MILURIT®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MÍLURIT® (MILURIT®)

Composición:

Principio activo: alopurinol;

Cada tableta contiene 150 mg o 200 mg de alopurinol;

Excipientes: celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sodico (tipo A), gelatina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 150 mg: tabletas ovales, de color blanco o blanco grisáceo, con ranura y marca «SNAP» en un lado y con grabado de la letra estilizada E y el número 353 en el otro lado, inodoras o casi inodoras;

Tabletas de 200 mg: tabletas ovales, de color blanco o blanco grisáceo, con ranura y marca «SNAP» en un lado y con grabado de la letra estilizada E y el número 354 en el otro lado, inodoras o casi inodoras.

Las tabletas pueden dividirse en dosis iguales.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que inhiben la formación de ácido úrico. Código ATC M04A A01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

El alopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa. El alopurinol y su metabolito principal, el oxipurinol, reducen la síntesis del ácido úrico y poseen propiedades urinostáticas basadas principalmente en su capacidad para inhibir la enzima xantina oxidasa, que cataliza la oxidación de la hipoxantina a xantina y de la xantina a ácido úrico. Esto conduce a una disminución de la concentración de ácido úrico y favorece la disolución de los uratos.

Farmacocinética

El alopurinol se absorbe rápidamente en las partes superiores del tracto gastrointestinal. Tras la administración oral, el alopurinol se detecta en el plasma sanguíneo a los 30-60 minutos. La biodisponibilidad del fármaco oscila entre el 67 y el 90 %.

Las concentraciones plasmáticas máximas de alopurinol y de su metabolito oxipurinol se alcanzan aproximadamente a las 1,5 horas y entre las 3 y 5 horas tras la ingestión, respectivamente. El alopurinol apenas se une a las proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución es de aproximadamente 1,3 l/kg.

El alopurinol se oxida rápidamente (el periodo de semivida en plasma es de 1-2 horas) mediante la xantina oxidasa y la aldehído oxidasa hasta formar oxipurinol, que también es un potente inhibidor de la xantina oxidasa, aunque el periodo de semivida de este metabolito puede oscilar entre 13 y 30 horas. Debido al prolongado periodo de semivida del oxipurinol, durante las primeras fases del tratamiento es posible una acumulación progresiva hasta alcanzar una concentración plasmática en estado de equilibrio. En pacientes con función renal normal, la concentración media de oxipurinol en plasma suele ser de 5-10 mg/l tras la administración de una dosis única de 300 mg de alopurinol.

El alopurinol se elimina principalmente por riñón, siendo menos del 10 % la cantidad excretada sin cambios. Aproximadamente el 20 % del alopurinol se elimina por heces. El oxipurinol se excreta sin cambios en la orina tras la reabsorción tubular.

La alteración de la función renal provoca un alargamiento del periodo de semivida del oxipurinol; por tanto, en pacientes con insuficiencia renal deben seguirse las recomendaciones sobre la dosificación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos:

• todas las formas de hiperuricemia que no se controlan con dieta, incluyendo la hiperuricemia secundaria de diverso origen, y las complicaciones clínicas de la hiperuricemia, especialmente la gota, así como la disolución y prevención de la formación de cristales de ácido úrico (cálculos renales);
• tratamiento de cálculos recurrentes mixtos de oxalato de calcio acompañados de hiperuricemia, cuando el uso de diferentes líquidos, la dieta y otras medidas similares no son efectivas.

Niños y adolescentes:

• hiperuricemia secundaria de diverso origen;
• nefropatía urataria surgida como consecuencia del tratamiento de la leucemia;
• deficiencia enzimática congénita, especialmente el síndrome de Lesch-Nyhan (déficit parcial o completo de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa) y déficit de adenina fosforribosiltransferasa.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al alopurinol o a cualquiera de los componentes del medicamento. Trastornos graves de la función renal (clearance de creatinina inferior a 2 ml/min) y hepática. No se deben utilizar comprimidos de 300 mg cuando el clearance de creatinina es inferior a 20 ml/min.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

6-mercaptopurina y azatioprina. Cuando se administra alopurinol conjuntamente con 6-mercaptopurina o azatioprina, las dosis de estos últimos deben reducirse hasta un 25 %, ya que su metabolismo se ralentiza debido a la inhibición de la xantina oxidasa, prolongándose así su efecto.

