LEVOFOLIK

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LEVOFOLIC (LEVOFOLIC)

Composición:

Principio activo: levofolinato de sodio;

1 ml de solución contiene 50 mg de ácido levofolínico (levofolínico), equivalente a 54,65 mg de levofolinato sódico;

Excipientes: hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, agua para preparaciones inyectables, nitrógeno (para llenado del frasco con una atmósfera inerte).

Forma farmacéutica. Solución inyectable o para infusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente de color amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados para contrarrestar los efectos tóxicos de la terapia antineoplásica.

Código ATC V03A F.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El ácido folínico es un derivado formilado del ácido tetrahidrofólico, es decir, la forma activa del ácido fólico. El ácido leucovorina (levofolinato) es el isómero L activo de la forma racémica del ácido folínico. Participa en diversos procesos metabólicos, incluyendo la síntesis de purinas, la síntesis de nucleótidos pirimidínicos y el metabolismo de aminoácidos.

Propiedades farmacodinámicas

Fundamento bioquímico del uso del levofolínato disódico como protección durante el tratamiento con metotrexato

El ácido leucovorina se utiliza frecuentemente para reducir la toxicidad y contrarrestar los efectos adversos de los antagonistas del ácido fólico, como el metotrexato. El ácido leucovorina se transporta a la célula mediante el mismo mecanismo que los antagonistas del ácido fólico y compite con ellos por este transporte, favoreciendo así su eliminación. Asimismo, protege a las células del efecto de los antagonistas del ácido fólico al reponer las reservas disminuidas de ácido fólico en el organismo. El metabolismo del ácido leucovorina no requiere la participación de la enzima dihidrofolato reductasa. Por tanto, el ácido leucovorina actúa como fuente de H4-folatos, puede sortear el bloqueo de la dihidrofolato reductasa causado por los antagonistas del ácido fólico y proporciona una fuente de diversas formas coenzimáticas del ácido fólico.

Fundamento bioquímico del tratamiento combinado con levofolínato disódico y 5-fluorouracilo

El 5-fluorouracilo puede inhibir la síntesis de ADN mediante la unión al enzima timidilato sintetasa. La combinación de levofolínato disódico y fluorouracilo forma un complejo triple estable que incluye la timidilato sintetasa, el 5-fluoro-desoxiuridina monofosfato y el 5,10-metilentetrahidrofolato. Como resultado, se produce una inhibición de la timidilato sintetasa con un efecto inhibidor potenciado sobre la biosíntesis del ADN, lo que a su vez aumenta la citotoxicidad en comparación con la monoterapia con fluorouracilo.

Farmacocinética.

El levofolínato disódico es bioequivalente al levofolínato cálcico, así como al racémico de folinato disódico, en cuanto a las concentraciones plasmáticas del ácido leucovorina y del principal metabolito activo, el ácido 5-metiltetrahidrofólico, tras la administración intravenosa del isómero activo con la misma masa molar.

Reparto. Aproximadamente el 27 % del ácido leucovorina se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de aproximadamente 17,5 litros.

Biotransformación. La forma isomérica activa del ácido leucovorina (L-5-formiltetrahidrofolato) se metaboliza rápidamente en el hígado a ácido 5-metiltetrahidrofólico. Se considera que esta transformación no depende de la presencia de dihidrofolato reductasa.

Eliminación. Aproximadamente el 20 % de la dosis administrada por vía intravenosa se elimina sin cambios (ácido leucovorina) por la orina. El aclaramiento del ácido leucovorina es de aproximadamente 205 ml/min. Tras la administración intravenosa, el período de semivida de eliminación del ácido leucovorina y de su metabolito activo, el ácido 5-metiltetrahidrofólico, es de 0,5 horas y 6,5 horas, respectivamente.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Para reducir el efecto tóxico de los antagonistas del ácido fólico, tales como el metotrexato, durante la terapia citotóxica y en caso de sobredosis en adultos y niños de todas las edades.
• En combinación con 5-fluorouracilo durante la terapia citotóxica.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• El levofolinato disódico no es adecuado para el tratamiento de la anemia perniciosa ni de otras anemias debidas a deficiencia de vitamina B12. Aunque pueden observarse remisiones hematológicas, las manifestaciones neurológicas continúan progresando.
• La combinación de levofolinato disódico y fluorouracilo está contraindicada en:
  • presencia de contraindicaciones para el uso de fluorouracilo;
  • diarrea severa.

