LEVONORGESTREL

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LEVONORGESTREL (LEVONORGESTREL)

Composición:

Principio activo: levonorgestrel;

1 tableta contiene 0,75 mg de levonorgestrel (micronizado);

Excipientes: monohidrato de lactosa, almidón de maíz, almidón de papa, talco purificado, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas planas redondas, blancas o casi blancas, con bordes biselados, con grabado «LN» en un lado y «1» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas sexuales y moduladores del sistema sexual. Anticonceptivos de emergencia. Código ATC G03A D01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El mecanismo exacto de acción del levonorgestrel no se conoce. Se cree que, con el régimen recomendado de administración, el levonorgestrel actúa principalmente impidiendo la ovulación y la fecundación cuando la relación sexual ocurre en la fase preovulatoria del ciclo menstrual, es decir, cuando la probabilidad de fecundación es más alta. El levonorgestrel no es eficaz si el proceso de implantación ya ha comenzado.

Eficacia y seguridad clínicas

En un estudio clínico previo (Lancet 1998; 352: 428-433), en el que se administró levonorgestrel como dos dosis de 750 mcg con un intervalo de 12 horas, la tasa de embarazo fue del 1,1 % (11/976).

La tasa de embarazo aumentó con el incremento del tiempo transcurrido hasta el inicio del tratamiento tras la relación sexual (0,4 % [2/450] dentro de las 24 horas, 1,2 % [4/338] entre 25 y 48 horas, 2,7 % [5/187] entre 49 y 72 horas).

Los resultados de un estudio clínico aleatorizado y doble ciego realizado en 2001 (Lancet 2002: 360: 1803-1810) mostraron que, cuando se tomó una tableta de levonorgestrel de 1500 mcg, o dos tabletas de 750 mcg simultáneamente, dentro de las 72 horas posteriores a una relación sexual sin protección, la tasa de embarazo fue del 1,34 % (16/1.198) (en comparación con el 1,69 % [20/1.183] con dos tabletas de 750 mcg administradas con un intervalo de 12 horas). No hubo diferencias en la tasa de embarazo entre mujeres que iniciaron el tratamiento en el tercer o cuarto día tras la relación sexual sin protección (p > 0,2).

Un metaanálisis de tres estudios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Von Hertzen et al., 1998 y 2002; Dada et al., 2010) mostró que la tasa de embarazo con el uso de levonorgestrel fue del 1,01 % (59/5.863), es decir, previene el embarazo en el 99 % de los casos (en comparación con una tasa esperada de embarazo de aproximadamente el 8 % en ausencia de anticoncepción de emergencia).

Los datos sobre el impacto del exceso de peso corporal o un alto índice de masa corporal (IMC) en la eficacia anticonceptiva son limitados e inconsistentes. En tres estudios de la OMS no se observó una tendencia al descenso de la eficacia con el aumento del peso corporal o del IMC (véase la tabla 1), mientras que en otros dos estudios (Creinin et al., 2006 y Glasier et al., 2010) se observó una reducción de la eficacia anticonceptiva con el aumento del peso corporal o del IMC (véase la tabla 2). Ambos metaanálisis excluyeron el uso de levonorgestrel más allá de las 72 horas tras la relación sexual sin protección (es decir, uso fuera de indicación) y los casos de relaciones sexuales sin protección posteriores a la toma de levonorgestrel (para estudios farmacocinéticos en mujeres con obesidad, véase la sección «Farmacocinética»).

Tabla 1

Metaanálisis de tres estudios de la OMS (Von Hertzen et al., 1998 y 2002; Dada et al., 2010)

Tabla 2

Metanálisis de estudios (Creinin et al., 2006 y Glasier et al., 2010)

En el régimen posológico recomendado, el levonorgestrel no afecta de forma significativa los factores de coagulación sanguínea, ni el metabolismo de lípidos e hidratos de carbono.

Población pediátrica

En un estudio observacional prospectivo se demostró que, de 305 casos de uso de comprimidos de levonorgestrel para anticoncepción de emergencia, se produjeron embarazos en 7 casos, lo que condujo a una tasa general de fracaso del 2,3 %. La tasa de fracaso en mujeres menores de 18 años (2,6 % o 4/153) fue comparable a la tasa de fracaso en mujeres de 18 años o más (2,0 % o 3/152).

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, el levonorgestrel se absorbe rápidamente y prácticamente por completo.

La biodisponibilidad absoluta del levonorgestrel fue casi del 100 % de la dosis administrada.

Los resultados de un estudio farmacocinético realizado con 16 mujeres sanas mostraron que tras la administración de una dosis única de levonorgestrel de 1,5 mg, la concentración máxima (Cmax) en suero fue de 18,5 ng/ml a las 2 horas.

Distribución

El levonorgestrel se une a la albúmina sérica y al globulina que une hormonas sexuales (GBSH). Solo aproximadamente el 1,5 % del nivel total en suero se encuentra en forma de esteroide libre, y el 65 % se une específicamente a la GBSH.

