MIOCARD

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MIOLOCARD (MIOLOCARD)

Composición:

Principio activo: meldonio;

1 ml de solución contiene 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato de meldonio dihidrato (meldonio) 100 mg;

Sustancia auxiliar: agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características físicas y químicas principales: líquido transparente e incoloro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema cardiovascular.

Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mildronato es un precursor de la carnitina, análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en la cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Efecto sobre la biosíntesis de carnitina.

Mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. Como consecuencia, se previene el daño a las membranas celulares.

Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hasta los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, además de optimizarse el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y reduciéndose la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia del mildronato es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función como mediador en un sistema hipotético GBB-érgico.

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB es transportada activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a la estimulación, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que conlleva a un aumento en la concentración del éter de GBB.

Como se indicó anteriormente, mildronato es un análogo estructural de GBB y puede desempeñar funciones de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, mildronato, al sustituir al «mediador» y favorecer el incremento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la correspondiente respuesta del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular.

Estudios en animales han demostrado que mildronato influye positivamente en la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo).

El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de mildronato en el tratamiento de angina estable de esfuerzo mostró que el fármaco reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco muestra un efecto antiarrítmico pronunciado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del fármaco para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

Mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en los vasos coronarios y periféricos, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica.

En varios estudios clínicos se ha analizado el papel de mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico, así como el volumen de trabajo realizado por pacientes con insuficiencia cardíaca.

En caso de insuficiencia cardíaca grave, mildronato debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC.

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípoxica de mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. El fármaco optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral a favor de las zonas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El fármaco posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas.

Se ha demostrado que mildronato es un agente eficaz en la terapia combinada de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). Mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales, restableciendo su reactividad.

Se ha estudiado el efecto de mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados sobre la actividad terapéutica de mildronato indican un efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y globales tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de funciones intelectuales durante la convalecencia. Se ha demostrado que mildronato mejora la calidad de vida en la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física), además de eliminar alteraciones psicológicas.

Mildronato posee un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso: reduce los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño a los nervios cerebrales y patología de reflejos, regresión de parálisis, mejora de la coordinación motora y funciones vegetativas).

Farmacocinética.

La farmacocinética se estudió en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de mildronato.

Absorción

La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, la Cmáx alcanza 25,5 ± 3,63 mcg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) tras dosis única y repetida difiere, lo que indica una posible acumulación de mildronato en el plasma sanguíneo.

Distribución

Mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea a tejidos con alta afinidad cardíaca. Mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios con animales se ha demostrado que mildronato penetra en la leche materna.

Biotransformación

En estudios sobre metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal es importante para la eliminación de mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el período de semivida temprano de eliminación de mildronato es de 5,56-6,55 horas, mientras que el período de semivida final de eliminación es de 15,34 horas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, como resultado de la cual aumenta el aclaramiento renal de carnitina. No existe un efecto directo de mildronato, GBB ni de la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con administración de mildronato en dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas (400-800 mg). No puede descartarse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de 18 años), por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En el tratamiento complejo de las siguientes enfermedades:

• enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I-III), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• disminución de la capacidad de trabajo, sobrecarga física y psicoemocional;
• período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al mildronato, aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales), insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso). Edad pediátrica. Embarazo o lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El mildronato puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros medicamentos antianginosos (angina de pecho estable), glucósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros fármacos que mejoran la microcirculación.

El mildronato puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado de la administración conjunta de preparados de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a eliminar los cambios patológicos del corazón provocados por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las reacciones de estrés oxidativo provocadas por la AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. En convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un marcado efecto anticonvulsivante del mildronato. A su vez, cuando se administra previamente al tratamiento con mildronato el alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina inducida por el uso de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por la ifosfamida.

El mildronato tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

En pacientes con alteraciones hepáticas y/o renales de grado leve o moderado en la historia clínica, se debe tener precaución durante el uso del medicamento (se debe realizar control de la función hepática y/o renal).

La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades cardiológicas demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia.

Los datos disponibles en animales indican que el mildronato pasa a la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por consiguiente, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Administrar por vía intravenosa. No se requiere una preparación especial del medicamento antes de la administración. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos

La dosis es de 500-1000 mg (5-10 ml) por día, administrada en una sola toma o dividida en dos dosis. La duración del tratamiento suele ser de 10-14 días, tras lo cual el tratamiento debe continuarse con la forma farmacéutica oral.

La duración del curso de tratamiento es de 4-6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2-3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal, puede reducirse la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que el medicamento se elimina por los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado, se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de 18 años); por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con el medicamento Miolocard. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos que amenacen la vida.

En caso de hipotensión arterial, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad generalizada. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene un valor significativo en caso de sobredosis de mildronato debido a la marcada unión a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos se han clasificado según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición MedDRA: frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10), raros (≥ 1/10000 hasta < 1/1000).

Del sistema inmunitario:

frecuentes – reacciones alérgicas;

raros – hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema; reacciones anafilácticas hasta shock.

Del estado psíquico:

raros – excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, trastornos del sueño.

Del sistema nervioso:

frecuentes – cefalea;

raros – parestesias, temblor, hipoestesia, acúfenos, vértigo, mareo, alteración de la marcha, estado pre-síncope, síncope.

Del corazón:

raros – alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia/taquicardia sinusal, fibrilación auricular, arritmia, sensación de malestar en el pecho/dolor en el pecho.

Del sistema sanguíneo y linfático:

raros – aumento/disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez.

De los órganos respiratorios, del tórax y del mediastino:

frecuentes – infecciones de las vías respiratorias;

raros – inflamación de la garganta, tos, disnea, apnea.

Del tubo digestivo:

frecuentes – dispepsia;

raros – disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, flatulencia, diarrea, dolor abdominal, sequedad de boca, hipersialorrea.

De la piel y del tejido subcutáneo:

raros – erupciones cutáneas, erupciones generalizadas/maculosas/papulosas, prurito.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo:

raros – dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.

De los riñones y del sistema urinario:

raros – polaquiuria.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración:

raros – debilidad general, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema de las piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío, reacciones en el sitio de administración, incluyendo dolor en el sitio de administración.

Pruebas complementarias:

frecuentes – dislipidemia, aumento del nivel de proteína C reactiva;

raros – alteraciones en el electrocardiograma (ECG), aceleración del ritmo cardíaco, eosinofilia.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

No congelar. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidad.

Desconocida. No se debe mezclar el medicamento en la misma jeringa con otros medicamentos.

Envase. 5 ml en ampollas de vidrio, 10 unidades (5x2) en blísters, en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «FARMASEL».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 07408, región de Kiev, distrito de Brovary, pueblo de Kvitneve, calle Prorizna, 3.