Vidarabina (adenina arabinósido). Cuando se administra alopurinol conjuntamente con vidarabina, se prolonga el período de semieliminación de esta última en el plasma sanguíneo; por tanto, esta combinación debe utilizarse con precaución para evitar posibles efectos tóxicos potenciados.

Salicilatos y medicamentos que favorecen la eliminación del ácido úrico. La eficacia del alopurinol puede reducirse cuando se administra conjuntamente con medicamentos que favorecen la excreción del ácido úrico (sulfipirazona, probenecida, benzbromarona o salicilatos).

El alopurinol ralentiza la excreción de la probenecida.

Clorpropamida. En caso de alteración de la función renal, especialmente cuando se administra conjuntamente con alopurinol, puede prolongarse el efecto hipoglucemiante de la clorpropamida, lo que requiere una reducción de la dosis.

Anticoagulantes (derivados cumarínicos). Puede potenciarse el efecto de la warfarina y otros anticoagulantes derivados cumarínicos, por lo que se requiere un control más frecuente de la coagulación sanguínea, así como una reducción de la dosis de anticoagulantes.

Fenitoína. El alopurinol puede inhibir el metabolismo hepático de la fenitoína, aunque no se ha demostrado el significado clínico de esta interacción.

Teofilina, cafeína. En dosis altas, el alopurinol inhibe el metabolismo y aumenta la concentración plasmática de teofilina y cafeína. Al iniciar el tratamiento con alopurinol o al aumentar su dosis, es necesario controlar el nivel de teofilina en el plasma sanguíneo.

Ampicilina/amoxicilina. Cuando se administra alopurinol conjuntamente con ampicilina o amoxicilina, existe una mayor probabilidad de reacciones alérgicas cutáneas (exantema); por tanto, a los pacientes que toman alopurinol se les debe administrar otros antibióticos.

Citostáticos. Cuando se administra alopurinol conjuntamente con citostáticos (ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina, mecloretemina), se ha observado una mayor supresión de la función de la médula ósea; por tanto, en estos pacientes los parámetros sanguíneos deben controlarse en intervalos cortos.

Ciclosporina. Cuando se administra conjuntamente con alopurinol, puede aumentar la concentración de ciclosporina en el plasma sanguíneo y aumentar su toxicidad.

Didanosina. En voluntarios sanos y pacientes con VIH que recibieron didanosina simultáneamente con alopurinol (300 mg diarios), los valores de Cmáx y AUC en plasma se duplicaron, sin afectar al período terminal de semieliminación. Generalmente no se recomienda la administración simultánea de estos dos medicamentos. Si el uso combinado es necesario, puede requerirse una reducción de la dosis de didanosina y un monitoreo cuidadoso del paciente.

Captopril. La administración simultánea de alopurinol y captopril puede aumentar el riesgo de reacciones cutáneas, especialmente en caso de enfermedades renales crónicas.

Diuréticos. La administración simultánea de alopurinol y furosemida puede aumentar la concentración de uratos y oxipurinol en el plasma sanguíneo. Se han notificado un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad al administrar alopurinol con diuréticos, especialmente con tiazidas, particularmente en caso de alteración de la función renal.

Inhibidores de la ECA. Se ha observado un mayor riesgo de hipersensibilidad al administrar alopurinol con inhibidores de la ECA, especialmente en caso de alteración de la función renal.

Hidróxido de aluminio. Cuando se administra conjuntamente con hidróxido de aluminio, el efecto del alopurinol puede reducirse. Entre la administración de ambos medicamentos debe respetarse un intervalo de al menos 3 horas.

Características de uso.

Ante la aparición de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y exantema maculopapular, se debe suspender inmediatamente el alopurinol y no volver a administrarlo.

La presencia del alelo HLA-B*5801 (marcador genético) en pacientes tratados con alopurinol se asocia con el riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad. La frecuencia de este marcador genético varía significativamente entre diferentes grupos étnicos (presente en el 20 % de la población china han, en el 8-15 % de los tailandeses, en el 12 % de la población de Corea, y en el 1-2 % de japoneses y personas de raza caucásica). Si se sabe que el paciente posee el alelo HLA-B*5801, la decisión de prescribir alopurinol solo debe considerarse si el beneficio esperado del tratamiento supera los posibles riesgos.

