OZEMPIC®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento OZEMPIC® (OZEMPIC®)

Composición:

principio activo: semaglutida;

1 ml de solución contiene 1,34 mg de semaglutida, análogo del péptido 1 similar al glucagón humano (GLP-1), producido en Saccharomyces cerevisiae mediante tecnología de ADN recombinante;

cada plumilla precargada contiene 2 mg de semaglutida en 1,5 ml de solución;

excipientes: fosfato monosódico dihidrato; propilenglicol; fenol; ácido clorhídrico (para ajuste de pH); hidróxido sódico (para ajuste de pH); agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características físico-químicas principales: solución isotónica transparente e incolora o casi incolora; pH = 7,4.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados utilizados en el tratamiento de la diabetes, análogos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). Código ATC A10B J06.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El semaglutida es un análogo del GLP-1 con un 94 % de homología respecto al GLP-1 humano. El semaglutida actúa como agonista del receptor del GLP-1, uniendo y activando selectivamente los receptores del GLP-1, que son el blanco del GLP-1 nativo.

El GLP-1 es una hormona fisiológica que influye de múltiples formas en la regulación de la concentración de glucosa y del apetito, así como en el sistema cardiovascular. El efecto sobre la concentración de glucosa y el apetito está mediado específicamente por los receptores del GLP-1 localizados en el páncreas y el cerebro.

El semaglutida reduce los niveles de glucosa en sangre actuando de forma dependiente de la glucosa, estimulando la secreción de insulina y suprimiendo la secreción de glucagón cuando la concentración de glucosa en sangre está elevada. El mecanismo de reducción de la glucosa en sangre también se asocia con un ligero retraso en el vaciamiento gástrico durante la fase postprandial temprana. En caso de hipoglucemia, el semaglutida reduce la secreción de insulina y no interfiere con la secreción de glucagón.

El uso de semaglutida conduce a una reducción del peso corporal y de la masa grasa mediante la disminución de la ingesta calórica y la reducción del apetito. Además, el semaglutida disminuye el deseo de consumir alimentos ricos en grasas.

La expresión de los receptores del GLP-1 también se produce en el corazón, el sistema vascular, el sistema inmunitario y los riñones.

En estudios clínicos, el semaglutida tuvo un efecto positivo sobre los niveles de lípidos en plasma, redujo la presión arterial sistólica y disminuyó la inflamación. En ensayos con animales, el semaglutida inhibió el desarrollo de aterosclerosis, previniendo la progresión de placas aórticas y reduciendo la inflamación en las placas.

Efectos farmacodinámicos

Todos los ensayos farmacodinámicos se realizaron tras 12 semanas de tratamiento (incluyendo el escalonamiento de la dosis) en estado de equilibrio con semaglutida a una dosis de 1 mg una vez por semana.

Niveles de glucosa en ayunas y posprandial

El semaglutida reduce la concentración de glucosa en ayunas y la concentración posprandial de glucosa. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el tratamiento con semaglutida a una dosis de 1 mg provocó una reducción de la concentración de glucosa en términos de cambio absoluto desde el valor basal (mmol/l) y de reducción relativa en comparación con placebo (%) en los parámetros siguientes: concentración de glucosa en ayunas (1,6 mmol/l; 22 %), concentración de glucosa a las 2 horas posprandial (4,1 mmol/l; 37 %), concentración media diaria de glucosa (1,7 mmol/l; 22 %) y variación de la concentración posprandial de glucosa durante tres comidas (0,6–1,1 mmol/l) en comparación con placebo. El semaglutida redujo los niveles de glucosa en ayunas tras la primera administración.

Función de las células beta y secreción de insulina

El semaglutida mejora la función de las células beta. En comparación con placebo, el semaglutida mejoró la respuesta de insulina en la primera y segunda fase, con un aumento triplicado y doblado, respectivamente, y aumentó además la capacidad secretora máxima de las células beta en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Además, en comparación con placebo, el tratamiento con semaglutida provocó un aumento en la concentración de insulina en ayunas.

Secreción de glucagón

El semaglutida reduce la concentración de glucagón en ayunas y la concentración posprandial de glucagón. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el uso de semaglutida provocó una reducción relativa de la concentración de glucagón en comparación con placebo: concentración de glucagón en ayunas (8–21 %), respuesta posprandial de glucagón (14–15 %) y concentración media diaria de glucagón (12 %).

Secreción de insulina y glucagón dependiente de la glucosa

El semaglutida reduce niveles elevados de glucosa en sangre estimulando la secreción de insulina y reduciendo la secreción de glucagón, actuando de forma dependiente de la glucosa. La velocidad de secreción de insulina tras la administración de semaglutida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es comparable a la de individuos sanos.

En caso de hipoglucemia inducida, el semaglutida, en comparación con placebo, no alteró la respuesta contrarreguladora de aumento de glucagón ni intensificó la disminución de la concentración de péptido C en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Vaciamiento gástrico

El semaglutida provoca un ligero retraso en el vaciamiento gástrico temprano posprandial, reduciendo así la velocidad de entrada de glucosa en sangre durante el período posprandial.

Apetito, ingesta calórica y elección de alimentos

En comparación con placebo, el semaglutida provocó una reducción del 18–35 % en la ingesta calórica durante tres ingestas consecutivas de alimentos ad libitum. Esto se debió a la supresión del apetito inducida por semaglutida tanto en ayunas como en el período posprandial, mejor control sobre el consumo de alimentos, disminución del deseo de picar entre comidas y menor atracción relativa hacia alimentos ricos en grasas.

Lípidos en ayunas y posprandiales

En comparación con placebo, el semaglutida redujo las concentraciones de triglicéridos en ayunas y colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en ayunas en un 12 % y 21 %, respectivamente. La respuesta posprandial de triglicéridos y la respuesta de colesterol VLDL tras una comida rica en grasas se redujeron en más del 40 %.

Electrofisiología cardíaca (QTc)

El efecto del semaglutida sobre el proceso de repolarización cardíaca se evaluó en un estudio cuidadoso de QTc. El semaglutida no prolongó los intervalos QTc a dosis de hasta 1,5 mg en estado de equilibrio.

Eficacia y seguridad clínicas

Tanto la mejora del control glucémico como la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular son componentes esenciales del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

La eficacia y seguridad del semaglutida en dosis de 0,5 mg y 1 mg una vez por semana se evaluaron en seis ensayos clínicos aleatorizados y controlados de fase 3a con participación de 7215 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (4107 pacientes recibieron semaglutida). El objetivo principal de cinco ensayos clínicos (SUSTAIN 1–5) fue evaluar la eficacia del control glucémico, y el de un ensayo (SUSTAIN 6) fue evaluar los resultados cardiovasculares.

Se realizó un ensayo clínico adicional de fase 3b (SUSTAIN 7) con 1201 pacientes para comparar la eficacia y seguridad del semaglutida a dosis de 0,5 mg y 1 mg una vez por semana con la del dulaglutida a dosis de 0,75 mg y 1,5 mg, respectivamente, una vez por semana. Un ensayo de fase 3b (SUSTAIN 9) se llevó a cabo para investigar la eficacia y seguridad del semaglutida como complemento al tratamiento con un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2).

El tratamiento con semaglutida demostró una reducción sostenida, estadísticamente más significativa y clínicamente relevante de los parámetros de HbA1c y del peso corporal durante un período de hasta dos años en comparación con placebo y con tratamiento control activo (sitagliptina, insulina glargina, exenatida ER y dulaglutida).

La eficacia del semaglutida no dependió de la edad, sexo, raza, origen étnico, índice de masa corporal (IMC) basal, peso corporal inicial (kg), duración de la diabetes mellitus ni grado de alteración de la función renal del paciente.

Los valores alcanzaron los resultados objetivo del estudio en todos los grupos aleatorizados de pacientes (análisis basados en modelos mixtos para mediciones repetidas o cálculo condicional múltiple).

Además, se realizó un estudio de fase 3b (SUSTAIN 11) para investigar el efecto del semaglutida en comparación con el efecto de la insulina aspart como complemento a metformina e insulina glargina optimizada (100 UI).

Más información detallada se proporciona a continuación.

Ensayo SUSTAIN 1. Monoterapia

En un estudio clínico doble ciego controlado con placebo de 30 semanas de duración, 388 pacientes con control insuficiente de la enfermedad mediante dieta y ejercicio físico fueron aleatorizados para recibir semaglutida 0,5 mg o 1 mg una vez por semana o placebo.

Tabla 1

Estudio SUSTAIN 1: resultados en la semana 30

a p < 0,0001 (bilateral) a favor del tratamiento.

Estudio clínico SUSTAIN 2. Semaglutida frente a sitagliptina, ambos en combinación con uno o dos medicamentos antidiabéticos orales (metformina y/o tiazolidinedionas)

En un estudio doble ciego con control activo de 56 semanas de duración, 1231 pacientes fueron aleatorizados para recibir semaglutida 0,5 mg una vez por semana o 1 mg una vez por semana, o sitagliptina 100 mg una vez al día; todos en combinación con metformina (94 %) y/o tiazolidinedionas (6 %).

Tabla 2

Estudio SUSTAIN 2: resultados en la semana 56

a p < 0,0001 (bilateral) para la ventaja.

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Fig. 1. Cambio medio en HbA1c (%) y masa corporal (kg) desde el inicio hasta la semana 56

Estudio clínico SUSTAIN 7. Semaglutida frente a dulaglutida, ambos en combinación con metformina

Pacientes en un estudio clínico abierto de 40 semanas de duración (1201 pacientes) que tomaban metformina fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1:1 a grupos que recibieron semaglutida 0,5 mg o dulaglutida 0,75 mg, o semaglutida 1 mg, o dulaglutida 1,5 mg, una vez por semana.

En el ensayo se compararon los resultados del uso de semaglutida 0,5 mg frente a dulaglutida 0,75 mg y semaglutida 1 mg frente a dulaglutida 1,5 mg.

Las alteraciones del tracto gastrointestinal fueron las reacciones adversas más frecuentes, que ocurrieron en una proporción similar de pacientes que recibieron semaglutida 0,5 mg (129 pacientes [43 %]), semaglutida 1 mg (133 [44 %]) y dulaglutida 1,5 mg (143 [48 %]); un número menor de pacientes presentó alteraciones gastrointestinales con dulaglutida 0,75 mg (100 [33 %]).

En la semana 40, el aumento de la frecuencia cardíaca con semaglutida (0,5 mg y 1 mg) y dulaglutida (0,75 mg y 1,5 mg) fue de 2,4 y 4,0, y de 1,6 y 2,1 latidos por minuto, respectivamente.

Tabla 3

Estudio SUSTAIN 7: resultados en la semana 40

a p < 0,0001 (bilateral) a favor.

b Semaglutida 0,5 mg frente a dulaglutida 0,75 mg.

c Semaglutida 1 mg frente a dulaglutida 1,5 mg.

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Fig. 2. Cambio medio en HbA1c (%) y peso corporal (kg) desde el inicio hasta la semana 40

Estudio clínico SUSTAIN 3. Semaglutida frente a exenatida ER, ambos en combinación con metformina o metformina más sulfonilurea

En un ensayo abierto de 56 semanas de duración, 813 pacientes que tomaban solo metformina (49 %), metformina más sulfonilurea (45 %) u otros medicamentos (6 %) fueron aleatorizados para recibir semaglutida 1 mg o exenatida ER 2 mg, una vez por semana.

Tabla 4

Estudio SUSTAIN 3: resultados en la semana 56

a p < 0,0001 (bilateral) a favor.

