INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LINATIN (LINATIN)

Composición:

Principio activo: linagliptina;

1 tableta recubierta con película contiene 5 mg de linagliptina;

Excipientes: manitol (E 421), almidón pregelatinizado, copovidona, crospovidona, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry Complete Coating System 03F250027 de color rosa (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color rojo claro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en la diabetes mellitus. Agentes que reducen la glucosa sanguínea, excepto insulina. Código ATC A10B H05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

La linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa-4), una enzima que participa en la inactivación de las hormonas incretina GLP-1 y GIP (péptido similar al glucagón-1, polipéptido insulino-trópico dependiente de glucosa). Estas hormonas se descomponen rápidamente por la enzima DPP-4. Ambas hormonas incretina participan en la regulación fisiológica del equilibrio de la glucosa. Los incretinas se secretan en un nivel basal bajo durante el día y su concentración aumenta inmediatamente tras la ingesta de alimentos. La GLP-1 y la GIP aumentan la biosíntesis y la secreción de insulina a partir de las células beta del páncreas en presencia de niveles normales o elevados de glucosa en sangre. Además, la GLP-1 también reduce la secreción de glucagón desde las células alfa del páncreas, lo que conduce a una disminución de la producción de glucosa por el hígado. La linagliptina se une de forma reversible y muy eficaz a la DPP-4, provocando así un aumento sostenido y prolongado del nivel de incretina activa. La linagliptina aumenta de forma dependiente de la glucosa la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón, lo que conduce a una mejora general del equilibrio de la glucosa. La linagliptina se une selectivamente a la DPP-4 y muestra una selectividad > 10 000 veces mayor en comparación con la actividad de DPP-8 o DPP-9 in vitro.

Eficacia y seguridad clínicas.

Para evaluar la eficacia y seguridad, se realizaron 8 estudios controlados aleatorizados de Fase III con la participación de 5239 pacientes con diabetes tipo 2, de los cuales 3319 recibieron tratamiento con linagliptina. En estos estudios participaron 929 pacientes de 65 años o más que recibieron linagliptina. También hubo 1238 pacientes con disfunción renal leve y 143 pacientes con disfunción renal moderada tratados con linagliptina. La linagliptina, administrada una vez al día, provocó una mejora clínicamente significativa del control glucémico sin cambios clínicamente significativos en el peso corporal. La reducción del nivel de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) fue similar en diferentes subgrupos, incluyendo sexo, edad, disfunción renal e índice de masa corporal (IMC). Un nivel inicial más alto de HbA1c se asoció con una mayor reducción de HbA1c. En los estudios combinados, se observó una diferencia significativa en la reducción de HbA1c entre pacientes de origen asiático (0,8 %) y pacientes caucásicos (0,5 %).

Linagliptina como monoterapia en pacientes en los que no es adecuada la metformina.

La eficacia y seguridad de la monoterapia con linagliptina se evaluaron en un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración. El tratamiento con linagliptina a una dosis de 5 mg una vez al día proporcionó una mejora significativa del nivel de HbA1c (cambio de -0,69 % frente al placebo) en pacientes con un nivel inicial de HbA1c de aproximadamente el 8 %. La linagliptina también demostró una mejora significativa del nivel de glucosa en plasma en ayunas y del nivel de glucosa plasmática a las dos horas tras la ingesta de alimentos (PPG) en comparación con el placebo. La frecuencia observada de hipoglucemia en pacientes que recibieron linagliptina fue similar a la del grupo placebo.

En un estudio doble ciego controlado con placebo de 18 semanas de duración también se evaluó la eficacia y seguridad de la monoterapia con linagliptina en pacientes en los que la terapia con metformina no era adecuada debido a intolerancia o estaba contraindicada por disfunción renal. La linagliptina proporcionó una mejora significativa del HbA1c (cambio de -0,57 % frente al placebo) con un HbA1c inicial medio del 8,09 %. La linagliptina también demostró una mejora significativa del nivel de glucosa en plasma en ayunas en comparación con el placebo. La frecuencia observada de hipoglucemia en pacientes que recibieron linagliptina fue similar a la del grupo placebo.

Linagliptina como complemento a la terapia con metformina.

La eficacia y seguridad de la linagliptina en combinación con metformina se evaluaron en un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración. La linagliptina proporcionó una mejora significativa del nivel de HbA1c (cambio de -0,64 % frente al placebo) con un nivel basal medio de HbA1c del 8 %. La linagliptina también demostró una mejora significativa del nivel de glucosa en plasma en ayunas y del nivel de glucosa plasmática a las dos horas tras la ingesta de alimentos (PPG) en comparación con el placebo. La frecuencia observada de hipoglucemia en pacientes que recibieron linagliptina fue similar a la del grupo placebo.