Dichos pacientes deben ser informados sobre la necesidad de interrumpir el tratamiento ante la aparición de los primeros síntomas de un síndrome de hipersensibilidad.

No se recomienda utilizar alopurinol si el nivel de ácido úrico en plasma es inferior a 535 µmol/l (9 mg/100 ml), cuando se siguen las recomendaciones dietéticas y no existe afectación renal. No se deben consumir productos con alto contenido en purinas (por ejemplo, vísceras: riñones, cerebro, hígado, corazón y lengua; caldos de carne y alcohol, especialmente cerveza).

Si aparecen reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, eccema), el uso de alopurinol debe suspenderse inmediatamente.

En caso de alteraciones de la función renal o hepática, o alteraciones previas del hematopoyesis, se requiere una vigilancia médica especialmente cuidadosa. Para pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, deben tenerse en cuenta las recomendaciones correspondientes sobre la dosis. Los pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca que reciben inhibidores de la ECA o diuréticos deben usar alopurinol con especial precaución.

Durante el tratamiento de la gota y la enfermedad por cálculos urinarios, el volumen urinario excretado debe ser de al menos 2 litros por día.

Para prevenir el aumento de la concentración de ácido úrico en suero o orina, que puede ocurrir durante radioterapia o quimioterapia de neoplasias, así como en el síndrome de Lesch-Nyhan, además del uso de alopurinol se debe ingerir una gran cantidad de líquidos para mantener un diuresis adecuado. Además, para mejorar la excreción del ácido úrico, se puede alcalinizar la orina, lo que favorece la disolución de los uratos/ácido úrico.

Si la nefropatía por uratos u otras alteraciones patológicas ya han causado deterioro de la función renal, la dosis debe ajustarse según los parámetros de función renal.

No debe iniciarse el tratamiento con alopurinol durante un ataque agudo de gota hasta que los episodios hayan desaparecido completamente. Al comienzo del tratamiento con alopurinol, los ataques agudos de gota pueden intensificarse debido a la movilización de grandes cantidades de ácido úrico. Por ello, durante las primeras 4 semanas de tratamiento, es necesario el uso concomitante de analgésicos o colchicina.

En caso de tener cálculos grandes de ácido úrico en la pelvis renal, no puede descartarse que durante el tratamiento con alopurinol parte de los cálculos se disuelvan y pasen a la vejiga urinaria, lo que podría causar posteriormente una obstrucción del uréter.

Durante el tratamiento prolongado con alopurinol, se han observado alteraciones de la función tiroidea en pacientes (5,8 %), específicamente un aumento en la cantidad de hormona estimulante de la tiroides (TSH) (>5,5 µUI/ml). Es necesaria precaución al usar alopurinol en pacientes con alteraciones de la función tiroidea.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos suficientes sobre el uso de alopurinol durante el embarazo. Dado que el alopurinol afecta el metabolismo de las purinas y el riesgo potencial para el ser humano es desconocido, no se recomienda su uso durante el embarazo.

El alopurinol atraviesa la leche materna, por lo tanto, el medicamento no debe tomarse durante la lactancia.

Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

Hasta que se determine la respuesta individual al alopurinol, debe tenerse precaución al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos debido a la posibilidad de presentar mareo, somnolencia y ataxia.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Adultos. El medicamento debe administrarse en dosis bajas, por ejemplo 100 mg/día, con el fin de reducir el riesgo de reacciones adversas, aumentando la dosis solo si la concentración de uratos en suero no es satisfactoria. Debe tenerse especial precaución en caso de insuficiencia renal (véase la sección «Vía de administración y dosis. Insuficiencia renal»). Se recomiendan los siguientes regímenes de dosificación:

• en casos leves: de 100 mg a 200 mg por día;
• en casos moderadamente graves: de 300 mg a 600 mg por día;
• en casos graves: de 700 mg a 900 mg por día.

Al calcular la dosis del fármaco según el peso corporal del paciente, se deben utilizar dosis de 2–10 mg/kg de peso corporal por día.

Niños. Niños menores de 15 años: de 10 a 20 mg/kg de peso corporal por día. Dosis diaria máxima: 400 mg. El alopurinol rara vez se utiliza en la práctica pediátrica. Las excepciones incluyen enfermedades malignas (especialmente leucemia) y ciertas enzimopatías (por ejemplo, síndrome de Lesch-Nyhan).