Estudio clínico SUSTAIN 4. Semaglutida frente a insulina glargina, ambos en combinación con uno o dos medicamentos antidiabéticos orales (metformina o metformina con sulfonilurea)

En un ensayo abierto con comparador de 30 semanas de duración, 1089 pacientes fueron aleatorizados a recibir semaglutida 0,5 mg una vez a la semana, semaglutida 1 mg una vez a la semana o insulina glargina una vez al día, junto con metformina (48 %) o metformina con sulfonilurea (51 %).

Tabla 5

Estudio SUSTAIN 4: resultados en la semana 30

a p < 0,0001 (bilateral) a favor.

Estudio clínico SUSTAIN 5. Semaglutida frente a placebo, ambos en combinación con insulina basal

En un estudio doble ciego controlado con placebo de 30 semanas de duración, 397 pacientes con control insuficiente mediante insulina basal, con o sin metformina, fueron aleatorizados para recibir semaglutida 0,5 mg una vez a la semana, semaglutida 1 mg una vez a la semana o placebo.

Tabla 6

Estudio SUSTAIN 5: resultados en la semana 30

a p < 0,0001 (bilateral) a favor.

Estudio clínico SUSTAIN 9. Semaglutida en comparación con placebo, ambos como complemento a un inhibidor SGLT-2 ± metformina o sulfonilurea

En un estudio doble ciego controlado con placebo de 30 semanas de duración, 302 pacientes con control insuficiente mediante tratamiento con un inhibidor SGLT-2, con o sin metformina o sulfonilurea, fueron aleatorizados para recibir semaglutida 1,0 mg una vez a la semana o placebo.

Tabla 7

Estudio SUSTAIN 9: resultados en la semana 30

a p < 0,0001 (bilateral) for superiority, adjusted for multiplicity based on hierarchical testing of HbA1c and body weight values.

Clinical trial SUSTAIN 11 – Semaglutide compared with insulin aspart as an addition to insulin glargine + metformin

In a 52-week open-label trial, 1748 patients with inadequately controlled type 2 diabetes after a 12-week initiation period of insulin glargine and metformin were randomized in a 1:1 ratio to receive once-weekly semaglutide (0.5 mg or 1.0 mg) or insulin aspart three times daily. The enrolled population had a mean diabetes duration of 13.4 years and a mean HbA1c of 8.6 %, with a target HbA1c of 6.5–7.5 %.

Treatment with semaglutide led to a reduction in HbA1c at week 52 (-1.5 % for semaglutide compared to -1.2 % for insulin aspart).

The number of severe hypoglycemia episodes was low in both treatment groups (4 episodes with semaglutide compared to 7 episodes with insulin aspart).

Mean baseline body weight decreased with semaglutide (-4.1 kg) and increased with insulin aspart (+2.8 kg), with a treatment-dependent estimated difference of -6.99 kg (95 % CI from -7.41 to -6.57) at week 52.

Combination use with sulfonylurea monotherapy

In the SUSTAIN 6 clinical trial (see section "Cardiovascular disease"), 123 patients were initially on sulfonylurea monotherapy. Baseline HbA1c values were 8.2 %, 8.4 %, and 8.4 % with semaglutide 0.5 mg, semaglutide 1 mg, and placebo, respectively. After 30 weeks, HbA1c decreased by 1.6 %, 1.5 % with semaglutide 0.5 mg and semaglutide 1 mg, respectively, and increased by 0.1 % with placebo.

Combination use with premixed insulin ± one or two oral glucose-lowering agents (OGLAs)

In the SUSTAIN 6 study (see section "Cardiovascular disease"), 867 patients were on premixed insulin (initially with or without OGLAs). Baseline HbA1c values were 8.8 %, 8.9 %, and 8.9 % with semaglutide 0.5 mg, semaglutide 1 mg, and placebo, respectively. After 30 weeks, HbA1c decreased by 1.3 %, 1.8 %, and 0.4 % with semaglutide 0.5 mg, semaglutide 1 mg, and placebo, respectively.

Cardiovascular disease

In a double-blind, 104-week clinical trial (SUSTAIN 6), 3297 patients with type 2 diabetes and high cardiovascular risk were randomized to receive once-weekly semaglutide 0.5 mg or 1 mg or placebo, in addition to standard care, over the following 2 years. Overall, 98 % of patients completed the trial, and vital signs data were available for 99.6 % at the end.

The study population was distributed by age as follows: 1598 patients (48.5 %) aged ≥ 65 years, 321 (9.7 %) aged ≥ 75 years, and 20 (0.6 %) aged ≥ 85 years. Renal function was normal or mildly impaired in 2358 patients, moderately impaired in 832 patients, and severely impaired or at end-stage renal disease in 107 patients. The population included 61 % men, with a mean age of 65 years and a mean BMI of 33 kg/m². Mean duration of diabetes was 13.9 years.

The primary endpoint was time from randomization to the first occurrence of a major adverse cardiovascular event (MACE): cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke.

The composite rate for the primary MACE endpoint was 254, including 108 (6.6 %) with semaglutide and 146 (8.9 %) with placebo. See Figure 4, which shows results for the primary and secondary cardiovascular endpoints. Treatment with semaglutide resulted in a 26 % reduction in the risk of the combined primary endpoint of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, and non-fatal stroke. The total number of cardiovascular deaths, non-fatal myocardial infarctions, or non-fatal strokes was 90, 111, and 71, respectively, including 44 (2.7 %), 47 (2.9 %), and 27 (1.6 %) cases, respectively, with semaglutide (Figure 4). The risk reduction in the primary composite endpoint was primarily driven by a reduction in non-fatal stroke (39 %) and non-fatal myocardial infarction (26 %) (Figure 3).

Fig. 3. Kaplan-Meier plot for time to first occurrence of the composite event: cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, and non-fatal stroke (clinical trial SUSTAIN 6).

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Fig. 4. Forest plot: time-to-first-event analysis for the composite endpoint, its components, and all-cause mortality (SUSTAIN 6 study)

A total of 158 cases of newly diagnosed or worsening nephropathy were recorded. The HR [95 % CI] for time to nephropathy, defined as persistent macroalbuminuria (first occurrence of persistent macroalbuminuria, persistent doubling of serum creatinine, need for continuous renal replacement therapy, or death due to kidney disease), was 0.64 [0.46; 0.88].

Body weight

After one year of treatment, a greater proportion of patients achieved weight loss ≥ 5 % and ≥ 10 % with semaglutide 0.5 mg (46 % and 13 %) and 1 mg (52–62 % and 21–24 %) compared to the active comparators sitagliptin (18 % and 3 %) and exenatide ER (17 % and 4 %).

In a 40-week comparison study with dulaglutide, a greater proportion of patients achieved weight loss ≥ 5 % and ≥ 10 % with semaglutide 0.5 mg (44 % and 14 %) compared to dulaglutide 0.75 mg (23 % and 3 %), and with semaglutide 1 mg (up to 63 % and 27 %) compared to dulaglutide 1.5 mg (30 % and 8 %).

In the SUSTAIN 6 clinical trial, significant and sustained reductions in body weight from baseline to week 104 were observed with semaglutide 0.5 mg and 1 mg compared to placebo 0.5 mg and 1 mg as add-on to standard care (-3.6 kg and -4.9 kg vs. -0.7 kg and -0.5 kg, respectively).

Arterial pressure

A significant reduction in mean systolic blood pressure was observed with semaglutide 0.5 mg (3.5–5.1 mm Hg) and 1 mg (5.4–7.3 mm Hg) when combined with oral antidiabetic medications or basal insulin. No significant difference in diastolic blood pressure was observed between semaglutide treatment and comparator agents.

Children

The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit results of studies on the use of Ozempic® in one or more pediatric subpopulations for the treatment of type 2 diabetes (see section "Posology and method of administration").

Pharmacokinetics

Compared to native GLP-1, semaglutide has a prolonged elimination half-life of approximately 1 week, allowing for once-weekly subcutaneous administration. The main mechanism behind this prolonged action is albumin binding, which reduces renal clearance and protects against metabolic degradation. Additionally, semaglutide is stabilized against degradation by the enzyme DPP-4.

Absorption

Maximum concentration is reached within 1–3 days after administration. Steady-state concentration is achieved after 4–5 weeks of once-weekly dosing. In patients with type 2 diabetes, the mean steady-state concentrations after subcutaneous administration of 0.5 mg and 1 mg semaglutide were approximately 16 nmol/L and 30 nmol/L, respectively. Exposure to semaglutide increased in a dose-dependent manner with 0.5 mg and 1 mg doses. Similar exposure was achieved after subcutaneous administration of semaglutide in the abdominal wall, thigh, or upper arm. The absolute bioavailability of semaglutide after subcutaneous administration is 89 %.

Distribution

The mean volume of distribution of semaglutide after subcutaneous administration in patients with type 2 diabetes is approximately 12.5 L. Semaglutide is highly bound to plasma albumin (> 99 %).

Metabolism

Prior to excretion, semaglutide is actively metabolized through proteolytic cleavage of the peptide backbone and subsequent beta-oxidation of the fatty acid side chain. Neutral endopeptidase (NEP) is thought to be involved in semaglutide metabolism.

Excretion

In a study with a single subcutaneous dose of radiolabeled semaglutide, semaglutide-related material was primarily excreted via urine and feces; approximately 2/3 was excreted in urine and about 1/3 in feces. Approximately 3 % of the administered dose was excreted unchanged in urine. In patients with type 2 diabetes, the clearance of semaglutide is approximately 0.05 L/h. With an elimination half-life of approximately 1 week, semaglutide remains in circulation for about 5 weeks after the last dose.

Special patient groups

Geriatric patients

Based on data from phase 3 trials involving patients aged 20–86 years, age does not influence the pharmacokinetics of semaglutide.

Sex, race, and ethnicity

Sex, race (Caucasian, African, or Asian), and ethnicity (Hispanic or Latino, non-Hispanic or non-Latino) do not influence the pharmacokinetics of semaglutide.

Body weight

Body weight affects semaglutide exposure. Higher body weight leads to lower exposure; a 20 % difference in individual body weight results in nearly a 16 % difference in exposure. The 0.5 mg and 1 mg doses of semaglutide provide adequate systemic exposure across a body weight range of 40–198 kg.

Renal impairment

Renal impairment does not clinically significantly affect the pharmacokinetics of semaglutide. This was demonstrated after a single 0.5 mg dose of semaglutide in patients with varying degrees of renal impairment (mild, moderate, severe, and dialysis patients) compared to those with normal renal function. This was also confirmed by data from phase 3a clinical trials in patients with type 2 diabetes and renal impairment, although experience in patients with end-stage renal disease is limited.

Hepatic impairment

Hepatic impairment does not affect semaglutide exposure. Pharmacokinetics of semaglutide were evaluated after a single 0.5 mg dose in patients with varying degrees of hepatic impairment (mild, moderate, severe) compared to those with normal liver function.

Children

Studies on the use of semaglutide in pediatric patients have not been conducted.

Preclinical safety data

Preclinical data based on studies of pharmacological safety, repeated-dose toxicity, and genotoxicity revealed no risk to humans.

Non-lethal tumors originating from thyroid C-cells observed in rodents are effects typical of the class of GLP-1 receptor agonists. In a 2-year carcinogenicity study in rats and mice, semaglutide caused thyroid C-cell tumors at clinically relevant exposure levels. No other treatment-related tumors were observed. Tumors in rodents are due to a non-genotoxic, GLP-1 receptor-mediated mechanism to which rodents are partially sensitive. The relevance of this mechanism to humans is considered low but cannot be entirely excluded.