Linagliptina como complemento a la terapia combinada con metformina y sulfonilurea.

Se realizó un estudio controlado con placebo de 24 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de la linagliptina a una dosis de 5 mg frente a placebo en pacientes que no tenían un control adecuado con la combinación de metformina y sulfonilurea. La linagliptina proporcionó una mejora significativa del HbA1c (cambio de -0,62 % frente al placebo) con un HbA1c inicial medio del 8,14 %. La linagliptina también demostró una mejora significativa del nivel de glucosa en plasma en ayunas y del nivel de glucosa plasmática a las dos horas tras la ingesta de alimentos (PPG) en comparación con el placebo.

Linagliptina como complemento a la terapia combinada con metformina y empagliflozina.
En pacientes con control inadecuado mediante metformina y empagliflozina (10 mg (n=247) o 25 mg (n=217)), el tratamiento de 24 semanas con linagliptina 5 mg como terapia adicional proporcionó una reducción media ajustada del HbA1c desde el nivel inicial de -0,53 %. Además, una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes con nivel inicial de HbA1c ≥7 % que recibieron linagliptina 5 mg alcanzó el objetivo de HbA1c < 7 % en comparación con placebo.
Linagliptina como complemento a la terapia con insulina.

La eficacia y seguridad de añadir 5 mg de linagliptina a la insulina, sola o en combinación con metformina y/o pioglitazona, se evaluaron en un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración. La linagliptina proporcionó una mejora significativa del HbA1c (‑0,65 % frente al placebo) con un HbA1c inicial medio del 8,3 %. La linagliptina también proporcionó una mejora significativa del nivel de glucosa en plasma en ayunas, y una mayor proporción de pacientes alcanzó el objetivo de HbA1c < 7 % en comparación con el placebo. Esto se logró manteniendo una dosis estable de insulina (40,1 UI). El peso corporal no mostró diferencias significativas entre los grupos. El efecto sobre los lípidos plasmáticos fue mínimo. La frecuencia observada de hipoglucemia en pacientes que recibieron linagliptina fue similar a la del grupo placebo (22,2 % linagliptina; 21,2 % placebo).

Datos sobre linagliptina durante 24 meses como complemento a metformina en comparación con glimepirida.

En un estudio que comparó la eficacia y seguridad de añadir 5 mg de linagliptina o glimepirida (dosis media de 3 mg) en pacientes con control glucémico inadecuado con monoterapia con metformina, la reducción media del nivel de HbA1c fue de -0,16 % con linagliptina (valor medio inicial de HbA1c del 7,69 %) y de -0,36 % con glimepirida (nivel medio inicial de HbA1c del 7,69 %), con una diferencia media en el tratamiento del 0,2 % (IC 97,5 %: 0,09; 0,299). La frecuencia de hipoglucemia en el grupo linagliptina (7,5 %) fue significativamente menor que en el grupo glimepirida (36,1 %). Los pacientes que recibieron linagliptina mostraron una reducción media significativa del peso corporal en comparación con el nivel inicial, frente a un aumento significativo del peso corporal en los pacientes que recibieron glimepirida (-1,39 frente a +1,29 kg).

Linagliptina como terapia adicional en pacientes con insuficiencia renal grave: estudio controlado con placebo de 12 semanas (fondo estable) y período controlado con placebo de 40 semanas (fondo ajustable).

La eficacia y seguridad de la linagliptina también se evaluaron en pacientes con diabetes tipo 2 y con insuficiencia renal grave en un estudio doble ciego frente a placebo durante 12 semanas, en el que la terapia glucémica de fondo se mantuvo estable. La mayoría de los pacientes (80,5 %) recibieron insulina como terapia basal, sola o en combinación con otros antidiabéticos orales como sulfonilureas, glinidas o pioglitazona. Hubo un período adicional de tratamiento de 40 semanas, durante el cual se permitió el ajuste de la dosis de la terapia antidiabética de fondo. La linagliptina proporcionó una mejora significativa del HbA1c (cambio de -0,59 % frente al placebo a las 12 semanas) con un HbA1c inicial medio del 8,2 %. La diferencia observada en HbA1c frente al placebo fue de -0,72 % a las 52 semanas.

