «Contraindicaciones» y la subsección «Farmacodinámica») puede ayudar a determinar si existe alteración en la hemostasia.

Cirugía de urgencia o procedimientos de emergencia. El uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse temporalmente. Cuando se requiere una reversión rápida del efecto anticoagulante, puede administrarse un agente específico de reversión, idarucizumab. El dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis.

La interrupción del tratamiento con dabigatrán conlleva un riesgo trombótico en los pacientes, relacionado con su enfermedad subyacente. El tratamiento con dabigatrán etexilato puede reiniciarse 24 horas después de la administración de idarucizumab, siempre que el paciente sea clínicamente estable y se haya logrado una hemostasia adecuada.

Intervenciones quirúrgicas o procedimientos en situaciones subagudas. El uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse temporalmente. La intervención quirúrgica o procedimiento debe posponerse al menos 12 horas después de la última dosis de dabigatrán, si es posible. Si la intervención quirúrgica no puede posponerse, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de hemorragia frente a la urgencia del procedimiento antes de proceder.

Cirugía programada. Siempre que sea posible, el uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse al menos 24 horas antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos. En pacientes con alto riesgo de hemorragia o en caso de cirugía mayor, cuando pueda ser necesaria la realización de medidas de hemostasia, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato de 2 a 4 días antes de la cirugía.

Tabla 7

Instrucciones para la interrupción del tratamiento antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos

Anestesia espinal / anestesia epidural / punción lumbar. Procedimientos como la anestesia espinal pueden requerir una función hemostática completa. El riesgo de hematoma espinal o epidural puede aumentar en caso de punción traumática o repetida, así como con la prolongada administración postoperatoria de catéteres epidurales. Tras la extracción del catéter, se debe esperar al menos 2 horas antes de tomar la primera dosis de dabigatrán etexilato. Dichos pacientes requieren una observación cuidadosa de los síntomas neurológ游戏副本

Vía de administración y dosis.

Profilaxis primaria de la tromboembolia venosa (a continuación, TVP) en cirugía ortopédica.

La dosis recomendada de dabigatrán etexilato y la duración del tratamiento para la profilaxis primaria de los eventos tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a cirugía ortopédica se indican en la tabla 8.

Tabla 8

Dosis recomendadas y duración del tratamiento para la profilaxis primaria de los eventos tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a cirugía ortopédica

*Para pacientes con alteración moderada de la función renal que toman verapamilo simultáneamente, véase «Grupos especiales de pacientes».

Para ambas intervenciones quirúrgicas: si no se ha logrado hemostasia, debe retrasarse el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no se inicia el día de la cirugía, debe comenzarse con 2 cápsulas al día.

Evaluación de la función renal antes y durante el tratamiento con dabigatrán etexilato

Para todos los pacientes y especialmente en pacientes de edad avanzada (>75 años), ya que las alteraciones de la función renal pueden ser frecuentes en este grupo de edad:

• Antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán etexilato, debe evaluarse la función renal mediante el cálculo del aclaramiento de creatinina para excluir una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
• Debe evaluarse la función renal si se sospecha deterioro de la misma durante el tratamiento (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación o tratamiento concomitante con ciertos medicamentos).

El método utilizado para evaluar la función renal (aclaramiento de creatinina en ml/min) es el método de Cockcroft-Gault.

Dosificación olvidada

Se recomienda continuar con la dosis diaria de dabigatrán etexilato a la misma hora al día siguiente.

No debe administrarse una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato

El tratamiento con dabigatrán etexilato no debe interrumpirse sin consultar al médico. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de consultar al médico si presentan síntomas gastrointestinales, como dispepsia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Cambio del tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral

Antes de cambiar del tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral, se recomienda esperar 24 horas tras la última dosis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cambio del tratamiento con anticoagulantes parenterales al tratamiento con dabigatrán etexilato

Se interrumpe el anticoagulante parenteral y se administra dabigatrán etexilato entre 0 y 2 horas antes del momento previsto para la administración de la terapia alternativa o en el momento de la interrupción del tratamiento, si se requiere continuar la terapia (por ejemplo, heparina no fraccionada intravenosa) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal

El tratamiento con dabigatrán etexilato está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»).