In fertility studies in rats, semaglutide did not affect mating performance or fertility in males. In female rats, an extension of the estrous cycle and a slight reduction in corpora lutea (ovulations) were observed at doses associated with body weight loss in females.

In embryofetal development studies in rats, semaglutide caused embryotoxic effects at exposures below clinically relevant levels. Semaglutide caused marked body weight loss in females and reduced survival and growth of embryos. Skeletal and visceral malformations were observed in fetuses, including changes in long bones, ribs, spine, tail bones, blood vessels, and brain ventricles. Mechanistic evaluation indicated that the embryotoxic effect involves GLP-1 receptor-mediated disruption of nutrient supply to the embryo via the yolk sac in rats. Due to anatomical and functional differences in the yolk sac across species and the lack of GLP-1 receptor expression in the yolk sac of non-human primates, this mechanism is considered unlikely in humans. However, a direct effect of semaglutide on the fetus cannot be ruled out.

In developmental toxicity studies in rabbits and cynomolgus monkeys at clinically relevant exposure levels, increased rates of pregnancy loss and a slight increase in fetal abnormalities were observed. These results coincided with marked body weight loss in females, reaching up to 16 %. It is unknown whether these effects are related to reduced food intake in females due to direct GLP-1 effects.

Postnatal growth and development were evaluated in cynomolgus monkeys. Offspring were slightly smaller at birth, but body weight normalized during the lactation period.

In young rats, semaglutide caused delayed sexual maturation in both males and females. This delay did not affect fertility or reproductive capacity in either sex, nor the ability of females to maintain pregnancy.

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento Ozempic® debe utilizarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico insuficiente, como complemento de la dieta y la actividad física:

• como monoterapia, cuando la metformina se considere inadecuada debido a intolerancia o contraindicaciones;
• como complemento a otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus.

Para obtener información sobre los resultados de los estudios con combinaciones de medicamentos, el efecto sobre el control glucémico y los eventos cardiovasculares, así como sobre las poblaciones de pacientes estudiadas, véanse las secciones «Instrucciones de uso», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Farmacodinamia».

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento (véase la sección «Composición»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo

El semaglutido retrasa el vaciamiento gástrico y puede afectar la velocidad de absorción de medicamentos orales que se toman simultáneamente. El semaglutido debe administrarse con precaución en pacientes que reciben medicamentos orales que requieren una rápida absorción en el tracto gastrointestinal.

Paracetamol

Según los resultados del estudio de farmacocinética del paracetamol durante una prueba estandarizada con alimentos, el semaglutido retrasa la velocidad del vaciamiento gástrico. Tras la administración conjunta de paracetamol y semaglutido en una dosis de 1 mg, los valores de AUC0-60min y Cmax del paracetamol disminuyeron en un 27 % y un 23 %, respectivamente. La exposición total al paracetamol (AUC0-5h) no se modificó. No se requiere ajuste de dosis cuando se administra paracetamol junto con semaglutido.

Anticonceptivos orales

No se espera que el semaglutido reduzca la eficacia de los anticonceptivos orales. Así, al administrarse conjuntamente con un medicamento anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 0,03 mg / levonorgestrel 0,15 mg), el semaglutido no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición total al etinilestradiol y al levonorgestrel. La exposición al etinilestradiol no se alteró; la exposición al levonorgestrel aumentó un 20 % en estado de equilibrio. La Cmax de ninguna de estas sustancias se modificó.

Atorvastatina

El semaglutido no alteró la exposición total a la atorvastatina tras la administración de una dosis única de atorvastatina (40 mg). La Cmax de atorvastatina disminuyó un 38 %. Esto se consideró clínicamente no relevante.

Digoxina

El semaglutido no alteró la exposición total ni la Cmax de la digoxina tras la administración de una dosis única de digoxina (0,5 mg).

Metformina

El semaglutido no alteró la exposición total ni la Cmax de la metformina tras la administración de esta última a una dosis de 500 mg dos veces al día durante 3,5 días.

Warfarina y otros derivados cumarínicos

El semaglutido no alteró la exposición total ni la Cmax de la warfarina R y S tras la administración de una dosis única de warfarina (25 mg), y los parámetros farmacodinámicos de la warfarina medidos mediante la razón normalizada internacional (INR) no se modificaron de forma clínicamente significativa. Sin embargo, se han notificado casos de disminución del INR con la administración conjunta de acenocumarol y semaglutido. Al iniciar el tratamiento con semaglutido en pacientes que toman warfarina u otros derivados cumarínicos, se recomienda realizar un control frecuente del INR.

Características de uso

Seguimiento

Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben registrarse claramente en el envase.

Aspiración en combinación con anestesia general o sedación profunda

Se han notificado casos de aspiración pulmonar en pacientes que recibían agonistas del receptor GLP-1 y que estaban bajo anestesia general o sedación profunda. Por lo tanto, antes de realizar un procedimiento con anestesia general o sedación profunda, se debe considerar el riesgo aumentado de contenido gástrico residual debido al retraso en el vaciamiento gástrico (ver sección «Reacciones adversas»).

Información general

Semaglutida no debe administrarse a pacientes con diabetes mellitus tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Semaglutida no es un sustituto de la insulina. Se han notificado casos de cetoacidosis diabética en pacientes dependientes de insulina que iniciaron tratamiento con un agonista del receptor GLP-1 y que, por ello, interrumpieron o redujeron rápidamente la dosis de insulina (ver sección «Posología y forma de administración»).

No existe experiencia clínica en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA); por lo tanto, no se recomienda el uso de semaglutida en estos pacientes.

Efectos sobre el tracto gastrointestinal

El uso de agonistas del receptor GLP-1 puede asociarse con reacciones adversas gastrointestinales. Esto debe tenerse en cuenta al tratar a pacientes con disfunción renal, ya que las náuseas, los vómitos y la diarrea pueden provocar deshidratación, lo que podría agravar la función renal (ver sección «Reacciones adversas»).

Pancreatitis aguda

Se han observado casos de pancreatitis aguda durante el tratamiento con agonistas del receptor GLP-1.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas típicos de pancreatitis aguda. Si se sospecha pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con semaglutida; si se confirma pancreatitis, no se debe reiniciar el tratamiento con semaglutida. Semaglutida debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Hipoglucemia

En pacientes que reciben semaglutida en combinación con sulfonilureas o insulina, puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia puede reducirse disminuyendo la dosis de sulfonilurea o insulina al iniciar el tratamiento con semaglutida (ver sección «Reacciones adversas»).

Retinopatía diabética

En pacientes con retinopatía diabética que reciben insulina y semaglutida, se ha observado un aumento del riesgo de complicaciones de la retinopatía diabética (ver sección «Reacciones adversas»). Semaglutida debe usarse con precaución en pacientes con retinopatía diabética que reciben insulina. Estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente y tratados de acuerdo con las recomendaciones clínicas. La mejora rápida del control glucémico se ha asociado con un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, aunque no puede descartarse la posibilidad de otros mecanismos.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que puede considerarse prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

Se recomienda a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos durante el tratamiento con semaglutida.

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). Los datos sobre el uso de semaglutida en mujeres embarazadas son limitados. Por lo tanto, no debe usarse semaglutida durante el embarazo. Si una paciente planea quedarse embarazada o ya está embarazada, el tratamiento con semaglutida debe interrumpirse. Debido al largo periodo de semivida de semaglutida, su uso debe interrumpirse al menos dos meses antes de la concepción planeada (ver sección «Farmacocinética»).

Lactancia

En ratas lactantes, semaglutida atraviesa la leche materna. Dado que no puede descartarse el riesgo para el lactante, no debe usarse semaglutida durante el periodo de lactancia.

Fertilidad

El efecto de semaglutida sobre la fertilidad en humanos es desconocido. En ratas macho, el uso de semaglutida no afectó la fertilidad. En ratas hembra, se observó un alargamiento del ciclo estral y una reducción en el número de ovulaciones a dosis asociadas con pérdida de peso corporal (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Semaglutida no tiene efecto o prácticamente no afecta la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, cuando se use en combinación con sulfonilureas o insulina, se debe recomendar a los pacientes tomar precauciones para evitar el desarrollo de hipoglucemia durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria (ver sección «Características de uso»).

Vía de administración y dosis

Dosificación

La dosis inicial es de 0,25 mg de semaglutida una vez por semana. Tras 4 semanas, la dosis debe aumentarse a 0,5 mg una vez por semana. Para mejorar aún más el control glucémico tras al menos 4 semanas de tratamiento con la dosis de 0,5 mg una vez por semana, la dosis puede aumentarse a 1 mg una vez por semana.

La dosis de 0,25 mg de semaglutida no es una dosis de mantenimiento. No se recomiendan dosis semanales superiores a 1 mg.

Cuando el medicamento Ozempic® se añade al metformino y/o a una tiazolidinediona o a un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (iSGLT2) ya en uso, la dosis actual de metformino y/o tiazolidinediona o inhibidor del SGLT2 puede mantenerse sin cambios.

Cuando el medicamento Ozempic® se añade a una sulfonilurea o insulina ya en uso, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de la sulfonilurea o insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria»).

No se requiere autocontrol de los niveles de glucosa en sangre para ajustar la dosis del medicamento Ozempic®. El autocontrol de los niveles de glucosa en sangre es necesario para ajustar la dosis de sulfonilurea e insulina, especialmente cuando se inicia el tratamiento con Ozempic® y cuando se reduce la dosis de insulina. Se recomienda un esquema escalonado para la reducción de la dosis de insulina.

Dosificación olvidada

Si se olvida una dosis, debe administrarse tan pronto como sea posible dentro de los 5 días siguientes al olvido. Si ya han pasado más de cinco días, se debe omitir la dosis no administrada y administrar la siguiente dosis en el día programado. De esta manera, en cualquier caso, los pacientes pueden reanudar su esquema regular de administración semanal.

Si es necesario, puede cambiarse el día de administración semanal, manteniendo un intervalo entre dosis de al menos 3 días (>72 horas). Tras elegir un nuevo día de administración, se debe continuar con la administración semanal según el esquema establecido.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis por edad. La experiencia en el tratamiento de pacientes de 75 años o más es limitada (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave. La experiencia con semaglutida en pacientes con alteración renal grave es limitada. No se recomienda el uso de semaglutida en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática. La experiencia con semaglutida en pacientes con alteración hepática grave es limitada. Se debe usar semaglutida con precaución en estos pacientes (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de semaglutida en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Vía de administración

Administrar por vía subcutánea.

Ozempic® se administra por vía subcutánea en la región abdominal anterior, muslo o hombro. El lugar de inyección puede cambiarse sin necesidad de ajustar la dosis. Ozempic® no debe administrarse por vía intravenosa ni intramuscular.

Ozempic® debe administrarse una vez por semana, en cualquier momento del día, independientemente de la ingesta de alimentos.

Para obtener más información sobre la administración del medicamento, véase la sección «Precauciones relativas a la manipulación y eliminación».

Precauciones relativas a la manipulación y eliminación

Se debe recomendar al paciente desechar la aguja tras cada inyección y guardar la pluma sin la aguja acoplada. Esto puede prevenir el bloqueo de la aguja, contaminación, infección, fugas de la solución y errores en la dosificación. Las agujas y otros residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales. La pluma inyectadora está destinada únicamente para uso individual. No debe utilizarse el medicamento Ozempic® si no presenta un aspecto transparente, incoloro o casi incoloro. No usar tras congelación. La pluma inyectadora está diseñada para usarse con agujas desechables NovoFine® o NovoTwist® de hasta 8 mm de longitud. Las agujas NovoFine® Plus están incluidas en el embalaje del producto.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de semaglutida en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado el requisito de presentar los resultados de estudios con semaglutida en uno o varios subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (ver sección «Posología y forma de administración»).