El peso corporal no mostró diferencias significativas entre los grupos. La frecuencia observada de hipoglucemia en pacientes que recibieron linagliptina fue mayor que en el grupo placebo, debido al aumento en la frecuencia de hipoglucemias asintomáticas. No hubo diferencias entre los grupos en eventos de hipoglucemia grave.
Linagliptina como terapia adicional en pacientes de edad avanzada (edad ≥ 70 años) con diabetes tipo 2.

La eficacia y seguridad de la linagliptina en pacientes de edad avanzada (≥ 70 años) con diabetes tipo 2 se evaluaron en un estudio doble ciego de 24 semanas de duración.

Los pacientes recibieron metformina y/o sulfonilurea y/o insulina como terapia basal. Las dosis de los medicamentos antidiabéticos de fondo se mantuvieron estables durante las primeras 12 semanas, tras lo cual se permitió su ajuste. La linagliptina proporcionó una mejora significativa del HbA1c (cambio de -0,64 % frente al placebo a las 24 semanas) con un HbA1c inicial medio del 7,8 %. La linagliptina también demostró una mejora significativa del nivel de glucosa en plasma en ayunas en comparación con el placebo. El peso corporal no mostró diferencias significativas entre los grupos.

Estudio de seguridad cardiovascular y renal de linagliptina (CARMELINA).

CARMELINA es un estudio aleatorizado con 6979 pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, con antecedentes confirmados de enfermedad macrovascular o renal, que recibieron 5 mg de linagliptina (3494) o placebo (3485), añadidos al tratamiento estándar, basado en estándares regionales para HbA1c, factores de riesgo cardiovascular y enfermedad renal. La población del estudio incluyó 1211 (17,4 %) pacientes con ≥ 75 años y 4348 (62,3 %) pacientes con disfunción renal. Aproximadamente el 19 % de la población tenía un eFGl de ≥ 45 a < 60 ml/min/1,73 m², el 28 % tenía un eFGl de ≥ 30 a < 45 ml/min/1,73 m² y el 15 % tenía un eFGl < 30 ml/min/1,73 m². El HbA1c medio al inicio fue del 8,0 %. El estudio fue diseñado para demostrar la no inferioridad del punto final cardiovascular primario, definido como la combinación del primer evento de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal (3P-MACE). El punto final compuesto renal se definió como muerte renal, enfermedad renal terminal estable o reducción sostenida del eFGl en un 40 % o más. Tras un período medio de seguimiento de 2,2 años, la linagliptina, añadida al tratamiento habitual, no aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares graves ni de consecuencias renales. No hubo un riesgo aumentado de hospitalización por insuficiencia cardíaca, un punto final adicional observado en comparación con el tratamiento habitual sin linagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 (ver tabla).

Resultados cardiovasculares y renales por grupo de tratamiento en el estudio CARMELINA

Tabla 1

* PY = pacientes-año

** Prueba de no inferioridad para demostrar que el límite superior del IC del 95 % para la razón de riesgos es inferior a 1,3.

En los análisis de progresión de la albúminuria (cambio de normoalbúminuria a micro- o macroalbúminuria, o de microalbúminuria a macroalbúminuria), la razón de riesgos estimada fue de 0,86 (IC del 95 %: 0,78; 0,95) para linagliptina en comparación con placebo.

Estudio de seguridad cardiovascular de linagliptina (CAROLINA).

CAROLINA es un estudio aleatorizado con participación de 6033 pacientes con diabetes tipo 2 temprana y riesgo cardiovascular elevado o complicaciones establecidas, que recibieron tratamiento con linagliptina 5 mg (3023) o con glimepirida 1-4 mg (3010), añadidos a la terapia estándar (incluyendo terapia basal con metformina en el 83 % de los pacientes), ajustándose a los estándares regionales de HbA1c y factores de riesgo cardiovascular. La edad media de la población estudiada fue de 64 años e incluyó 2030 (34 %) pacientes con ≥ 70 años. La población del estudio incluyó 2089 (35 %) pacientes con enfermedades cardiovasculares y 1130 (19 %) pacientes con alteración de la función renal con una TFGe < 60 ml/min/1,73 m² al inicio del estudio. El valor medio de HbA1c al inicio fue del 7,15 %. El estudio fue diseñado para demostrar la no inferioridad del punto final cardiovascular primario, que consistía en la primera ocurrencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal o ictus no mortal (MACE-3P). Tras un periodo medio de seguimiento de 6,25 años, linagliptina no aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves (véase la tabla a continuación) en comparación con glimepirida. Los resultados fueron consistentes en pacientes que recibieron o no metformina.