No debe iniciarse ni continuarse el tratamiento con levofolinato disódico en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes que presenten síntomas de toxicidad gastrointestinal de cualquier grado de gravedad, hasta que dichos síntomas hayan desaparecido completamente. Los pacientes con diarrea deben mantenerse bajo observación estrecha hasta que la diarrea cese, ya que puede producirse un rápido deterioro clínico que conduzca a un desenlace fatal.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El levofolinato disódico es un antídoto frente a los antagonistas del ácido fólico, como el metotrexato. Tras la administración de metotrexato, una sobredosis de levofolinato disódico puede provocar la pérdida de eficacia del tratamiento con metotrexato («rescate excesivo»).

Si se administra levofolinato disódico en combinación con un antagonista del ácido fólico (por ejemplo, cotrimoxazol, pirimetamina), la eficacia de dicho antagonista puede reducirse o incluso neutralizarse por completo.

El levofolinato disódico puede disminuir la eficacia o neutralizar completamente la acción de los antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, cotrimoxazol, pirimetamina).

La administración concomitante de levofolinato disódico con 5-fluorouracilo potencia la acción y la toxicidad del fluorouracilo.

Se han descrito casos de diarrea potencialmente mortales con la administración conjunta de fluorouracilo a dosis de 600 mg/m² (intravenoso en forma de inyección en bolo, una vez por semana) junto con levofolinato disódico. Cuando se administre levofolinato disódico en combinación con fluorouracilo, la dosis de fluorouracilo debe ser considerablemente menor que la empleada en monoterapia con fluorouracilo.

El levofolinato disódico puede reducir la eficacia de los medicamentos antiepilépticos (fenobarbital, fenitoína, primidona, succinamidas), lo que puede aumentar la frecuencia de crisis epilépticas (debido a que los folatos actúan como uno de los cofactores que intensifican el metabolismo hepático, los niveles plasmáticos de los inductores enzimáticos de los anticonvulsivantes pueden disminuir).

Características de uso.

El dinatrilo levofolinato debe administrarse únicamente por vía intravenosa: ya sea en forma no diluida mediante inyección o por infusión tras dilución. No debe administrarse por vía intratecal. Tras la administración intratecal de ácido fólico tras sobredosis de metotrexato, se han notificado casos con desenlace letal.

Principales

El tratamiento con dinatrilo levofolinato en combinación con metotrexato o 5-fluorouracilo debe realizarse bajo supervisión de un médico oncólogo experimentado.

El dinatrilo levofolinato puede enmascarar los síntomas de anemia perniciosa y de otras anemias debidas a deficiencia de vitamina B12.

Muchos fármacos citotóxicos, que son inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN, provocan macrocitosis (por ejemplo, hidroxiurea, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Esta macrocitosis no debe tratarse con dinatrilo levofolinato.

Pacientes con epilepsia

En pacientes con epilepsia que toman fenobarbital, fenitoína, primidona y succinimidas, puede aumentar la frecuencia de crisis epilépticas debido a la disminución de la concentración plasmática de los fármacos antiepilépticos. En tales casos, es necesario realizar un monitoreo clínico, posiblemente también un monitoreo de la concentración plasmática y, si es necesario, ajustar la dosis de los fármacos antiepilépticos durante el tratamiento con dinatrilo levofolinato y tras su suspensión.