Sobredosis

Durante los ensayos clínicos se han notificado casos de sobredosis de hasta 4 mg tras una sola administración del medicamento y de hasta 4 mg tras la administración durante una semana. La náusea fue el evento más frecuentemente notificado. Todos los pacientes se recuperaron sin complicaciones.

No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de semaglutida. En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento de soporte adecuado según las manifestaciones clínicas y síntomas presentes en el paciente. Debido al largo periodo de semivida de eliminación de semaglutida, que es de aproximadamente una semana, puede ser necesario prolongar el periodo de tratamiento de estos síntomas (ver sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En ocho ensayos clínicos de fase 3, 4792 pacientes recibieron semaglutida en dosis de hasta 1 mg. Durante los ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron trastornos gastrointestinales, incluyendo náuseas (muy frecuentes), diarrea (muy frecuente) y vómitos (frecuentes). En general, estas reacciones fueron de intensidad leve o moderada y de corta duración.

Reacciones adversas

A continuación se indican las reacciones adversas detectadas en todos los ensayos de fase 3a en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (descritos con más detalle en la sección «Farmacodinámica»). La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó a partir de datos agrupados de ensayos clínicos de fase 3a, excepto los estudios sobre resultados cardiovasculares (ver información adicional más adelante).

Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición. La frecuencia se evaluó según la siguiente escala: muy frecuentes: (≥ 1/10), frecuentes: (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes: (≥ 1/1000 a < 1/100), raras: (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras: (< 1/10000), desconocida: (no puede estimarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones del sistema inmunitario: poco frecuentes – hipersensibilidadc; raras – reacción anafiláctica.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – hipoglucemiaa con administración concomitante de insulina o sulfonilureas; frecuentes – hipoglucemiaa con administración concomitante con otros AADPO, disminución del apetito.

Alteraciones del sistema nervioso: frecuentes – mareo; poco frecuentes – disgeusia.

Alteraciones del ojo: frecuentes – empeoramiento de la retinopatía diabéticab.

Alteraciones del corazón: poco frecuentes – taquicardia.

Alteraciones del aparato gastrointestinal: muy frecuentes – náuseas, diarrea; frecuentes – vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, estreñimiento, dispepsia, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, eructos, flatulencia; poco frecuentes – pancreatitis aguda, retardo del vaciamiento gástrico; desconocida – obstrucción intestinald.

Alteraciones del hígado y vías biliares: frecuentes – litiasis biliar.

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: desconocida – angioedema.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: frecuentes – fatiga; poco frecuentes – reacciones en el lugar de inyección.

Pruebas de laboratorio: frecuentes – aumento del nivel de lipasa, aumento del nivel de amilasa, disminución del peso corporal.

a La hipoglucemia se definió como un episodio grave (que requiere ayuda de otra persona) o sintomático junto con una medición de glucosa en sangre < 3,1 mmol/l.

b El empeoramiento de la retinopatía diabética incluye las siguientes características: fotocoagulación retiniana, tratamiento con inyecciones intravítreas, hemorragia vítrea, ceguera inducida por diabetes (poco frecuente). La frecuencia de casos se determinó a partir de datos del estudio sobre resultados cardiovasculares.

c Término general que incluye también eventos adversos relacionados con hipersensibilidad, como erupción cutánea y urticaria.

d Informes durante el período poscomercialización.

Estudio sobre resultados cardiovasculares y seguridad de 2 años de duración

En pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, el perfil de reacciones adversas fue similar al observado en otros ensayos clínicos de fase 3a (descritos en la sección «Farmacodinámica»).

Descripción de reacciones adversas específicas

Hipoglucemia

No se observaron episodios de hipoglucemia grave cuando semaglutida se utilizó como monoterapia. La hipoglucemia grave se observó principalmente cuando semaglutida se administró junto con sulfonilureas (1,2 % de pacientes; 0,03 eventos por paciente-año) o insulina (1,5 % de pacientes; 0,02 eventos por paciente-año). Algunos episodios (0,1 % de pacientes; 0,001 eventos por paciente-año) se observaron con semaglutida en combinación con otros antidiabéticos orales distintos de las sulfonilureas.

La Asociación Americana de Diabetes clasificó la hipoglucemia en el 11,3 % de los pacientes (0,3 eventos por paciente-año) que recibieron semaglutida 1,0 mg en combinación con iDPP-4 en el estudio SUSTAIN 9, en comparación con el 2,0 % de los pacientes (0,04 eventos por paciente-año) que recibieron placebo. Se notificó hipoglucemia grave en el 0,7 % (0,01 eventos por año-paciente) y el 0 % de los pacientes, respectivamente.

Reacciones adversas gastrointestinales

Con semaglutida 0,5 mg y 1 mg, las náuseas se observaron en el 17,0 % y el 19,9 % de los pacientes, respectivamente, diarrea en el 12,2 % y el 13,3 %, y vómitos en el 6,4 % y el 8,4 %. La mayoría de los casos fueron de intensidad leve a moderada y de corta duración. Estas reacciones llevaron a la interrupción del tratamiento en el 3,9 % y el 5 % de los pacientes, respectivamente. Las reacciones se notificaron principalmente durante los primeros meses de tratamiento. En pacientes con bajo peso corporal tratados con semaglutida, la frecuencia de trastornos gastrointestinales puede ser mayor. En el estudio SUSTAIN 9 con combinación concomitante de iDPP-4, el estreñimiento y la enfermedad por reflujo gastroesofágico se observaron en el 6,7 % y el 4 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron semaglutida 1,0 mg, en comparación con ausencia de eventos en pacientes que recibieron placebo. La frecuencia de estos eventos no disminuyó con el tiempo.

Pancreatitis aguda

La frecuencia de casos de pancreatitis aguda confirmada durante los ensayos clínicos de fase 3a fue del 0,3 % con semaglutida y del 0,2 % con el fármaco de comparación. Durante el estudio sobre reacciones cardiovasculares, que duró

2 años, la frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por expertos fue del 0,5 % con semaglutida y del 0,6 % con placebo (ver sección «Precauciones de uso»).

Empeoramiento de la retinopatía diabética

En un estudio clínico de 2 años de duración participaron 3297 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, alto riesgo cardiovascular, larga evolución de diabetes y control glucémico insuficiente. En este estudio, las reacciones confirmadas de empeoramiento de la retinopatía diabética se presentaron en más pacientes que recibieron semaglutida (3,0 %) que en aquellos que recibieron placebo (1,8 %). Esto se observó en pacientes con retinopatía diabética confirmada que recibían insulina. La diferencia entre los tratamientos apareció temprano y se mantuvo durante todo el ensayo. La evaluación sistemática del empeoramiento de la retinopatía diabética se realizó únicamente en el estudio sobre resultados cardiovasculares. En un ensayo clínico de hasta un año de duración con 4807 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la proporción de pacientes con reacciones adversas relacionadas con retinopatía diabética fue similar en el grupo que recibió semaglutida (1,7 %) y en el grupo del fármaco de comparación (2,0 %).

Interrupción del tratamiento por reacciones adversas

La frecuencia de interrupción del tratamiento por eventos adversos fue del 6,1 % y del 8,7 % en pacientes que recibieron semaglutida 0,5 mg y 1 mg, respectivamente, en comparación con el 1,5 % en aquellos que recibieron placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron las relacionadas con el aparato gastrointestinal.

Reacciones en el lugar de inyección

Se notificaron reacciones en el lugar de inyección (como erupción cutánea, eritema en el sitio de inyección) en el 0,6 % y el 0,5 % de los pacientes que recibieron semaglutida 0,5 mg y 1 mg, respectivamente. Estas reacciones fueron generalmente de intensidad moderada.

Inmunogenicidad

Debido a la posibilidad de propiedades inmunogénicas en medicamentos que contienen proteínas o péptidos, existe la probabilidad de formación de anticuerpos en pacientes durante el tratamiento con semaglutida. El porcentaje de pacientes con resultados positivos en pruebas de anticuerpos contra semaglutida en cualquier momento tras el inicio del tratamiento fue bajo (1–2 %), y ningún paciente tuvo anticuerpos neutralizantes contra semaglutida ni anticuerpos con efecto neutralizante sobre el GLP-1 al finalizar los estudios clínicos.

Aumento de la frecuencia cardíaca

Con los agonistas del receptor de GLP-1 se ha observado un aumento de la frecuencia cardíaca. En ensayos clínicos de fase 3a, en pacientes que recibieron Ozempic®, se observó un aumento medio de la frecuencia cardíaca de 1 a 6 latidos por minuto (lpm) respecto al valor basal de 72–76 lpm. En un ensayo prolongado con pacientes con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, tras 2 años de tratamiento, el 16 % de los pacientes que recibieron Ozempic® presentaron un aumento de la frecuencia cardíaca > 10 lpm, en comparación con el 11 % de los pacientes que recibieron placebo.

Notificación de reacciones adversas

Tras la comercialización del medicamento, es importante notificar sospechas de reacciones adversas. Esto permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se recomienda a los profesionales sanitarios notificar cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez

Antes de la primera utilización: 3 años.

Después de la primera utilización: 6 semanas.

Después de la primera utilización, conservar a temperatura inferior a 30 °C o en nevera (2–8 °C). No congelar.

Conservar la pluma precargada con la tapa puesta para protegerla de la luz.

Condiciones de conservación

Antes de la primera utilización: conservar en nevera (2–8 °C), sin colocar demasiado cerca del congelador. No congelar. No utilizar si se ha congelado.

Conservar la pluma precargada con la tapa puesta para protegerla de la luz.

Las condiciones de conservación tras la primera apertura se indican en la sección «Periodo de validez».

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades

Dado que no se han realizado estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase

Pluma precargada multidosis de uso único, fabricada en polipropileno, polioximetileno, policarbonato y acrilonitrilo butadieno estireno, que contiene un cartucho (vidrio tipo I) cerrado por un extremo con un émbolo de goma (clorobutilo) y por el otro con una tapa de aluminio con revestimiento de goma laminada (bromobutilo / poliisopreno).

La pluma contiene 1,5 ml de solución, que permite administrar dosis de 0,25 mg o 0,5 mg. El envase contiene 1 pluma precargada y 6 agujas desechables NovoFine® Plus en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

A/T Novo Nordisk.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Novo Allé
2880, Bagsværd
Dinamarca.

Titular del medicamento

A/T Novo Nordisk.

Domicilio del titular

Novo Allé
2880, Bagsværd
Dinamarca.

INSTRUCCIONES

para uso médico del medicamento

OZEMPIC®

(OZEMPIC®)

Composición:

principio activo: semaglutida;

1 ml de solución contiene 1,34 mg de semaglutida – análogo del péptido 1 similar al glucagón humano (GLP-1), producido en Saccharomyces cerevisiae mediante tecnología de ADN recombinante;

una pluma precargada contiene 4 mg de semaglutida en 3,0 ml de solución. Cada dosis contiene 1 mg de semaglutida en 0,74 ml de solución;

excipientes: fosfato monosódico dihidrato; propilenglicol; fenol; ácido clorhídrico (para ajuste del pH); hidróxido sódico (para ajuste del pH); agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características fisicoquímicas principales: solución isotónica, transparente e incolora o casi incolora; pH = 7,4.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados utilizados en la diabetes mellitus, análogos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). Código ATC A10BJ06.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámia

Mecanismo de acción

El semaglutido es un análogo del GLP-1 con un 94 % de homología respecto al GLP-1 humano. El semaglutido actúa como agonista del receptor de GLP-1, uniendo y activando selectivamente los receptores de GLP-1, que son el blanco del GLP-1 nativo.