En pacientes con alteración moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina 30–50 ml/min) se recomienda reducir la dosis (véase la tabla 8 anterior y las secciones «Precauciones de uso» y el apartado «Farmacodinámica»).

Administración concomitante de dabigatrán etexilato con inhibidores del glucoproteína P de intensidad leve a moderada, como amiodarona, quinidina o verapamilo.

Debe reducirse la dosis de dabigatrán etexilato según se indica en la tabla 8 (véanse también las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En este caso, dabigatrán etexilato y los medicamentos mencionados deben administrarse simultáneamente.

En pacientes con insuficiencia renal moderada que toman verapamilo concomitantemente, la dosis de dabigatrán etexilato debe reducirse a 75 mg al día (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada (>75 años) se recomienda reducir la dosis (véase la tabla 8 anterior y las secciones «Precauciones de uso» y el apartado «Farmacodinámica»).

Peso corporal.

La experiencia clínica con el uso en pacientes con peso corporal < 50 kg o > 110 kg con el régimen posológico recomendado es limitada. A la vista de los datos clínicos y farmacocinéticos disponibles, no se requiere ajuste posológico (véase el apartado «Farmacocinética»), pero se recomienda una estrecha vigilancia clínica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sexo.

No se requiere ajuste posológico (véase el apartado «Farmacocinética»).

Vía de administración.

Este medicamento se administra por vía oral. La cápsula puede tomarse con o sin alimentos. La cápsula debe tragarse entera con un vaso de agua para facilitar su paso al estómago. Los pacientes deben ser advertidos de que no deben abrir la cápsula, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia (véase el apartado «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos.

No existe justificación para el uso del medicamento PRADAXA en la indicación de profilaxis primaria de eventos tromboembólicos venosos en pacientes pediátricos sometidos a cirugía programada de reemplazo total de cadera o rodilla.

Sobredosificación.

Las dosis de dabigatrán etexilato superiores a las recomendadas aumentan el riesgo de hemorragia.

En caso de sospecha de sobredosificación, una prueba de coagulación puede ayudar a determinar el riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso» y el apartado «Farmacodinámica»). Un test de TCA cuantitativo calibrado o una medición repetida del TCA permite predecir cuándo se alcanzarán niveles determinados de dabigatrán (véase el apartado «Farmacodinámica»). Además, como medida adicional, puede considerarse iniciar diálisis.

Una anticoagulación excesiva puede requerir la interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato. Dado que el dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, debe mantenerse un adecuado diuresis.

Debido a que la unión a las proteínas plasmáticas es baja, el dabigatrán puede eliminarse mediante diálisis; sin embargo, la experiencia clínica con la diálisis es limitada (véase el apartado «Farmacocinética»).

Manejo de las complicaciones hemorrágicas

En caso de complicaciones hemorrágicas, debe interrumpirse el tratamiento con dabigatrán etexilato y determinarse la fuente de la hemorragia. Debe considerarse la necesidad de tratamiento de soporte adecuado según la situación clínica, por ejemplo hemostasia quirúrgica o reposición del volumen sanguíneo circulante, según criterio médico.

En caso de hemorragia amenazante para la vida o hemorragia incontrolada, cuando sea necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante del dabigatrán, puede administrarse un agente específico de reversión (idarucizumab) con efecto antagonista sobre el efecto farmacodinámico del dabigatrán (véase la sección «Precauciones de uso»).

Puede considerarse la conveniencia de utilizar concentrados de factores de coagulación (activados o no activados) o factor VIIa recombinante. Existen algunos datos experimentales sobre el papel de estos agentes en la reversión del efecto anticoagulante del dabigatrán, pero la evidencia sobre su beneficio clínico, así como el posible riesgo de reaparición de eventos tromboembólicos, es muy limitada. Las pruebas de coagulación pueden volverse inexactas tras la administración de los agentes de reversión propuestos. Debe tenerse precaución al interpretar estos test. También debe tenerse precaución al usar concentrados de plaquetas en casos donde exista trombocitopenia o se hayan utilizado medicamentos antiplaquetarios de acción prolongada. El tratamiento sintomático debe realizarse según las recomendaciones.