Uso del dinatrilo levofolinato en combinación con 5-fluorouracilo

Cuando se utiliza en combinación con 5-fluorouracilo, el dinatrilo levofolinato puede modificar o potenciar el efecto tóxico del 5-fluorouracilo, especialmente en pacientes ancianos o debilitados. Los efectos tóxicos más frecuentes son leucopenia, inflamación de las mucosas, estomatitis y/o diarrea. Estos efectos adversos pueden ser limitantes de la dosis. Si es necesario reducir la dosis debido a efectos tóxicos durante el tratamiento combinado con 5-fluorouracilo y dinatrilo levofolinato, la dosis de 5-fluorouracilo debe reducirse más que durante la monoterapia con 5-fluorouracilo.

Las manifestaciones de toxicidad gastrointestinal son las más frecuentes y pueden ser muy graves, incluso potencialmente mortales (especialmente estomatitis y diarrea). En casos graves, el tratamiento con 5-fluorouracilo y dinatrilo levofolinato debe suspenderse y debe iniciarse terapia sintomática intravenosa. No debe iniciarse ni continuarse el tratamiento con 5-fluorouracilo en combinación con dinatrilo levofolinato hasta la desaparición completa de los síntomas de toxicidad gastrointestinal, independientemente de su gravedad.

Dado que la diarrea puede ser un signo de toxicidad gastrointestinal, los pacientes con diarrea deben mantenerse bajo estrecha vigilancia hasta la resolución completa de los síntomas, ya que un rápido deterioro clínico puede conducir a un desenlace fatal. Si se presenta diarrea y/o estomatitis, se recomienda reducir la dosis de 5-fluorouracilo hasta la completa resolución de los síntomas. Especial precaución es necesaria en el tratamiento de pacientes ancianos y de pacientes con baja capacidad funcional debido a su enfermedad, ya que son más propensos a la toxicidad. Por ello, debe prestarse especial atención al tratamiento de estos pacientes.

Todos los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de contactar inmediatamente al médico si desarrollan estomatitis (formación de úlceras pequeñas o medianas) y/o diarrea dos veces al día (evacuaciones acuosas o aumento de la motilidad intestinal).

Debe prestarse especial atención al tratamiento de pacientes ancianos, pacientes debilitados y pacientes previamente tratados con radioterapia, ya que estos grupos tienen un riesgo aumentado de toxicidad grave. A estos pacientes se recomienda iniciar el tratamiento con dosis más bajas de 5-fluorouracilo.

Uso del dinatrilo levofolinato en combinación con metotrexato

El dinatrilo levofolinato no debe administrarse simultáneamente con fármacos antineoplásicos antagonistas del ácido fólico (como el metotrexato) con el fin de modificar o eliminar signos clínicos de toxicidad, ya que el efecto terapéutico de los antagonistas podría anularse, salvo en casos de sobredosis de antagonistas del ácido fólico.

Información detallada sobre la reducción de la toxicidad del metotrexato puede encontrarse en el prospecto del metotrexato.

Una sobredosis accidental de antagonistas del ácido fólico, como el metotrexato, debe tratarse inmediatamente como una emergencia. A medida que aumenta el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y la administración de dinatrilo levofolinato, disminuye la eficacia de este último para eliminar los signos de toxicidad. El monitoreo de la concentración de metotrexato en suero es fundamental para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con dinatrilo levofolinato. La eliminación lenta del metotrexato puede deberse a la acumulación de líquido en el espacio intersticial (ascitis, pleuritis), insuficiencia renal, hidratación inadecuada o el uso de antiinflamatorios no esteroideos o salicilatos. En tales circunstancias, pueden estar indicadas dosis más altas de dinatrilo levofolinato o un tratamiento más prolongado.

El dinatrilo levofolinato no protege frente a los efectos tóxicos no hematológicos durante el tratamiento con metotrexato (por ejemplo, nefrotoxicidad debida a la precipitación de metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales). En pacientes con retraso en la eliminación del metotrexato, existe una mayor probabilidad de desarrollar insuficiencia renal reversible y otros efectos tóxicos relacionados con el uso de metotrexato. La insuficiencia renal (ya sea desarrollada durante el tratamiento con metotrexato o presente antes del inicio del tratamiento) potencialmente se asocia con retención en la excreción del metotrexato, por lo que en tales casos puede ser necesario el uso de dinatrilo levofolinato en dosis más altas o durante un período más prolongado.