El GLP-1 es una hormona fisiológica que influye de múltiples formas en la regulación de la concentración de glucosa y del apetito, así como en el sistema cardiovascular. El efecto sobre la concentración de glucosa y el apetito está mediado específicamente por los receptores de GLP-1 localizados en el páncreas y el cerebro.

El semaglutido reduce los niveles de glucosa en sangre actuando de forma dependiente de la glucosa, estimulando la secreción de insulina y suprimiendo la secreción de glucagón cuando la concentración de glucosa en sangre está elevada. El mecanismo de reducción de la glucosa en sangre también se asocia con un ligero retraso en el vaciamiento gástrico durante la fase postprandial temprana. En caso de hipoglucemia, el semaglutido disminuye la secreción de insulina y no interfiere con la secreción de glucagón.

El uso de semaglutido conduce a una reducción de la masa corporal y de la masa de tejido adiposo mediante la disminución de la ingesta calórica y la reducción del apetito. Además, el semaglutido reduce el deseo de consumir alimentos ricos en grasas.

La expresión de los receptores de GLP-1 también se produce en el corazón, el sistema vascular, el sistema inmunitario y los riñones.

En estudios clínicos, el semaglutido ejerció efectos positivos sobre los niveles de lípidos en plasma, redujo la presión arterial sistólica y disminuyó la inflamación. En ensayos con animales, el semaglutido inhibió el desarrollo de aterosclerosis, evitando la progresión de placas aórticas y reduciendo la inflamación en las placas.

Efectos farmacodinámicos

Todos los ensayos farmacodinámicos se realizaron tras 12 semanas de tratamiento (incluyendo el ajuste de dosis) en estado de equilibrio con semaglutido a una dosis de 1 mg una vez por semana.

Niveles de glucosa en ayunas y postprandial

El semaglutido reduce la concentración de glucosa en ayunas y la concentración postprandial de glucosa. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el tratamiento con semaglutido a una dosis de 1 mg redujo la concentración de glucosa en términos de cambio absoluto desde el valor basal (mmol/l) y de reducción relativa en comparación con placebo (%) en los parámetros de glucosa en ayunas (1,6 mmol/l; 22 %), glucosa postprandial a las 2 horas (4,1 mmol/l; 37 %), concentración media diaria de glucosa (1,7 mmol/l; 22 %) y variación de la concentración postprandial de glucosa tras tres comidas (0,6–1,1 mmol/l) en comparación con placebo. El semaglutido redujo la glucosa en ayunas tras la primera administración.

Función de las células beta y secreción de insulina

El semaglutido mejora la función de las células beta. En comparación con placebo, el semaglutido mejoró la primera y segunda fase de respuesta de insulina con un incremento triple y doble, respectivamente, y aumentó además la capacidad secretora máxima de las células beta en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Además, en comparación con placebo, el tratamiento con semaglutido condujo a un aumento en la concentración de insulina en ayunas.

Secreción de glucagón

El semaglutido reduce la concentración de glucagón en ayunas y la concentración postprandial de glucagón. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el uso de semaglutido condujo a una reducción relativa de la concentración de glucagón en comparación con placebo: concentración de glucagón en ayunas (8–21 %), respuesta postprandial de glucagón (14–15 %) y concentración media diaria de glucagón (12 %).

Secreción de insulina y glucagón dependiente de la glucosa

El semaglutido reduce los altos niveles de glucosa en sangre estimulando la secreción de insulina y reduciendo la secreción de glucagón, actuando de forma dependiente de la glucosa. La velocidad de secreción de insulina tras la administración de semaglutido en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es comparable a la de individuos sanos.

En caso de hipoglucemia inducida, el semaglutido, en comparación con placebo, no alteró la respuesta contrarreguladora de aumento de glucagón y no potenció la disminución de la concentración de péptido C en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Vaciamiento gástrico

El semaglutido provoca un ligero retraso en el vaciamiento gástrico postprandial temprano, reduciendo así la velocidad de entrada de glucosa en sangre durante el período postprandial.

Apetito, ingesta calórica y elección de alimentos

En comparación con placebo, el semaglutido redujo la ingesta calórica entre un 18–35 % durante tres comidas sucesivas ad libitum. Esto se debió a la supresión del apetito inducida por semaglutido tanto en ayunas como en el período postprandial, mejorando el control sobre la ingesta de alimentos, reduciendo el deseo de picar entre horas y disminuyendo relativamente el deseo de consumir alimentos ricos en grasas.

Lípidos en ayunas y postprandiales

En comparación con placebo, el semaglutido redujo las concentraciones de triglicéridos en ayunas y de colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en ayunas en un 12 % y un 21 %, respectivamente. La respuesta postprandial de triglicéridos y la respuesta de colesterol VLDL tras una comida rica en grasas se redujeron en más del 40 %.

Electrofisiología cardíaca (QTc)

El efecto del semaglutido sobre el proceso de repolarización cardíaca se evaluó en un estudio detallado de QTc. El semaglutido no prolongó los intervalos QTc a dosis de hasta 1,5 mg en estado de equilibrio.

Eficacia y seguridad clínicas

Tanto la mejora del control glucémico como la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular son componentes esenciales del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

La eficacia y seguridad del semaglutido en dosis de 0,5 mg y 1 mg una vez por semana se evaluaron en seis estudios clínicos aleatorizados y controlados de fase 3a con la participación de 7215 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (4107 pacientes recibieron semaglutido). El objetivo principal de cinco ensayos clínicos (SUSTAIN 1–5) fue evaluar la eficacia del control glucémico, y de un ensayo (SUSTAIN 6), los resultados cardiovasculares del tratamiento.

Se realizó un ensayo clínico adicional de fase 3b (SUSTAIN 7) con 1201 pacientes con el fin de comparar la eficacia y seguridad del semaglutido en dosis de 0,5 mg y 1 mg una vez por semana frente al dulaglutido en dosis de 0,75 mg y 1,5 mg, respectivamente, una vez por semana. Un ensayo de fase 3b (SUSTAIN 9) se llevó a cabo para investigar la eficacia y seguridad del semaglutido como complemento al tratamiento con un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT-2).

El tratamiento con semaglutido demostró una reducción sostenida, estadísticamente más significativa y clínicamente relevante de los niveles de HbA1c y de la masa corporal durante un período de hasta dos años en comparación con placebo y tratamiento control activo (sitagliptina, insulina glargina, exenatida ER y dulaglutido).

La eficacia del semaglutido no dependió de la edad, sexo, raza, origen étnico, índice de masa corporal basal, masa corporal inicial (kg), duración de la diabetes mellitus ni grado de deterioro de la función renal del paciente.

Los valores alcanzaron los objetivos del estudio en todos los grupos aleatorizados (análisis basados en modelos mixtos para mediciones repetidas o cálculo condicional múltiple).

Además, se realizó un estudio de fase 3b (SUSTAIN 11) para investigar el efecto del semaglutido en comparación con el insulina aspart como complemento a metformina e insulina glargina optimizada (100 UI).

Más información detallada puede encontrarse a continuación.

Ensayos SUSTAIN 1. Monoterapia

En un estudio clínico doble ciego controlado con placebo de 30 semanas de duración, 388 pacientes con control insuficiente de la enfermedad mediante dieta y ejercicio físico fueron aleatorizados para recibir semaglutido 0,5 mg o 1 mg una vez por semana o placebo.

Tabla 1

Estudio SUSTAIN 1: resultados en la semana 30

a p < 0,0001 (bilateral) a favor.

Estudio clínico SUSTAIN2. Semaglutida frente a sitagliptina, ambos en combinación con uno o dos medicamentos orales antidiabéticos (metformina y/o tiazolidinedionas)

En un estudio doble ciego con control activo de 56 semanas de duración, 1231 pacientes fueron aleatorizados para recibir semaglutida 0,5 mg una vez por semana o 1 mg una vez por semana, o sitagliptina 100 mg una vez al día; todos en combinación con metformina (94 %) y/o tiazolidinedionas (6 %).

Tabla 2

Estudio SUSTAIN 2: resultados en la semana 56

ap < 0,0001 (bilateral) para la ventaja.

**

**

Fig. 1. Cambio medio en HbA1c (%) y masa corporal (kg) desde el inicio hasta la semana 56

Ensayo clínico SUSTAIN7. Semaglutida comparado con dulaglutida, ambos en combinación con metformina

Los participantes del ensayo clínico abierto de 40 semanas de duración (1201 pacientes), que tomaban metformina, fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1:1 para recibir semaglutida 0,5 mg o dulaglutida 0,75 mg, o semaglutida 1 mg, o dulaglutida 1,5 mg, una vez por semana.

En el estudio se compararon los resultados del uso de semaglutida 0,5 mg con dulaglutida 0,75 mg y semaglutida 1 mg con dulaglutida 1,5 mg.

Las alteraciones gastrointestinales fueron las reacciones adversas más frecuentes, que ocurrieron en una proporción similar de pacientes que recibieron semaglutida 0,5 mg (129 pacientes [43 %]), semaglutida 1 mg (133 [44 %]) y dulaglutida 1,5 mg (143 [48 %]); un número menor de pacientes presentó alteraciones gastrointestinales con dulaglutida 0,75 mg (100 [33 %]).

En la semana 40, el aumento de la frecuencia cardíaca con semaglutida (0,5 mg y 1 mg) y dulaglutida (0,75 mg y 1,5 mg) fue de 2,4 y 4,0, y 1,6 y 2,1 latidos por minuto, respectivamente.

Tabla 3

Estudio SUSTAIN 7: resultados en la semana 40

a p < 0,0001 (bilateral) a favor.

b Semaglutida 0,5 mg en comparación con dulaglutida 0,75 mg.

c Semaglutida 1 mg en comparación con dulaglutida 1,5 mg.

**

**

Fig. 2. Cambio medio de HbA1c (%) y peso corporal (kg) desde el inicio hasta la semana 40

Estudio clínico SUSTAIN3. Semaglutida en comparación con exenatida ER, ambas en combinación con metformina o metformina más sulfonilurea

En un ensayo abierto de 56 semanas de duración, 813 pacientes que tomaban solo metformina (49 %), metformina más sulfonilurea (45 %) u otros medicamentos (6 %) fueron aleatorizados para recibir semaglutida 1 mg o exenatida ER 2 mg una vez por semana.

Tabla 4

Estudio SUSTAIN 3: resultados en la semana 56

a p < 0,0001 (bilateral) a favor.

Estudio clínico SUSTAIN4. Semaglutida frente a insulina glargina, ambos en combinación con uno o dos medicamentos antidiabéticos orales (metformina o metformina con sulfonilurea)

En un ensayo abierto con comparador de 30 semanas de duración, 1089 pacientes fueron aleatorizados a recibir semaglutida 0,5 mg una vez por semana, semaglutida 1 mg una vez por semana o insulina glargina una vez al día, con administración simultánea de metformina (48 %) o metformina con sulfonilurea (51 %).

Tabla 5

Estudio SUSTAIN 4: resultados en la semana 30

a p < 0,0001 (bilateral) a favor del tratamiento.

Estudio clínico SUSTAIN 5. Comparación de semaglutida frente a placebo, ambos en combinación con insulina basal

En un estudio doble ciego controlado con placebo de 30 semanas de duración, 397 pacientes con control insuficiente mediante insulina basal, con o sin metformina, fueron aleatorizados para recibir semaglutida 0,5 mg una vez a la semana, semaglutida 1 mg una vez a la semana o placebo.