Eventos cardiovasculares adversos principales (MACE) y mortalidad según grupo de tratamiento en el estudio CAROLINA

Tabla 2

* PY = pacientes-año.

** Prueba de no inferioridad para demostrar que el límite superior del IC del 95 % para la razón de riesgo es inferior a 1,3.

Durante todo el período de tratamiento (tiempo medio de tratamiento de 5,9 años), la frecuencia de pacientes con hipoglucemia moderada o grave fue del 6,5 % con linagliptina frente al 30,9 % con glibenclamida; la hipoglucemia grave ocurrió en el 0,3 % de los pacientes con linagliptina frente al 2,2 % con glibenclamida. Pacientes pediátricos.

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con linagliptina en una o varias subpoblaciones pediátricas con diabetes tipo 2 (ver la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en pediatría).

Farmacocinética.

La farmacocinética de la linagliptina ha sido caracterizada detalladamente en voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral de una dosis de 5 mg a voluntarios sanos o pacientes, la linagliptina fue rápidamente absorbida, alcanzándose la concentración máxima en plasma (Tmax medio) a las 1,5 horas tras la administración. La concentración de linagliptina en plasma disminuye de forma trifásica, con un período de eliminación terminal prolongado (la vida media terminal de la linagliptina supera las 100 horas), lo cual se debe principalmente a la unión fuerte y saturable de la linagliptina a la DPP-4 y no favorece la acumulación del fármaco. La vida media efectiva para la acumulación de linagliptina, determinada tras la administración oral de dosis múltiples de 5 mg, es de aproximadamente 12 horas. Tras la administración de 5 mg de linagliptina una vez al día, se alcanza la concentración en estado estacionario en plasma tras la tercera dosis. El AUC de linagliptina en plasma aumentó aproximadamente un 33 % tras la administración de la dosis de 5 mg en estado estacionario en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación intra e interindividuales para el AUC de linagliptina fueron pequeños (12,6 % y 28,5 %, respectivamente). Debido a la unión dependiente de la concentración de linagliptina a la DPP-4, la farmacocinética de linagliptina basada en la exposición total no es lineal; de hecho, el AUC total de linagliptina en plasma aumenta menos que proporcionalmente con la dosis, mientras que el AUC de linagliptina no unida aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis. La farmacocinética de linagliptina fue generalmente similar en voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2.

Absorción.

La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de aproximadamente el 30 %. La ingestión simultánea de una comida rica en grasas junto con linagliptina retrasó el tiempo hasta alcanzar la Cmáx en 2 horas y redujo la Cmáx en un 15 %, pero no se observó ningún efecto sobre el AUC entre 0 y 72 horas. No se espera ningún efecto clínicamente relevante de los cambios en Cmáx y Tmax; por lo tanto, la linagliptina puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución.

Debido a la unión a los tejidos, el volumen aparente medio de distribución en estado estacionario tras la administración intravenosa única de 5 mg de linagliptina a voluntarios sanos es de aproximadamente 1110 litros, lo que indica que la linagliptina se distribuye ampliamente en los tejidos. La unión de linagliptina a las proteínas plasmáticas depende de la concentración y disminuye de aproximadamente el 99 % a 1 nmol/l a entre el 75 % y el 89 % a concentraciones ≥ 30 nmol/l, lo que refleja la saturación de la unión a la DPP-4 al aumentar la concentración de linagliptina. En concentraciones altas, cuando la DPP-4 está completamente saturada, entre el 70 % y el 80 % de linagliptina se une a otras proteínas plasmáticas distintas de la DPP-4, por lo que entre el 30 % y el 20 % permanece sin unir en plasma.

Biotransformación.

Tras la administración oral de [14C] linagliptina a una dosis de 10 mg, aproximadamente el 5 % se excretó en orina. El metabolismo desempeña un papel secundario en la eliminación de linagliptina. Se identificó un metabolito principal con una exposición relativa a linagliptina del 13,3 % en estado estacionario, que resultó ser farmacológicamente inactivo y, por lo tanto, no contribuyó a la actividad inhibitoria de linagliptina sobre la DPP-4 en plasma.

Eliminación.

Tras la administración oral de una dosis de [14C] linagliptina a voluntarios sanos, aproximadamente el 85 % de la radiactividad administrada se excretó en heces (80 %) o en orina (5 %) durante los 4 días posteriores a la dosis. El aclaramiento renal en estado estacionario fue de aproximadamente 70 ml/min.