Debe evitarse el uso de dosis excesivas de dinatrilo levofolinato, ya que esto podría reducir la actividad antitumoral del metotrexato, especialmente en tumores del sistema nervioso central, donde se observa acumulación de dinatrilo levofolinato tras varios ciclos de tratamiento.

Cuando se desarrolla resistencia al metotrexato debido a una alteración del transporte a través de la membrana, también se desarrolla resistencia al ácido folínico, ya que ambas sustancias son transportadas por el mismo sistema de transporte.

Si se detectan alteraciones en los parámetros de laboratorio o síntomas clínicos de toxicidad, siempre debe verificarse si el paciente está tomando otros medicamentos que interactúen con el metotrexato (por ejemplo, que afecten la eliminación del metotrexato o su unión a las proteínas plasmáticas).

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen estudios clínicos adecuados y bien controlados realizados en mujeres embarazadas o en mujeres que amamantan. No se han realizado estudios oficiales de toxicidad reproductiva del dinatrilo levofolinato en animales.

No hay evidencia de que el dinatrilo levofolinato pueda tener efectos perjudiciales cuando se administra durante el embarazo.

El metotrexato debe administrarse durante el embarazo únicamente bajo estrictas indicaciones, cuando el beneficio del medicamento para la madre debe sopesarse frente al riesgo potencial para el feto.

Si a un paciente se le administra metotrexato u otros antagonistas del ácido fólico, no existen restricciones respecto al uso de dinatrilo levofolinato para prevenir efectos adversos o neutralizar la acción tóxica del metotrexato.

El uso del 5-fluorouracilo durante el embarazo o la lactancia está contraindicado. Lo mismo se aplica al tratamiento combinado con 5-fluorouracilo en combinación con dinatrilo levofolinato.

Información más detallada al respecto se encuentra en los prospectos del metotrexato, otros antagonistas del ácido fólico y del 5-fluorouracilo.

No se sabe si el dinatrilo levofolinato pasa a la leche materna. Si es necesario, el dinatrilo levofolinato puede utilizarse durante la lactancia según las indicaciones terapéuticas.

Sin embargo, el metotrexato y el 5-fluorouracilo pueden atravesar a la leche materna, por lo que ambos fármacos están contraindicados durante la lactancia. Las mujeres deben suspender la lactancia antes de iniciar este tratamiento.

Fertilidad No existe información sobre el efecto del ácido folínico mismo sobre la fertilidad y la función reproductiva general.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El dinatrilo levofolinato no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El estado general del paciente tendrá mayor relevancia que el efecto provocado por este fármaco.

Vía de administración y dosis.

Tratamiento combinado en combinación con 5-fluorouracilo

El tratamiento combinado con levofolínato de sodio dinatríco y 5-fluorouracilo debe ser prescrito por un médico con experiencia en la combinación de folinatos con 5-fluorouracilo en el tratamiento de la terapia citotóxica.

Existen diferentes esquemas terapéuticos con distintas dosis del medicamento, aunque hasta la fecha no se ha demostrado la superioridad de ninguno de ellos.

A continuación se describen algunos esquemas de tratamiento para adultos y pacientes de edad avanzada con cáncer colorrectal avanzado o metastásico.

Esquema con ciclos repetidos cada dos semanas

Administrar ácido levofolínico en dosis de 100 mg/m² de superficie corporal (equivalente a 109,3 mg/m² de superficie corporal de levofolínato de sodio dinatríco) mediante infusión intravenosa durante dos horas, seguido de 5-fluorouracilo en dosis de 400 mg/m² de superficie corporal mediante inyección intravenosa en bolo, y 5-fluorouracilo en dosis de 600 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa durante 22 horas, durante los siguientes 2 días, cada 2 semanas, en los días 1 y 2.