Tabla 6

Estudio SUSTAIN 5: resultados en la semana 30

a p < 0,0001 (bilateral) a favor del tratamiento.

Estudio clínico SUSTAIN9. Semaglutida frente a placebo, ambos añadidos a un inhibidor SGLT-2 ± metformina o sulfonilurea

En un estudio doble ciego controlado con placebo de 30 semanas de duración, 302 pacientes con control insuficiente mediante tratamiento con un inhibidor SGLT-2, con o sin metformina o sulfonilurea, fueron aleatorizados para recibir semaglutida 1,0 mg una vez a la semana o placebo.

Tabla 7

Estudio SUSTAIN 9: resultados en la semana 30

a p < 0,0001 (bilateral) a favor, ajustado por multiplicidad basado en pruebas jerárquicas de HbA1c y peso corporal.

Estudio clínico SUSTAIN11 – Semaglutida frente a insulina aspart como complemento a insulina glargina + metformina

En un estudio abierto de 52 semanas, 1748 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada tras un período de 12 semanas de tratamiento con insulina glargina y metformina fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir semaglutida una vez por semana (0,5 mg o 1,0 mg) o insulina aspart tres veces al día. La población incluida tenía una duración media de la diabetes de 13,4 años y una HbA1c media del 8,6 %, con un objetivo de HbA1c entre 6,5 y 7,5 %.

El tratamiento con semaglutida produjo una reducción de la HbA1c en la semana 52 (-1,5 % con semaglutida frente a -1,2 % con insulina aspart).

La frecuencia de episodios de hipoglucemia grave fue baja en ambos grupos de tratamiento (4 episodios con semaglutida frente a 7 episodios con insulina aspart).

El peso corporal medio inicial disminuyó con semaglutida (-4,1 kg) y aumentó con insulina aspart (+2,8 kg), con una diferencia prevista según tratamiento de -6,99 kg (IC del 95 %: -7,41 a -6,57) en la semana 52.

Uso combinado con monoterapia con sulfonilureas

En el ensayo clínico SUSTAIN 6 (véase la sección «Enfermedad cardiovascular»), 123 pacientes iniciaron tratamiento con monoterapia con sulfonilureas. El valor inicial de HbA1c fue del 8,2 %, 8,4 % y 8,4 % con semaglutida 0,5 mg, semaglutida 1 mg y placebo, respectivamente. A las 30 semanas, la HbA1c disminuyó en 1,6 % y 1,5 % con semaglutida 0,5 mg y 1 mg, respectivamente, y aumentó en 0,1 % con placebo.

Uso combinado con insulina premix ± uno o dos fármacos orales hipoglucemiantes (FOH)

En el estudio SUSTAIN 6 (véase la sección «Enfermedad cardiovascular»), 867 pacientes recibieron insulina premix (inicialmente con o sin FOH). El valor inicial de HbA1c fue del 8,8 %, 8,9 % y 8,9 % con semaglutida 0,5 mg, semaglutida 1 mg y placebo, respectivamente. A las 30 semanas, la HbA1c disminuyó en 1,3 %, 1,8 % y 0,4 % con semaglutida 0,5 mg, semaglutida 1 mg y placebo, respectivamente.

Enfermedad cardiovascular

En un estudio clínico doble ciego de 104 semanas (SUSTAIN 6), 3297 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alto riesgo cardiovascular fueron aleatorizados para recibir semaglutida 0,5 mg o 1 mg una vez por semana o placebo, además del tratamiento estándar durante los siguientes 2 años. En total, el 98 % de los pacientes completaron el ensayo y al final se dispuso de datos de signos vitales para el 99,6 % de ellos.

La población del estudio se distribuyó por edad de la siguiente manera: 1598 pacientes (48,5 %) tenían ≥ 65 años, 321 (9,7 %) ≥ 75 años y 20 (0,6 %) ≥ 85 años. En 2358 pacientes la función renal era normal o con alteración leve, 832 tenían alteración renal moderada y 107 tenían alteración renal grave o enfermedad renal en estadio terminal. La población incluyó un 61 % de hombres, con una edad media de 65 años y un IMC medio de 33 kg/m². La duración media de la diabetes fue de 13,9 años.

El punto final primario fue el tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento cardiovascular adverso grave (MACE): muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal.

La tasa total para el punto final primario compuesto MACE fue de 254, incluyendo 108 (6,6 %) con semaglutida y 146 (8,9 %) con placebo. Véase la figura 4, que muestra los resultados para los puntos finales primarios y secundarios cardiovasculares. El tratamiento con semaglutida redujo en un 26 % el riesgo de alcanzar el punto final primario compuesto de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. El número total de muertes por causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal fue de 90, 111 y 71, respectivamente, incluyendo 44 (2,7 %), 47 (2,9 %) y 27 (1,6 %) casos con semaglutida (figura 4). La reducción del riesgo en el punto final compuesto primario se debió principalmente a la disminución en la frecuencia de ictus no fatal (39 %) e infarto de miocardio no fatal (26 %) (figura 3).

Fig. 3. Curva de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento compuesto: muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal (ensayo clínico SUSTAIN 6).

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Fig. 4. Diagrama de bosque: análisis del tiempo hasta el primer evento compuesto, sus componentes y muertes por cualquier causa (estudio SUSTAIN 6).

Se registraron 158 casos de nefropatía nueva o empeorada. La HR [IC del 95 %] para el tiempo hasta la aparición de nefropatía, definida como macroalbuminuria persistente (primera aparición de macroalbuminuria persistente, duplicación persistente del nivel sérico de creatinina, necesidad de terapia sustitutiva renal continua o muerte por enfermedad renal), fue de 0,64 [0,46; 0,88].

Peso corporal

Tras un año de tratamiento, una pérdida de peso corporal ≥ 5 % y ≥ 10 % se observó en un mayor número de pacientes con semaglutida 0,5 mg (46 % y 13 %) y 1 mg (52-62 % y 21-24 %), en comparación con el comparador activo sitagliptina (18 % y 3 %) y exenatida ER (17 % y 4 %).

En un estudio comparativo con dulaglutida de 40 semanas, una pérdida de peso corporal ≥ 5 % y ≥ 10 % se alcanzó en un mayor número de pacientes con semaglutida 0,5 mg (44 % y 14 %) frente a dulaglutida 0,75 mg (23 % y 3 %), así como con semaglutida 1 mg (hasta 63 % y 27 %) frente a dulaglutida 1,5 mg (30 % y 8 %).

Durante el ensayo clínico SUSTAIN 6, se observó una reducción significativa y sostenida del peso corporal desde el inicio hasta la semana 104 con semaglutida 0,5 mg y 1 mg en comparación con placebo 0,5 mg y 1 mg como complemento al tratamiento estándar (-3,6 kg y -4,9 kg frente a -0,7 kg y -0,5 kg, respectivamente).

Presión arterial

Se observó una reducción significativa de la presión arterial sistólica media con semaglutida 0,5 mg (3,5-5,1 mmHg) y 1 mg (5,4-7,3 mmHg) en combinación con fármacos orales antidiabéticos o insulina basal. No se observó una diferencia significativa en la presión arterial diastólica entre el tratamiento con semaglutida y los fármacos comparadores.

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento Ozempic® en uno o más subgrupos pediátricos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética

En comparación con el GLP-1 nativo, la semaglutida presenta un periodo de semivida prolongado de aproximadamente 1 semana, lo que permite su administración subcutánea una vez por semana. El mecanismo principal de esta acción prolongada es la unión a la albúmina, que reduce el aclaramiento renal y protege frente a la degradación metabólica. Además, la semaglutida es estable frente a la degradación por la enzima DPP-4.

Absorción

La concentración máxima se alcanza entre 1 y 3 días tras la administración. La concentración en estado estacionario se alcanza tras 4-5 semanas de administración semanal. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la concentración media en estado estacionario tras la administración subcutánea de 0,5 mg y 1 mg de semaglutida fue de aproximadamente 16 nmol/l y 30 nmol/l, respectivamente. Con las dosis de 0,5 mg y 1 mg, la exposición a semaglutida aumentó de forma dependiente de la dosis. Se alcanzó una exposición similar tras la administración subcutánea de semaglutida en el abdomen, muslo o brazo. La biodisponibilidad absoluta de la semaglutida tras su administración subcutánea fue del 89 %.

Distribución

El volumen medio de distribución de la semaglutida tras la administración subcutánea en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fue de aproximadamente 12,5 l. La semaglutida se une extensamente a la albúmina plasmática (> 99 %).

Metabolismo

Antes de la excreción, la semaglutida se metaboliza activamente mediante escisión proteolítica del esqueleto peptídico de la proteína y posterior beta-oxidación de la cadena lateral de ácido graso. Se cree que la enzima neprilisina (NEP) está implicada en el metabolismo de la semaglutida.

Eliminación

En un estudio con administración subcutánea de una dosis única de semaglutida marcada con isótopo radiactivo, se observó que la sustancia relacionada con semaglutida se excreta principalmente por orina y heces; aproximadamente 2/3 de la sustancia relacionada con semaglutida se excretó por orina y aproximadamente 1/3 por heces. Aproximadamente el 3 % de la dosis administrada se excretó por orina como semaglutida sin cambios. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el aclaramiento de semaglutida fue de aproximadamente 0,05 l/h. Con un periodo de semivida de aproximadamente 1 semana, la semaglutida permanece en circulación durante aproximadamente 5 semanas tras la administración de la última dosis.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Basándose en datos de ensayos de fase 3 con pacientes de 20 a 86 años, la edad no influye en la farmacocinética de la semaglutida.

Sexo, raza y origen étnico

El sexo, la raza (caucásica, negra o asiática) y el origen étnico (hispano o latinoamericano, no hispano ni latinoamericano) no influyeron en la farmacocinética de la semaglutida.

Peso corporal

El peso corporal influye en la exposición a semaglutida. Un peso corporal más alto conduce a una exposición más baja; una diferencia del 20 % en el peso corporal individual dará lugar a una diferencia casi del 16 % en la exposición. Las dosis de semaglutida de 0,5 mg y 1 mg proporcionan una exposición sistémica adecuada en un rango de peso corporal de 40-198 kg.

Alteración de la función renal

La alteración de la función renal no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de la semaglutida. Esto se demostró tras la administración de una dosis única de 0,5 mg de semaglutida en pacientes con alteración renal de diferentes grados de severidad (leve, moderada, grave y pacientes en diálisis) en comparación con pacientes con función renal normal. Esto también fue confirmado por datos de ensayos clínicos de fase 3a en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alteración renal, aunque la experiencia en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal fue limitada.

Alteración de la función hepática

La alteración de la función hepática no tuvo ningún efecto sobre la exposición a semaglutida. En estudios con administración de una dosis única de 0,5 mg de semaglutida, se evaluó la farmacocinética de semaglutida en pacientes con diferentes grados de alteración hepática (leve, moderada, grave) en comparación con pacientes con función hepática normal.

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios de semaglutida en pacientes pediátricos.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos, basados en estudios de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas y genotoxicidad, no revelaron riesgos para el ser humano.

Las neoplasias no letales derivadas de las células C de la glándula tiroides observadas en roedores pertenecen a los efectos característicos de la clase de agonistas del receptor GLP-1. En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas y ratones, la semaglutida indujo neoplasias de células C de la glándula tiroides a niveles de exposición clínicamente relevantes. No se observaron otras neoplasias relacionadas con el tratamiento. Las neoplasias en roedores se deben a un mecanismo no genotóxico, específico y mediado por el receptor GLP-1, al que los roedores son parcialmente sensibles. La relevancia de este mecanismo en humanos es baja, pero no puede excluirse completamente.