Poblaciones especiales.

Alteración de la función renal.

Se realizó un estudio abierto de dosis múltiples para evaluar la farmacocinética de linagliptina (dosis de 5 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos control sanos. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal clasificada según el aclaramiento de creatinina como leve (de 50 a < 80 ml/min), moderada (de 30 a < 50 ml/min) y grave (< 30 ml/min), así como pacientes con ERC en hemodiálisis. Además, se compararon pacientes con diabetes tipo 2 y una insuficiencia renal grave (< 30 ml/min) con pacientes con diabetes tipo 2 y función renal normal. El aclaramiento de creatinina se midió mediante la determinación del aclaramiento de creatinina urinario durante 24 horas o se estimó a partir del nivel sérico de creatinina mediante la fórmula de Cockcroft-Gault: ClCr = (140 – edad) x peso corporal / 72 x creatinina sérica [x 0,85 para mujeres], donde la edad está en años, el peso corporal en kg y la creatinina sérica en mg/dl. En condiciones de estado estacionario, la exposición a linagliptina en pacientes con alteración renal leve fue comparable a la de voluntarios sanos. En la insuficiencia renal moderada se observó un aumento moderado de la exposición de aproximadamente 1,7 veces en comparación con el control. La exposición en pacientes con diabetes tipo 2 y una insuficiencia renal grave fue aumentada aproximadamente 1,4 veces en comparación con pacientes con diabetes tipo 2 y función renal normal. Las predicciones estacionarias del AUC de linagliptina en pacientes con ERC terminal indican una exposición comparable a la de pacientes con alteración renal moderada o grave. Además, no se espera que linagliptina se elimine en un grado terapéuticamente significativo mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. Por lo tanto, no es necesaria la ajuste de la dosis de linagliptina en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal.

Alteración de la función hepática.

En pacientes sin diabetes tipo 2 con insuficiencia hepática leve, moderada y grave (según la clasificación de Child-Pugh), las AUC y Cmáx medias de linagliptina fueron similares a las de pacientes sanos tras la administración de varias dosis de 5 mg de linagliptina. No se recomienda el ajuste de la dosis de linagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 con alteración hepática leve, moderada o grave.

Índice de masa corporal (IMC).

No es necesario ajustar la dosis según el IMC. El IMC no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de linagliptina según el análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II. Los ensayos clínicos previos a la comercialización se realizaron con un IMC de hasta 40 kg/m².

Sexo.

No es necesario ajustar la dosis según el sexo. El sexo no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de linagliptina, según el análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II.

Pacientes de edad avanzada.

No es necesario ajustar la dosis según la edad hasta los 80 años, ya que la edad no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de linagliptina según el análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II. Los pacientes de edad avanzada (de 65 a 80 años, el paciente más anciano tenía 78 años) tuvieron concentraciones comparables de linagliptina en plasma en comparación con sujetos más jóvenes.

Población pediátrica.

Un estudio pediátrico de fase II evaluó la farmacocinética y farmacodinamia de 1 mg y 5 mg de linagliptina en niños y adolescentes de ≥ 10 a < 18 años con diabetes tipo 2. Los valores farmacocinéticos y farmacodinámicos observados correspondieron a los encontrados en adultos. La linagliptina a la dosis de 5 mg mostró una ventaja frente a la de 1 mg respecto a la inhibición mínima de la DPP-4 (72 % frente al 32 %, p=0,0050) y una mayor reducción numérica de la media ajustada del cambio en HbA1c respecto al valor basal (-0,63 % frente a -0,48 %). Debido al carácter limitado del conjunto de datos, los resultados deben interpretarse con precaución.

Raza.

No es necesario ajustar la dosis según la raza. Según el análisis conjunto de los datos farmacocinéticos disponibles, incluyendo pacientes de raza caucásica, latinoamericana, africana y asiática, la raza no tuvo un efecto claro sobre la concentración de linagliptina en plasma. Además, las características farmacocinéticas de linagliptina resultaron ser similares en estudios especiales de fase I con voluntarios sanos de Japón, China y raza caucásica.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento se debe utilizar en adultos con diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio físico para mejorar el control glucémico:

Monoterapia

• cuando la metformina no es adecuada debido a intolerancia o está contraindicada por alteración de la función renal;

Terapia combinada

• en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus, incluida la insulina, cuando no se logra un control glucémico adecuado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al medicamento o a cualquiera de sus componentes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Evaluación de interacciones in vitro

La linagliptina es un inhibidor competitivo débil del isoenzima CYP3A4, pero no inhibe otros isoenzimas CYP. No es un inductor de los isoenzimas CYP. La linagliptina es sustrato de la glucoproteína P y con baja eficacia inhibe el transporte mediado por glucoproteína P de la digoxina. Según los resultados de estudios de interacción in vivo, es poco probable que la linagliptina provoque interacciones con otros sustratos de P-gp.