Pacientes de edad avanzada. Debido a la falta de datos específicos, debe utilizarse la dosis más baja que logre una reducción satisfactoria del nivel de uratos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de disminución de la función renal (véanse las secciones «Vía de administración y dosis. Insuficiencia renal» y «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal.

Dado que el alopurinol y sus metabolitos se excretan por los riñones, la alteración de su función puede provocar la acumulación del fármaco y/o sus metabolitos, prolongando el período de semivida en plasma. En casos de insuficiencia renal grave, puede ser conveniente administrar menos de 100 mg por día o aplicar dosis únicas de 100 mg con intervalos más largos que un día. Si es posible realizar el monitoreo de la concentración de oxipurinol en plasma, la dosis debe ajustarse para mantener la concentración plasmática de oxipurinol por debajo de 100 µmol/litro (15,2 mg/l). El alopurinol y sus metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. Si la diálisis es necesaria 2–3 veces por semana, debe considerarse un régimen alternativo de dosificación: 300–400 mg de alopurinol inmediatamente después de cada sesión de diálisis, sin dosis intermedias.

Insuficiencia hepática. A los pacientes con alteración de la función hepática se les debe administrar dosis más bajas. Al inicio del tratamiento se recomienda realizar controles periódicos de las pruebas funcionales hepáticas.

Tratamiento en condiciones de alta tasa de metabolismo de uratos, por ejemplo neoplasias, síndrome de Lesch-Nyhan. Antes de iniciar la terapia citotóxica, es conveniente corregir previamente la hipouricemia y/o hipouricosuria con alopurinol. Es importante asegurar una adecuada hidratación para mantener un diuresis óptimo, así como alcalinizar la orina para aumentar la solubilidad del ácido úrico y sus sales. La dosificación del alopurinol debe estar en el extremo inferior del rango recomendado.

Si existe nefropatía urática o cualquier otro trastorno de la función renal, deben seguirse las recomendaciones indicadas en la sección «Vía de administración y dosis. Insuficiencia renal».

Estas medidas pueden reducir el riesgo de acumulación de xantina y/o oxipurinol, lo cual podría agravar la situación clínica (véanse también las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Recomendaciones para el monitoreo. Las dosis deben ajustarse mediante el monitoreo de las concentraciones de uratos en suero y del nivel de ácido úrico y sus sales en la orina, en intervalos adecuados.

Vía de administración

El medicamento se toma por vía oral una vez al día después de las comidas. Es bien tolerado, especialmente cuando se administra tras la ingesta de alimentos. Si la dosis diaria supera los 300 mg y aparecen síntomas de intolerancia gastrointestinal, puede ser conveniente fraccionar la dosis.

Niños. Niños menores de 15 años. El alopurinol rara vez se utiliza en la práctica pediátrica. Las excepciones incluyen enfermedades malignas (especialmente leucemia) y ciertas enzimopatías (por ejemplo, síndrome de Lesch-Nyhan).

Sobredosis.

Síntomas. Tras la ingestión única de 20 g, en un paciente se observaron síntomas como náuseas, vómitos, diarrea y mareo; en otro paciente, una dosis de 22,5 g de alopurinol no provocó efectos adversos. Tras el uso prolongado de 200–400 mg de alopurinol por día en pacientes con alteraciones de la función renal, se han descrito síntomas graves de intoxicación (reacciones cutáneas, fiebre, hepatitis, eosinofilia y empeoramiento de la insuficiencia renal). En caso de sobredosis, la actividad de la xantina oxidasa se inhibe significativamente, aunque solo cuando el alopurinol se administra conjuntamente con 6-mercaptopurina y azatioprina, el efecto del fármaco se acompaña de efectos adversos importantes.

En caso de sospecha de sobredosis, especialmente si se ha tomado simultáneamente 6-mercaptopurina o azatioprina, puede realizarse lavado gástrico, provocar el vómito o administrar carbón activado y fosfato sódico, si no ha transcurrido más de 1 hora desde la ingestión del medicamento.

Tratamiento. Tratamiento sintomático. Si es necesario, se puede realizar hemodiálisis. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas.

No existen datos clínicos actuales para el medicamento que puedan utilizarse para determinar la frecuencia de los efectos adversos. La frecuencia de los efectos adversos puede variar según la dosis, así como con la administración concomitante de otros medicamentos.