En estudios de fertilidad en ratas, la semaglutida no afectó la eficacia del apareamiento ni la fertilidad en machos. En hembras de rata se observó un alargamiento del ciclo estral y una ligera reducción de cuerpos amarillos (ovulaciones) a dosis que se asociaron con pérdida de peso corporal.

En estudios de desarrollo embrionario y fetal en ratas, la semaglutida produjo efectos embriotóxicos a exposiciones inferiores a los niveles clínicamente relevantes. La semaglutida provocó una reducción notable del peso corporal en hembras y una disminución de la supervivencia y crecimiento embrionario. En fetos se observaron malformaciones esqueléticas y viscerales importantes, incluyendo alteraciones en huesos largos, costillas, columna vertebral, huesos de la cola, vasos sanguíneos y ventrículos cerebrales. La evaluación mecanicista indicó que el efecto embriotóxico incluye una alteración mediada por receptores GLP-1 en el suministro de nutrientes al embrión a través del saco vitelino en ratas. Debido a diferencias anatómicas y funcionales del saco vitelino entre especies y a la falta de expresión de receptores GLP-1 en el saco vitelino en primates no humanos, este mecanismo se considera poco probable en humanos. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de un efecto directo de la semaglutida sobre el feto.

En estudios de toxicidad en el desarrollo en conejos y macacos de Java a niveles de exposición clínicamente relevantes, se observó un aumento en la frecuencia de pérdidas gestacionales y un ligero incremento en anomalías fetales. Estos resultados coincidieron con una pérdida notable de peso corporal en hembras, que alcanzó el 16 %. No se sabe si estos efectos están relacionados con la reducción en la ingesta de alimento por parte de las hembras debido al efecto directo del GLP-1.

El crecimiento y desarrollo postnatal se evaluaron en macacos de Java. Las crías nacieron ligeramente más pequeñas, pero su peso corporal se normalizó durante la lactancia.

En ratas jóvenes, la semaglutida provocó un retraso en la maduración sexual tanto en machos como en hembras. Este retraso no afectó ni la fertilidad ni la capacidad reproductiva de ambos sexos, ni la capacidad de las hembras para mantener el embarazo.

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento Ozempic® debe administrarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control insuficiente, como complemento de la dieta y la actividad física:

• como monoterapia, cuando se considere inadecuado el uso de metformina debido a intolerancia o contraindicaciones;
• como complemento a otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus.

Para obtener información sobre los resultados de los estudios con combinaciones de medicamentos, el efecto sobre el control glucémico y los eventos cardiovasculares, así como sobre las poblaciones de pacientes estudiados, véanse las secciones «Instrucciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica».

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento (véase la sección «Composición»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El semaglutido retrasa el vaciamiento gástrico y puede afectar la velocidad de absorción de medicamentos orales administrados simultáneamente. El semaglutido debe administrarse con precaución a pacientes que tomen medicamentos orales que requieran una absorción rápida en el tracto gastrointestinal.

Paracetamol

Según los resultados del estudio farmacocinético del paracetamol durante una prueba estandarizada con alimentos, el semaglutido retrasa la velocidad del vaciamiento gástrico. Tras la administración conjunta de paracetamol y semaglutido en una dosis de 1 mg, los valores de AUC0-60min y Cmax del paracetamol se redujeron en un 27 % y un 23 %, respectivamente. La exposición total al paracetamol (AUC0-5h) no se modificó. No se requiere ajuste de la dosis cuando se administre paracetamol conjuntamente con semaglutido.

Anticonceptivos orales

No se espera que el semaglutido reduzca la eficacia de los anticonceptivos orales. Así, cuando se administró conjuntamente con un medicamento anticonceptivo combinado oral (etinilestradiol 0,03 mg / levonorgestrel 0,15 mg), el semaglutido no afectó clínicamente la exposición total al etinilestradiol ni al levonorgestrel. La exposición al etinilestradiol no se alteró; la exposición al levonorgestrel aumentó un 20 % en estado de equilibrio. La Cmax de ninguna de estas sustancias se modificó.

Atorvastatina

El semaglutido no alteró la exposición total a la atorvastatina tras la administración de una dosis única de atorvastatina (40 mg). La Cmax de atorvastatina se redujo en un 38 %. Esto se consideró clínicamente no relevante.

Digoxina

El semaglutido no modificó la exposición total ni la Cmax de digoxina tras la administración de una dosis única de digoxina (0,5 mg).

Metformina

El semaglutido no alteró la exposición total ni la Cmax de metformina tras la administración de esta última a una dosis de 500 mg dos veces al día durante 3,5 días.

Warfarina y otros derivados cumarínicos

El semaglutido no modificó la exposición total ni la Cmax de la warfarina R- y S- tras la administración de una dosis única de warfarina (25 mg), y los parámetros farmacodinámicos de la warfarina, medidos mediante la Relación Normalizada Internacional (INR), no se alteraron de forma clínicamente significativa. Sin embargo, se han registrado casos de disminución del INR con la administración conjunta de acenocumarol y semaglutido. Al iniciar el tratamiento con semaglutido en pacientes que toman warfarina u otros derivados cumarínicos, se recomienda realizar un control frecuente del INR.

Características de uso

Seguimiento

Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben indicarse claramente en el envase.

Aspiración en combinación con anestesia general o sedación profunda

Se han notificado casos de aspiración pulmonar en pacientes que recibían agonistas del receptor GLP-1 y que estaban bajo anestesia general o sedación profunda. Por lo tanto, antes de realizar un procedimiento con anestesia general o sedación profunda, debe considerarse el riesgo aumentado de contenido residual gástrico debido al retardo en el vaciamiento gástrico (ver sección «Reacciones adversas»).

Información general

Semaglutida no debe administrarse a pacientes con diabetes mellitus tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Semaglutida no es un sustituto de la insulina. Se han notificado casos de cetoacidosis diabética en pacientes dependientes de insulina que iniciaron tratamiento con un agonista del receptor GLP-1 y que, por ello, interrumpieron o redujeron rápidamente la insulina (ver sección «Modo de administración y dosis»).

No existe experiencia clínica en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA); por lo tanto, no se recomienda el uso de semaglutida en estos pacientes.

Efectos sobre el tracto gastrointestinal

El uso de agonistas del receptor GLP-1 puede asociarse con reacciones adversas gastrointestinales. Esto debe tenerse en cuenta al tratar a pacientes con disfunción renal, ya que las náuseas, vómitos y diarrea pueden causar deshidratación, lo que podría agravar la función renal (ver sección «Reacciones adversas»).

Pancreatitis aguda

Se han observado casos de pancreatitis aguda durante el uso de agonistas del receptor GLP-1.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas típicos de pancreatitis aguda. Si se sospecha pancreatitis, el tratamiento con semaglutida debe suspenderse; si se confirma pancreatitis, no se debe reanudar el tratamiento con semaglutida. Semaglutida debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Hipoglucemia

En pacientes que reciben semaglutida en combinación con sulfonilureas o insulina, puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia puede reducirse disminuyendo la dosis de sulfonilurea o insulina al inicio del tratamiento con semaglutida (ver sección «Reacciones adversas»).

Retinopatía diabética

En pacientes con retinopatía diabética que reciben insulina y semaglutida, se ha observado un aumento del riesgo de complicaciones de retinopatía diabética (ver sección «Reacciones adversas»). Semaglutida debe usarse con precaución en pacientes con retinopatía diabética que reciben insulina. Estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente y tratados de acuerdo con las recomendaciones clínicas. La mejora rápida del control glucémico se ha asociado con un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, aunque no puede descartarse la posibilidad de otros mecanismos.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que puede considerarse prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

Se recomienda a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos durante el tratamiento con semaglutida.

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). La información sobre el uso de semaglutida en mujeres embarazadas es limitada. Por lo tanto, no debe usarse semaglutida durante el embarazo. Si una paciente planea quedar embarazada o ya está embarazada, el tratamiento con semaglutida debe suspenderse. Debido al largo periodo de semivida de semaglutida, su uso debe suspenderse al menos 2 meses antes de una concepción planeada (ver sección «Farmacocinética»).

Lactancia

Durante la lactancia en ratas, semaglutida atraviesa la leche. Dado que no puede descartarse el riesgo para el lactante, no debe administrarse semaglutida durante el periodo de lactancia.

Fertilidad

El efecto de semaglutida sobre la fertilidad en humanos es desconocido. El uso de semaglutida en ratas macho no afectó la fertilidad. En ratas hembra se observó alargamiento del ciclo estral y reducción en el número de ovulaciones a dosis asociadas con pérdida de peso corporal (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Semaglutida no afecta o afecta mínimamente la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, cuando se usa en combinación con sulfonilureas o insulina, se debe recomendar a los pacientes adoptar medidas de seguridad para prevenir la hipoglucemia durante la conducción de vehículos o el trabajo con maquinaria (ver sección «Características de uso»).

Vía de administración y dosis

Dosificación

La dosis inicial es de 0,25 mg de semaglutida una vez por semana. Después de 4 semanas, la dosis debe aumentarse a 0,5 mg una vez por semana. Para mejorar adicionalmente el control glucémico tras la administración de 0,5 mg una vez por semana durante al menos 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 1 mg una vez por semana.

La dosis de 0,25 mg de semaglutida no es una dosis de mantenimiento. No se recomiendan dosis semanales superiores a 1 mg.

Cuando el medicamento Ozempic® se añade a metformina y/o a una tiazolidinediona o a un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (iSGLT-2) ya en uso, la dosis actual de metformina y/o tiazolidinediona o inhibidor del SGLT-2 puede mantenerse sin cambios.

Cuando el medicamento Ozempic® se añade a una sulfonilurea o insulina ya en uso, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver secciones «Reacciones adversas» y «Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria»).

No se requiere autocontrol de los niveles de glucosa en sangre para ajustar la dosis del medicamento Ozempic®. El autocontrol de los niveles de glucosa en sangre es necesario para ajustar la dosis de sulfonilurea e insulina, especialmente cuando se inicia el tratamiento con Ozempic® y cuando se reduce la dosis de insulina. Se recomienda un esquema escalonado para la reducción de la dosis de insulina.

Dosificación olvidada

Si se olvida una dosis, debe administrarse tan pronto como sea posible dentro de los 5 días siguientes al olvido. Si ya han pasado más de cinco días, se debe omitir la dosis no administrada y administrar la siguiente dosis en el día programado. De este modo, en cualquier caso, los pacientes pueden reanudar su esquema habitual de administración semanal.

Si es necesario, puede cambiarse el día de administración semanal, manteniendo un intervalo entre dosis de al menos 3 días (>72 horas). Tras elegir un nuevo día de administración, se debe continuar con el esquema de uso semanal.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis por edad. La experiencia en el tratamiento de pacientes con ≥ 75 años es limitada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve, moderada o grave. La experiencia con semaglutida en pacientes con disfunción renal grave es limitada. No se recomienda el uso de semaglutida en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática. La experiencia con semaglutida en pacientes con disfunción hepática grave es limitada. Se debe usar semaglutida con precaución en estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de semaglutida en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Vía de administración

Administrar por vía subcutánea.

Ozempic® se administra por vía subcutánea en la región del abdomen, muslo o hombro. El sitio de inyección puede cambiarse sin necesidad de ajustar la dosis. Ozempic® no debe administrarse por vía intravenosa ni intramuscular.