Evaluación de interacciones in vivo.

Efecto de otros medicamentos sobre la linagliptina.

Los datos descritos a continuación indican un bajo riesgo de interacciones clínicamente relevantes con medicamentos administrados simultáneamente.

Rifampicina: la administración concomitante repetida de 5 mg de linagliptina con rifampicina, un potente inductor de la glucoproteína P y del CYP3A4, provocó una reducción del 39,6 % en el AUC y del 43,8 % en la Cmax de linagliptina en estado de equilibrio, así como una reducción aproximada del 30 % en la inhibición de la DPP-4. Por lo tanto, la eficacia completa de la linagliptina en combinación con potentes inductores de P-gp podría no alcanzarse, especialmente si se administran a largo plazo. No se han estudiado la administración concomitante con otros potentes inductores de la glucoproteína P y del CYP3A4, tales como la carbamazepina, fenobarbital y fenitoína.

Ritonavir: la administración concomitante de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y dosis orales repetidas de ritonavir de 200 mg, un potente inhibidor de la glucoproteína P y del CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmax de linagliptina aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Las concentraciones no unidas, que normalmente representan menos del 1 % en la dosis terapéutica de linagliptina, aumentaron 4 a 5 veces tras la administración concomitante con ritonavir. La simulación de concentraciones plasmáticas en equilibrio de linagliptina con y sin ritonavir mostró que el aumento en la exposición no se asociaría con un mayor acumulo. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina no se consideran clínicamente relevantes. Por lo tanto, no se espera una interacción significativa con otros inhibidores de la glucoproteína P/CYP3A4.

Metformina: la administración concomitante de varias dosis de 850 mg de metformina tres veces al día con 10 mg de linagliptina una vez al día no provocó cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de la linagliptina en voluntarios sanos.

Derivados de las sulfonilureas: la farmacocinética en equilibrio de 5 mg de linagliptina no se modificó con la administración concomitante de una dosis única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida).

Efecto de la linagliptina sobre otros medicamentos.

En estudios clínicos, como se describe a continuación, la linagliptina no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la metformina, gliburida, simvastatina, warfarina, digoxina ni anticonceptivos orales, proporcionando evidencia in vivo de una baja predisposición a interacciones con medicamentos que son sustratos del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glucoproteína P y transportador de catión orgánico (OCT). Metformina: la administración concomitante de dosis diarias repetidas de 10 mg de linagliptina con 850 mg de metformina, un sustrato de OCT, no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metformina en voluntarios sanos. Por lo tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por OCT.

Derivados de las sulfonilureas: la administración concomitante de dosis orales repetidas de 5 mg de linagliptina y una dosis oral única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) provocó una reducción clínicamente no significativa del 14 % en el AUC y la Cmax de glibenclamida. Dado que la glibenclamida se metaboliza principalmente por CYP2C9, estos datos también confirman la conclusión de que la linagliptina no es un inhibidor del CYP2C9. No se espera una interacción clínicamente relevante con otros derivados de las sulfonilureas (por ejemplo, glipizida, tolbutamida y glimepirida), que al igual que la glibenclamida, se eliminan principalmente mediante CYP2C9.

Digoxina: la administración concomitante de dosis diarias repetidas de 5 mg de linagliptina con dosis repetidas de 0,25 mg de digoxina no afectó la farmacocinética de la digoxina en voluntarios sanos. Por lo tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por glucoproteína P in vivo.

Warfarina: las dosis diarias repetidas de 5 mg de linagliptina no modifican la farmacocinética de la S(-) o R(+) warfarina, sustrato del CYP2C9, administrada en una sola dosis.

Simvastatina: las dosis diarias repetidas de linagliptina tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en equilibrio de la simvastatina, un sustrato sensible del CYP3A4, en voluntarios sanos. Tras la administración de una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina concomitantemente con 40 mg de simvastatina al día durante 6 días, el AUC plasmático de simvastatina aumentó un 34 % y la Cmax plasmática un 10 %.