Aproximadamente el 0,1 % de la dosis administrada por la madre puede pasar a la leche materna y alcanzar al lactante.

Metabolismo

El metabolismo del levonorgestrel tiene lugar mediante vías metabólicas típicas de los esteroides: hidroxilación en el hígado y excreción en forma de conjugados glucurónidos.

No se conocen metabolitos farmacológicamente activos.

Eliminación

Tras alcanzar la concentración máxima en suero, la concentración de levonorgestrel disminuye, y el periodo medio de eliminación es de aproximadamente 26 horas.

El levonorgestrel se elimina en forma de metabolitos y no se excreta sin cambios.

Los metabolitos del levonorgestrel se eliminan en proporciones aproximadamente iguales por orina y heces.

Farmacocinética en mujeres con obesidad

Un estudio farmacocinético mostró que la concentración de levonorgestrel disminuye en mujeres con obesidad (IMC ≥ 30 kg/m²) (reducción de la Cmax y del AUC0-24 de aproximadamente el 50 %) en comparación con mujeres con IMC normal (< 25 kg/m²) (Praditpan et al., 2017). En otro estudio también se informó de una reducción de la Cmax de levonorgestrel de aproximadamente el 50 % en mujeres con obesidad en comparación con mujeres con IMC normal, mientras que la duplicación de la dosis (3 mg) en mujeres con obesidad proporcionó niveles de concentración en plasma similares a los observados en mujeres con IMC normal que tomaron 1,5 mg de levonorgestrel (Edelman et al., 2016). La relevancia clínica de estos datos no está clara.

Datos preclínicos de seguridad

Los estudios experimentales con animales con levonorgestrel mostraron virilización de fetos femeninos a dosis elevadas.

Los resultados de los estudios preclínicos estándar de toxicidad crónica, mutagenicidad y carcinogenicidad no revelaron peligros especiales para el ser humano, aparte de la información incluida en otras secciones del prospecto.

Características clínicas.

Indicaciones.

Anticoncepción de emergencia dentro de las 72 horas posteriores a una relación sexual sin protección o cuando el método anticonceptivo utilizado haya sido ineficaz.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del levonorgestrel se ve incrementado con la administración concomitante de fármacos que son inductores de enzimas hepáticas, principalmente inductores del sistema enzimático CYP3A4. Al administrarse conjuntamente con efavirenz, se ha observado una reducción del nivel plasmático de levonorgestrel (AUC) de aproximadamente un 50 %.

Entre los fármacos que se supone tienen la capacidad de reducir los niveles plasmáticos de levonorgestrel se incluyen los barbitúricos (incluyendo primidona), fenitoína, carbamazepina, productos de hierba de San Juan (Hypericum perforatum), rifampicina, ritonavir, rifabutina y griseofulvina.

A las mujeres que hayan tomado inductores de las enzimas microsomáticas hepáticas durante las últimas 4 semanas, en caso de necesitar anticoncepción de emergencia, se les debe considerar el uso de anticonceptivos de emergencia no hormonales (por ejemplo, DIU de cobre). La administración de una dosis doble de levonorgestrel (por ejemplo, 3 mg de levonorgestrel dentro de las 72 horas posteriores a una relación sexual sin protección) podría ser una alternativa aceptable para aquellas mujeres que no tengan posibilidad o no deseen utilizar un DIU de cobre, aunque esta combinación específica (dosis doble de levonorgestrel junto con inductores de enzimas microsomáticas hepáticas) no ha sido estudiada.

Los medicamentos que contienen levonorgestrel pueden aumentar la toxicidad de la ciclosporina debido a un posible inhibición de su metabolismo.

Características de uso.

La anticoncepción de emergencia es un método que puede utilizarse de forma episódica. En ningún caso debe sustituir a un método anticonceptivo regular.

La anticoncepción de emergencia no previene el embarazo en todos los casos.

Si existen dudas sobre el momento de la relación sexual sin protección o si desde la relación sexual sin protección han transcurrido más de 72 horas durante el mismo ciclo menstrual, existe la posibilidad de que la concepción ya haya ocurrido. Por ello, la administración del medicamento tras una relación sexual posterior podría no ser eficaz para prevenir el embarazo. Si la menstruación se retrasa más de 5 días, si aparece un sangrado inusual en la fecha esperada de la menstruación o si existen otras razones para sospechar un embarazo, debe descartarse la posibilidad de embarazo.

Si el embarazo se produce tras la administración del medicamento, debe considerarse la posibilidad de un embarazo ectópico. La probabilidad absoluta de embarazo ectópico es baja, ya que el medicamento previene la ovulación y la fecundación. Sin embargo, un embarazo ectópico puede desarrollarse a pesar de la aparición de un sangrado uterino.

Por tanto, el medicamento no debe administrarse a pacientes con riesgo de embarazo ectópico (como antecedentes de salpingitis o embarazo ectópico previo).