Ozempic® debe administrarse una vez por semana en cualquier momento del día, independientemente de la ingesta de alimentos.

Para obtener más información sobre la administración del medicamento, ver la sección «Precauciones relativas al manejo y eliminación».

Precauciones relativas al manejo y eliminación

Se debe recomendar al paciente desechar la aguja después de cada inyección y guardar la pluma sin la aguja acoplada. Esto puede prevenir el bloqueo de la aguja, contaminación, infección, fugas de la solución y errores en la dosificación. Las agujas y otros residuos deben eliminarse según los requisitos locales. La pluma está destinada únicamente para uso individual. No debe usarse el medicamento Ozempic® si no tiene aspecto transparente, incoloro o casi incoloro. No utilizar tras congelación. La pluma está diseñada para usarse con agujas desechables NovoFine® o NovoTwist® de hasta 8 mm de longitud. Las agujas NovoFine® Plus están incluidas en el embalaje del producto.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de semaglutida en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado el requisito de presentar los resultados de estudios con semaglutida en uno o varios subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sobredosis

Durante los ensayos clínicos se han notificado casos de sobredosis con hasta 4 mg tras una sola administración del medicamento y hasta 4 mg tras la administración durante una semana. La náusea fue el evento adverso más frecuentemente notificado. Todos los pacientes se recuperaron sin complicaciones.

No existe antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de semaglutida. En caso de sobredosis, se debe proporcionar tratamiento de soporte basado en los signos y síntomas clínicos presentes en el paciente. Debido al prolongado periodo de semivida de eliminación de la semaglutida, que es de aproximadamente 1 semana, puede ser necesario prolongar el periodo de tratamiento de estos síntomas (ver sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En ocho ensayos clínicos de fase 3, 4792 pacientes recibieron semaglutida en dosis de hasta 1 mg. Durante los ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron trastornos gastrointestinales, incluyendo náuseas (muy frecuentes), diarrea (muy frecuente) y vómitos (frecuentes). En general, estas reacciones fueron de intensidad leve o moderada y de corta duración.

Reacciones adversas

A continuación se indican las reacciones adversas detectadas en todos los ensayos de fase 3a en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (descritos con más detalle en la sección «Farmacodinámica»). La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó según datos agregados de ensayos clínicos de fase 3a, excepto los estudios sobre resultados cardiovasculares (ver información adicional más adelante).

Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición. La evaluación de la frecuencia de las reacciones adversas se realizó según la siguiente escala: muy frecuentes: (≥ 1/10), frecuentes: (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes: (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras: (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras: (< 1/10000), frecuencia desconocida: (no se puede estimar con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones del sistema inmunitario: poco frecuentes – hipersensibilidadc; raras – reacción anafiláctica.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – hipoglucemiaa con administración concomitante de insulina o sulfonilureas; frecuentes – hipoglucemiaa con administración concomitante con otros medicamentos antidiabéticos orales, disminución del apetito.

Alteraciones del sistema nervioso: frecuentes – mareo; poco frecuentes – disgeusia.

Alteraciones oculares: frecuentes – empeoramiento de la retinopatía diabéticab.

Alteraciones cardíacas: poco frecuentes – taquicardia.

Alteraciones gastrointestinales: muy frecuentes – náuseas, diarrea; frecuentes – vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, estreñimiento, dispepsia, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, eructos, meteorismo; poco frecuentes – pancreatitis aguda, retardo del vaciamiento gástrico; frecuencia desconocida – obstrucción intestinald.

Alteraciones hepáticas y de las vías biliares: frecuentes – litiasis biliar.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: frecuencia desconocida – angioedema.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: frecuentes – fatiga; poco frecuentes – reacciones en el lugar de administración.

Análisis de laboratorio: frecuentes – aumento del nivel de lipasa, aumento del nivel de amilasa, disminución del peso corporal.

a La hipoglucemia se definió como un episodio grave (que requiere ayuda de otra persona) o sintomático con una concentración de glucosa en sangre < 3,1 mmol/l.

b El empeoramiento de la retinopatía diabética incluye las siguientes características: fotocoagulación retiniana, tratamiento con inyecciones intravítreas, hemorragia vítrea, ceguera debida a la diabetes (poco frecuente). La frecuencia de casos se determinó a partir de datos del estudio sobre resultados cardiovasculares.

c Término general que incluye también eventos adversos relacionados con hipersensibilidad, como erupciones cutáneas y urticaria.

d Informes durante el período poscomercialización.

Estudio sobre resultados cardiovasculares y seguridad de 2 años de duración

En pacientes con alto riesgo de enfermedades cardiovasculares, el perfil de reacciones adversas fue similar al observado en otros ensayos de fase 3a (descritos en la sección «Farmacodinámica»).

Descripción de reacciones adversas específicas

Hipoglucemia

No se observaron episodios de hipoglucemia grave con el uso de semaglutida como monoterapia. La hipoglucemia grave se observó principalmente cuando la semaglutida se usó junto con sulfonilureas (1,2 % de los pacientes; 0,03 eventos por paciente-año) o insulina (1,5 % de los pacientes; 0,02 eventos por paciente-año). Algunos episodios (0,1 % de los pacientes; 0,001 eventos por paciente-año) se observaron con el uso de semaglutida en combinación con otros medicamentos antidiabéticos orales, excepto sulfonilureas.

La Asociación Americana de Diabetes clasificó la hipoglucemia en el 11,3 % de los pacientes (0,3 eventos por paciente-año) con semaglutida 1,0 mg en combinación con iDPP-4 en el estudio SUSTAIN 9, en comparación con el 2,0 % de los pacientes (0,04 eventos por paciente-año) que recibieron placebo. La hipoglucemia grave se notificó en el 0,7 % (0,01 eventos por año-paciente) y el 0 % de los pacientes, respectivamente.

Reacciones adversas gastrointestinales

Con el uso de semaglutida 0,5 mg y 1 mg, se observaron náuseas en el 17,0 % y 19,9 % de los pacientes, respectivamente, diarrea en el 12,2 % y 13,3 %, y vómitos en el 6,4 % y 8,4 %. La mayoría de los casos fueron de intensidad leve a moderada y de corta duración. Estas reacciones llevaron a la interrupción del tratamiento en el 3,9 % y 5 % de los pacientes, respectivamente. Las reacciones se presentaron principalmente durante los primeros meses de tratamiento.

En pacientes tratados con semaglutida con bajo peso corporal, la frecuencia de trastornos gastrointestinales puede ser mayor.

En el estudio SUSTAIN 9 con administración concomitante de iDPP-4, se observó estreñimiento y enfermedad por reflujo gastroesofágico en el 6,7 % y 4 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron semaglutida 1,0 mg, en comparación con ausencia de eventos en los pacientes que recibieron placebo. La prevalencia de estos eventos no disminuyó con el tiempo.

Pancreatitis aguda

La frecuencia de casos de pancreatitis aguda confirmada registrada durante los ensayos clínicos de fase 3a fue del 0,3 % con semaglutida y del 0,2 % con el fármaco de comparación. Durante el estudio de seguridad cardiovascular de 2 años de duración, la frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por expertos fue del 0,5 % con semaglutida y del 0,6 % con placebo (ver sección «Precauciones de uso»).

Empeoramiento de la retinopatía diabética

En un ensayo clínico de 2 años de duración participaron 3297 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, alto riesgo cardiovascular, larga evolución de la diabetes y control glucémico inadecuado. En este estudio, las reacciones confirmadas de empeoramiento de la retinopatía diabética ocurrieron en más pacientes que recibieron semaglutida (3,0 %) que en aquellos que recibieron placebo (1,8 %). Esto se observó en pacientes con retinopatía diabética confirmada que recibían insulina. La diferencia entre los tratamientos apareció tempranamente y se mantuvo durante todo el estudio. La evaluación sistemática del empeoramiento de la retinopatía diabética solo se realizó en el estudio de resultados cardiovasculares. En un ensayo clínico de hasta un año de duración con 4807 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la proporción de pacientes con eventos adversos relacionados con retinopatía diabética fue similar en el grupo de semaglutida (1,7 %) y en el grupo del fármaco de comparación (2,0 %).

Interrupción del tratamiento por reacciones adversas

La frecuencia de interrupción del tratamiento por eventos adversos fue del 6,1 % y 8,7 % en pacientes que recibieron semaglutida 0,5 mg y 1 mg, respectivamente, en comparación con el 1,5 % en aquellos que recibieron placebo. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron las gastrointestinales.

Reacciones en el lugar de inyección

Se notificaron reacciones en el lugar de inyección (como erupciones cutáneas, eritema en el sitio de inyección) en el 0,6 % y 0,5 % de los pacientes que recibieron semaglutida 0,5 mg y 1 mg, respectivamente. Por lo general, estas reacciones fueron de intensidad moderada.

Inmunogenicidad

Debido a la posibilidad de propiedades inmunogénicas en medicamentos que contienen proteínas o péptidos, existe la probabilidad de formación de anticuerpos en pacientes durante el tratamiento con semaglutida. El porcentaje de pacientes con resultados positivos en pruebas de anticuerpos contra semaglutida en cualquier momento después del inicio del tratamiento fue bajo (1-2 %), y ningún paciente desarrolló anticuerpos neutralizantes contra semaglutida o anticuerpos con efecto neutralizante sobre el GLP-1 al finalizar los estudios clínicos.

Aumento de la frecuencia cardíaca

Con el uso de agonistas del receptor de GLP-1 se ha observado un aumento de la frecuencia cardíaca. En ensayos clínicos de fase 3a, en pacientes que recibieron Ozempic®, se observó un aumento medio de la frecuencia cardíaca de 1 a 6 latidos por minuto (lpm) respecto al valor basal de 72-76 lpm. En un ensayo prolongado con pacientes con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, tras 2 años de tratamiento, el 16 % de los pacientes que recibieron Ozempic® presentaron un aumento de la frecuencia cardíaca > 10 lpm, en comparación con el 11 % de los pacientes que recibieron placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Tras la comercialización del medicamento, es importante notificar las reacciones adversas sospechosas. Esto permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se recomienda a los médicos notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez

Antes del primer uso: 3 años.

Después del primer uso: 6 semanas.

Después del primer uso, conservar a temperatura inferior a 30 °C o en el refrigerador (a 2-8 °C). No congelar.

Conservar la pluma de inyección con la tapa colocada para protegerla de la luz.

Condiciones de conservación

Antes del primer uso: conservar en el refrigerador (2-8 °C), sin colocarla demasiado cerca del congelador. No congelar. No utilizar tras congelación.

Conservar la pluma de inyección con la tapa colocada para protegerla de la luz.

Las condiciones de conservación tras la primera apertura se indican en la sección «Periodo de validez».

Conservar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades

Dado que no se han realizado estudios de incompatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase

Pluma de inyección precargada, multidosis, de un solo uso, fabricada en polipropileno, polioximetileno, policarbonato y acrilonitrilo butadieno estireno, que contiene un cartucho (vidrio tipo I), cerrado por un extremo con un émbolo de goma (clorobutilo) y por el otro con un tapón de aluminio con revestimiento de goma laminada (bromobutilo / poliisopreno).

La pluma de inyección contiene 3,0 ml de solución, que permite administrar dosis de 1,0 mg. El envase contiene 1 pluma de inyección precargada y 4 agujas desechables NovoFine® Plus, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación: Bajo receta médica.

Fabricante

A/S Novo Nordisk.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Novo Allé
2880, Bagsværd
Dinamarca.

Titular del registro

A/S Novo Nordisk.

Domicilio del titular del registro

Novo Allé
2880, Bagsværd
Dinamarca.