A continuación se indican las categorías estimadas de frecuencia de reacciones adversas: para la mayoría de las reacciones, no hay datos adecuados disponibles para calcular la incidencia. Las reacciones adversas identificadas mediante la vigilancia poscomercialización se consideran raras o muy raras. La frecuencia de las reacciones adversas se evaluó del siguiente modo:

Los efectos adversos relacionados con el alopurinol son raros y, en la mayoría de la población, son leves. La frecuencia de su aparición es mayor en presencia de patología renal y/o hepática.

1 Se han notificado muy raramente casos de trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal y/o hepática, lo que requiere una atención más cuidadosa en estos pacientes.

2 Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (síndrome DRESS) con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, hepatomegalia eosinofílica, alteración de la función hepática, incluyendo destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos, que pueden aparecer en diferentes combinaciones. También pueden verse afectados otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmones, riñones, páncreas, miocardio e intestino grueso). Si se presentan tales reacciones, se debe suspender inmediatamente el alopurinol y no debe volver a administrarse. En caso de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo SJS/ TEN, no se debe volver a administrar el alopurinol. Para el manejo de las reacciones cutáneas de hipersensibilidad se pueden utilizar corticosteroides. En las reacciones de hipersensibilidad generalizadas, generalmente están presentes alteraciones renales y/o hepáticas, especialmente en los casos fatales.

3 Muy raramente se ha notificado linfoma T de células angioinmunoblásticas tras biopsia de linfadenopatía generalizada. Esta enfermedad mostró reversibilidad tras la suspensión del alopurinol.

4 En estudios clínicos tempranos se notificaron náuseas y vómitos durante el tratamiento con alopurinol. Este problema puede evitarse tomando el alopurinol después de las comidas.

5 Se han notificado casos de disfunción hepática sin la aparición de reacción generalizada de hipersensibilidad.

6 Las reacciones cutáneas son las más frecuentes y pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento. Estas reacciones pueden manifestarse como erupciones purpúricas, maculopapulosas, escamosas o exfoliativas (SJS/TEN). El mayor riesgo de desarrollar SJS/TEN u otras reacciones graves de hipersensibilidad se presenta durante las primeras semanas de tratamiento. El diagnóstico precoz y la suspensión inmediata de cualquier medicamento sospechoso permiten evitar consecuencias más graves. Si se presentan tales reacciones, el alopurinol debe suspenderse inmediatamente. Tras la recuperación, si se reinicia el tratamiento con alopurinol, se recomienda comenzar con una dosis baja (por ejemplo, 50 mg/día) y aumentarla progresivamente. Se ha demostrado que el alelo HLA-B*5801 está asociado con el riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad y SJS/TEN con el uso de alopurinol. Sin embargo, no se ha establecido el uso de la genotipificación como herramienta de cribado para la toma de decisiones sobre el tratamiento con alopurinol. Si durante el tratamiento con alopurinol reaparecen erupciones cutáneas, el medicamento debe suspenderse inmediatamente, ya que podría desarrollarse una hipersensibilidad más grave. Si no puede descartarse el desarrollo de SJS/TEN u otras reacciones graves de hipersensibilidad, no debe reiniciarse el alopurinol, ya que podría provocar reacciones graves o incluso fatales. El diagnóstico clínico de SJS/TEN sigue siendo fundamental para la toma de decisiones. Si tales reacciones ocurren durante el tratamiento, el uso de alopurinol debe suspenderse inmediatamente.

7 Se han notificado casos de angioedema con y sin signos y síntomas de reacción generalizada de hipersensibilidad.

8 Se han notificado casos de fiebre con y sin signos y síntomas de reacción generalizada de hipersensibilidad.

9 La detección de niveles elevados de TSH en estudios pertinentes no indica necesariamente un efecto sobre los niveles de T4 libre, o bien este nivel de TSH puede indicar hipotiroidismo subclínico.

Duración del medicamento. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

30, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120 comprimidos en un frasco de vidrio de color ámbar, cerrado con tapón de plástico de polietileno con sistema de seguridad;

1 frasco en envase de cartón y 10 comprimidos en blíster; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o 12 blísteres empaquetados en cajas de cartón con prospecto para uso médico.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Egis Pharmaceuticals Ltd., Hungría.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Matyas kiraly u. 65, 9900 Kermend, Hungría.

Bekenyfeldi u. 118-120, 1165 Budapest, Hungría.