Anticonceptivos orales: la administración concomitante con 5 mg de linagliptina no modificó la farmacocinética en equilibrio de levonorgestrel o etinilestradiol.

Características de uso.

Generales.

Linagliptina no debe administrarse a pacientes con diabetes mellitus tipo I ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Hipoglucemia.

En los estudios clínicos, la frecuencia de hipoglucemia con linagliptina fue comparable a la del placebo. En estudios clínicos de linagliptina como parte de terapia combinada con medicamentos que pueden provocar hipoglucemia (metformina), la frecuencia de hipoglucemia notificada con linagliptina fue similar a la de los pacientes que recibieron placebo. Al añadir linagliptina a derivados de las sulfonilureas (en combinación con metformina), la frecuencia de hipoglucemia aumentó en comparación con el placebo (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se sabe que los derivados de las sulfonilureas y la insulina pueden causar hipoglucemia. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar linagliptina en combinación con sulfonilureas y/o insulina. Se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis de la sulfonilurea o de la insulina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pancreatitis aguda.

El uso de inhibidores de la DPP-4 se ha asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. En pacientes que recibieron linagliptina se han observado casos de pancreatitis aguda. En el estudio de seguridad cardiovascular y renal (CARMELINA), con una mediana de seguimiento de 2,2 años, la pancreatitis aguda se registró en el 0,3 % de los pacientes que recibieron linagliptina y en el 0,1 % de los que recibieron placebo. Debe informarse a los pacientes sobre los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Si se sospecha pancreatitis, debe suspenderse el medicamento; si se confirma pancreatitis aguda, no se debe reanudar el tratamiento con este medicamento. Debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Pénfigo ampolloso.

Se han observado casos de pénfigo ampolloso en pacientes que recibieron linagliptina. En el estudio CARMELINA, el pénfigo ampolloso se registró en el 0,2 % de los pacientes que recibieron linagliptina y en ningún paciente que recibió placebo. Si se sospecha pénfigo ampolloso, debe suspenderse el uso del medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No se han estudiado los efectos de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la toxicidad reproductiva. Se recomienda evitar el uso de linagliptina durante el embarazo.

Lactancia.

Los datos disponibles confirman que linagliptina y sus metabolitos atraviesan la leche en animales. No puede descartarse el riesgo para el lactante. Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción o suspensión del tratamiento con linagliptina, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad.

No se han realizado estudios sobre el efecto de linagliptina sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la fertilidad.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar máquinas.

Linagliptina no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe advertirse a los pacientes sobre el riesgo de hipoglucemia, especialmente cuando se utiliza en combinación con sulfonilureas y/o insulina.

Vía de administración y dosis.

Dosis.

La dosis de linagliptina es de 5 mg una vez al día.

Al añadir linagliptina a la metformina, no se debe modificar la dosis de metformina, sino que la linagliptina debe administrarse simultáneamente.

Cuando se utiliza linagliptina en combinación con una sulfonilurea o insulina, para reducir el riesgo de hipoglucemia, se recomienda reducir la dosis de la sulfonilurea o de la insulina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Grupos de pacientes especiales.

Alteración de la función renal.

En pacientes con alteración de la función renal no se requiere ajuste de la dosis de linagliptina.

Alteración de la función hepática.

Los estudios farmacocinéticos indican que no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática, aunque no existe experiencia clínica en el tratamiento de estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis según la edad.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia de la linagliptina en niños y adolescentes aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Vía de administración.

Los comprimidos pueden tomarse independientemente de las comidas, en cualquier momento del día. Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. No se debe tomar una dosis doble en un mismo día.

Niños.

Hasta la fecha no existe suficiente experiencia sobre el uso de linagliptina en niños y adolescentes. Por lo tanto, este medicamento no debe administrarse a esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

Síntomas. En estudios clínicos controlados con voluntarios sanos, dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalente a 120 veces la dosis recomendada) fueron generalmente bien toleradas. No existe experiencia con el uso de dosis superiores a 600 mg en seres humanos.

Tratamiento. En caso de sobredosis, se recomiendan las medidas de soporte habituales, por ejemplo, la eliminación del medicamento no absorbido del tracto gastrointestinal (lavado gástrico), el monitoreo del estado clínico del paciente y, si es necesario, el inicio inmediato de medidas terapéuticas.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

En un análisis agrupado de estudios controlados con placebo, la frecuencia general de reacciones adversas en pacientes que recibieron placebo fue similar a la de aquellos que recibieron linagliptina 5 mg (63,4 % frente a 59,1 %). La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue más alta en los pacientes que recibieron placebo en comparación con linagliptina 5 mg (4,3 % frente a 3,4 %).