La consulta con un experto en coagulación puede considerarse en caso de hemorragias masivas (si existe tal experto disponible).

Efectos adversos.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad del dabigatrán etexilato se ha evaluado en ensayos clínicos en aproximadamente 64000 pacientes; de ellos, unos 35000 pacientes recibieron tratamiento con dabigatrán etexilato.

En estudios controlados con comparador activo para la prevención del TEV en 6684 pacientes que recibieron dabigatrán etexilato en dosis de 150 mg o 220 mg diarios, la reacción adversa más frecuente fue el sangrado, observado en aproximadamente el 14 % de los pacientes; la frecuencia de sangrados mayores (incluyendo sangrado de la herida) fue inferior al 2 %. Aunque en los estudios clínicos los sangrados se presentaron raramente, pueden ser mayores o graves y, independientemente de la localización, provocar pérdida de capacidad funcional, poner en peligro la vida o incluso conducir a un resultado letal.

En la tabla 9 se muestran las reacciones adversas por órganos y sistemas y frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100–<1/10), poco frecuente (≥ 1/1000–< 1/100), rara (≥ 1/10000– < 1/1000), muy rara (<1/10 000), no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 9

Reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas individuales

Sangrado

Debido al mecanismo farmacológico de acción, el uso de dabigatrán etexilato puede estar asociado con un riesgo aumentado de sangrado oculto o manifiesto, que puede ocurrir en cualquier tejido u órgano. Los síntomas y la gravedad (incluyendo resultado fatal) dependen de la localización, grado y/o extensión del sangrado y/o de la anemia. En los estudios clínicos, los sangrados de membranas mucosas (por ejemplo, gastrointestinales, genitourinarios) se observaron con mayor frecuencia con el tratamiento prolongado con dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento con AVK (antagonistas de la vitamina K). Por lo tanto, además de una adecuada vigilancia clínica, las pruebas de laboratorio para hemoglobina/hematocrito son importantes para detectar sangrados ocultos. El riesgo de sangrado puede aumentar en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, en pacientes con alteraciones moderadas de la función renal y/o en pacientes con terapia concomitante que afecte la hemostasia, o con inhibidores potentes del P-gp (véase la sección «Instrucciones de uso»: Riesgo de sangrado). Los signos de complicaciones hemorrágicas pueden incluir debilidad, palidez, mareo, cefalea, edemas de causa no identificada, disnea y shock de causa no identificada.

Se han notificado complicaciones hemorrágicas conocidas, tales como síndrome de compartimento, insuficiencia renal aguda por hipoperfusión y nefropatía asociada al tratamiento anticoagulante, en pacientes con factores de riesgo predisponentes durante el uso de dabigatrán etexilato. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de sangrado al evaluar el estado de cualquier paciente que reciba tratamiento anticoagulante. Un antídoto específico para dabigatrán, la idarucizumab, puede utilizarse en caso de sangrado incontrolado (véase la sección «Sobredosis»).

En la tabla 10 se muestran los datos sobre el número (%) de pacientes en los que se observó sangrado como reacción adversa durante el tratamiento indicado para la profilaxis primaria de eventos tromboembólicos venosos tras la cirugía de reemplazo de cadera o rodilla en dos estudios clínicos fundamentales, indicando las dosis ensayadas.

Tabla 10

Número (%) de pacientes con reacción adversa de sangrado

Agranulocitosis y neutropenia

Muy rara vez se han notificado casos de agranulocitosis y neutropenia durante el uso de dabigatrán etexilato. Dado que los informes de reacciones adversas provienen de estudios poscomercialización en una población de tamaño desconocido, no es posible determinar con precisión la frecuencia de aparición. La tasa de notificación se ha estimado en 7 eventos por millón de pacientes-año para agranulocitosis y en 5 eventos por millón de pacientes-año para neutropenia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad, a una temperatura no superior a 25 °C. ¡Mantener fuera del alcance de los niños!

Envase.

10 cápsulas por blíster; 1, 3 ó 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Alemania /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.