No se recomienda administrar el medicamento a pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

La eficacia del medicamento puede reducirse en casos graves de síndrome de malabsorción, como la enfermedad de Crohn.

Tras la toma del medicamento, normalmente no se alterna la regularidad ni el patrón de la menstruación. A veces, la menstruación puede comenzar varios días antes o después de la fecha habitual. Se recomienda a las mujeres acudir al médico para seleccionar y comenzar a utilizar un método anticonceptivo regular. Si no se produce la hemorragia de privación durante el siguiente período sin comprimidos tras la administración del medicamento y tras la administración de un anticonceptivo hormonal regular, debe descartarse el embarazo.

No se recomienda la administración repetida del medicamento durante un mismo ciclo menstrual debido al riesgo de alteración del ciclo.

Existen datos limitados e inconcluyentes sobre que la eficacia anticonceptiva del levonorgestrel podría disminuir con el aumento del peso corporal o del IMC (ver secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»). Todas las mujeres, independientemente de su peso o IMC, deben tomar un método de anticoncepción de emergencia lo antes posible tras una relación sexual sin protección.

El medicamento no es tan eficaz como un método anticonceptivo regular y solo debe utilizarse en casos de emergencia. A las mujeres que acuden por una anticoncepción de emergencia repetida, se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos a largo plazo.

La anticoncepción de emergencia no sustituye las medidas preventivas necesarias para protegerse frente a enfermedades transmitidas por vía sexual.

Este medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de la intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No debe administrarse el medicamento durante el embarazo. El medicamento no provoca la interrupción del embarazo.

En caso de que el embarazo continúe, los datos limitados de estudios epidemiológicos indican que no existe un efecto adverso sobre el feto, aunque no existen datos clínicos sobre las consecuencias potenciales para el feto tras la administración de dosis superiores a 1,5 mg de levonorgestrel.

Lactancia

El levonorgestrel se excreta en la leche materna. El posible efecto del levonorgestrel sobre el lactante puede reducirse si la mujer lactante toma el comprimido inmediatamente después de la lactancia y evita amamantar durante al menos 8 horas tras cada toma del medicamento.

Fertilidad

El levonorgestrel puede aumentar la probabilidad de alteraciones del ciclo menstrual, lo que en algunos casos puede provocar una ovulación más temprana o más tardía. Estos cambios pueden afectar a las fechas de concepción, aunque no existen datos sobre la fertilidad a largo plazo.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el posible efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Vía oral.

Se deben tomar 2 comprimidos simultáneamente lo antes posible, preferiblemente dentro de las 12 horas y no más allá de las 72 horas posteriores a la relación sexual sin protección (ver sección «Farmacodinamia»).

Si se produce vómito dentro de las 3 horas siguientes a la ingestión del comprimido, se deben tomar inmediatamente otros 2 comprimidos simultáneamente.

A las mujeres que hayan tomado inductores de enzimas microsomáticos hepáticos durante las últimas 4 semanas y que necesiten anticoncepción de emergencia, se les recomienda utilizar métodos anticonceptivos de emergencia no hormonales, es decir, un DIU de cobre, o bien tomar una dosis doble de levonorgestrel (es decir, 4 comprimidos simultáneamente) si no pueden o no desean utilizar un DIU de cobre (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El medicamento puede utilizarse en cualquier fase del ciclo menstrual, siempre que no exista retraso en la menstruación.

Después del uso de la anticoncepción de emergencia, se recomienda utilizar un método barrera local (por ejemplo, condón, diafragma, espermicida, capuchón cervical) hasta el inicio de la siguiente menstruación. El uso del medicamento no constituye una contraindicación para continuar con el uso habitual de métodos anticonceptivos hormonales.

Niños.

El medicamento no está indicado para su uso en niños de edad prepuberal con la indicación de anticoncepción de emergencia.

Sobredosificación.

No existen datos sobre reacciones adversas graves tras la ingestión de dosis elevadas de levonorgestrel. La sobredosificación puede provocar náuseas y sangrado de privación. No existe antídoto específico; el tratamiento es sintomático.

Efectos adversos.

El efecto no deseado más común con el uso de levonorgestrel fue la náusea.

Tabla 3

*El carácter del sangrado puede cambiar ligeramente, pero en la mayoría de las mujeres, la siguiente menstruación comienza dentro de los 5-7 días posteriores a la fecha prevista.

**Si la siguiente menstruación se retrasa más de 5 días, se debe descartar un embarazo.

Según datos de estudios poscomercialización, se han notificado adicionalmente las siguientes reacciones adversas:

Del aparato gastrointestinal:

muy raro (< 1/10000): dolor abdominal.

De la piel y tejidos subcutáneos:

muy raro (< 1/10000): erupción cutánea, urticaria, picazón.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias:

muy raro (< 1/10000): dolor pélvico, dismenorrea.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración:

muy raro (< 1/10000): hinchazón de la cara.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 2 comprimidos por blíster, 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Steril-Jen Life Sciences (P) Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

N.º 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry, 605110, India.