La reacción adversa más frecuentemente notificada fue «hipoglucemia», observada con la triple combinación de linagliptina + metformina + sulfonilurea en un 14,8 % frente a un 7,6 % con placebo.

En los estudios controlados con placebo, la «hipoglucemia» como reacción adversa se observó en un 4,9 % de los pacientes tratados con linagliptina. De estos, el 4 % fueron episodios leves, el 0,9 % moderados y el 0,1 % clasificados como graves en cuanto a intensidad. Se notificó pancreatitis con mayor frecuencia en pacientes asignados aleatoriamente a linagliptina (7 eventos en 6580 pacientes que recibieron linagliptina frente a 2 eventos en 4383 pacientes que recibieron placebo).

Lista tabulada de reacciones adversas

Debido al impacto del tratamiento de base sobre las reacciones adversas (por ejemplo, sobre la hipoglucemia), las reacciones adversas se analizaron según los regímenes terapéuticos correspondientes (monoterapia, adición a metformina, adición a metformina más derivados de la sulfonilurea y adición a insulina). Los estudios controlados con placebo incluyeron ensayos en los que linagliptina se administró como:

• monoterapia de corta duración hasta 4 semanas,
• monoterapia de duración ≥ 12 semanas,
• adición a metformina,
• adición a metformina + sulfonilurea,
• adición a metformina y empagliflozina,
• adición a insulina con o sin metformina.

En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas clasificadas por clases de sistemas orgánicos y términos preferidos de MedDRA en pacientes que recibieron linagliptina 5 mg en estudios doble ciego como monoterapia o como terapia adicional.

Todas las reacciones adversas se presentan según el sistema de clasificación por órganos y sistemas y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raras (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas que se han presentado en pacientes que recibieron linagliptina 5 mg al día como monoterapia o como terapia adicional durante los estudios clínicos y tras la comercialización.

* Basado en la experiencia poscomercialización.

** Basado en el aumento de lipasa > 3xULN observado en estudios clínicos.

Basado en el estudio de seguridad cardiovascular y renal de linagliptina (CARMELINA), véase también más abajo.

1 Reacción adversa observada en combinación con metformina más sulfonilurea.

2 Reacción adversa observada en combinación con insulina.

Estudio de seguridad cardiovascular y renal de linagliptina (CARMELINA).

El estudio CARMELINA evaluó la seguridad cardiovascular y renal del uso de linagliptina en comparación con placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alto riesgo cardiovascular confirmado por antecedentes de enfermedad macrovascular o renal (véase la sección «Farmacodinámica»). El estudio incluyó 3494 pacientes que recibieron linagliptina (5 mg) y 3485 pacientes que recibieron placebo. Ambos tratamientos se añadieron al tratamiento estándar basado en las normas regionales para HbA1c y factores de riesgo cardiovascular. La frecuencia total de eventos adversos y eventos adversos graves en pacientes que recibieron linagliptina fue similar a la de los pacientes que recibieron placebo. Los datos de seguridad obtenidos en este estudio fueron coherentes con el perfil de seguridad previamente conocido de linagliptina. Entre los pacientes tratados, los episodios de hipoglucemia graves (que requirieron asistencia) se observaron en el 3 % de los pacientes que recibieron linagliptina y en el 3,1 % de los que recibieron placebo. Entre los pacientes que usaban sulfonilurea al inicio del estudio, la frecuencia de hipoglucemia grave fue del 2 % en los pacientes que recibieron linagliptina y del 1,7 % en los que recibieron placebo. Entre los pacientes que usaban insulina al inicio, la frecuencia de hipoglucemia grave fue del 4,4 % en los pacientes que recibieron linagliptina y del 4,9 % en los que recibieron placebo.

Durante el período total de observación, se notificó sospecha de pancreatitis aguda en el 0,3 % de los pacientes que recibieron linagliptina y en el 0,1 % de los que recibieron placebo.

En el estudio CARMELINA, se registró penfigoide ampolloso en el 0,2 % de los pacientes que recibieron linagliptina y en ningún paciente que recibió placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 comprimidos por blíster, 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

NOBEL ILAÇ SANAYI VE TICARET A.Ş.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Barrio Sancaclar, Avenida Eski Akçakoca, n.º 299, 81100, ciudad de Düzce, Turquía.