Esquema con ciclos semanales

Administrar ácido levofolínico en dosis de 10 mg/m² de superficie corporal (equivalente a 10,93 mg/m² de superficie corporal de levofolínato de sodio dinatríco) mediante inyección intravenosa en bolo, o en dosis de 100–250 mg/m² de superficie corporal (equivalente a 109,3–273,25 mg/m² de superficie corporal de levofolínato de sodio dinatríco) mediante infusión intravenosa durante dos horas; administrar 5-fluorouracilo en dosis de 500 mg/m² de superficie corporal mediante inyección intravenosa en bolo, durante o al final de la infusión de levofolínato de sodio dinatríco.

Esquema con ciclos mensuales: durante los primeros 5 días del ciclo, administrar diariamente levofolínato de sodio dinatríco en dosis de 10 mg/m² de superficie corporal (equivalente a 10,93 mg/m² de superficie corporal de levofolínato de sodio dinatríco) mediante inyección intravenosa en bolo, o en dosis de 100–250 mg/m² de superficie corporal (equivalente a 109,3–273,25 mg/m² de superficie corporal de levofolínato de sodio dinatríco) mediante infusión intravenosa durante dos horas, seguido inmediatamente por 5-fluorouracilo en dosis de 425 o 370 mg/m² de superficie corporal mediante inyección intravenosa en bolo.

Durante el tratamiento combinado con 5-fluorouracilo y levofolínato de sodio dinatríco, puede surgir la necesidad de ajustar la dosis de 5-fluorouracilo y los intervalos entre sus administraciones, dependiendo del estado del paciente, la respuesta clínica al tratamiento y los efectos tóxicos limitantes de la dosis. Las recomendaciones pertinentes se encuentran en el prospecto del 5-fluorouracilo. No es necesario reducir la dosis de levofolínato de sodio dinatríco.

El número necesario de ciclos de tratamiento lo determinará el médico.

Niños

No existen datos sobre el uso de esta combinación en niños.

Levofolínato de sodio dinatríco como protección en el tratamiento con metotrexato

Dado que el esquema de tratamiento con levofolínato de sodio dinatríco depende en gran medida de las dosis y esquemas de tratamiento con metotrexato en dosis medias o altas, se recomienda consultar el protocolo de tratamiento con metotrexato aplicable para determinar el régimen de dosificación del levofolínato de sodio dinatríco. Por tanto, es preferible referirse al protocolo específico de dosis medias o altas de metotrexato en uso para establecer la dosis y vía de administración del levofolínato de sodio dinatríco.

A continuación se ofrecen recomendaciones orientativas para la administración de levofolínato de sodio dinatríco en adultos, pacientes de edad avanzada y niños.

El levofolínato de sodio dinatríco debe administrarse por vía parenteral a pacientes con síndrome de malabsorción u otras enfermedades gastrointestinales en las que no se garantice la absorción intestinal del fármaco.

El ácido levofolínico en dosis superiores a 12,5–25 mg debe administrarse por vía parenteral, teniendo en cuenta el efecto de saturación en la absorción del levofolínato de sodio dinatríco en el tracto gastrointestinal.

La protección con levofolínato de sodio dinatríco es necesaria cuando se utiliza metotrexato en dosis superiores a 500 mg/m² de superficie corporal, y recomendable con dosis de metotrexato entre 100 y 500 mg/m² de superficie corporal.

La dosis y duración del tratamiento con levofolínato de sodio dinatríco se determinarán principalmente en función de las dosis y esquemas de tratamiento con metotrexato, la presencia de síntomas de toxicidad y los parámetros individuales de excreción de metotrexato. Habitualmente, el ácido levofolínico debe administrarse en dosis de 7,5 mg (3–6 mg/m² de superficie corporal) entre 12 y 24 horas (no más allá de las 24 horas) tras el inicio de la infusión de metotrexato. Posteriormente, se deben administrar dosis idénticas de levofolínato de sodio dinatríco cada 6 horas durante 72 horas. Tras varias administraciones parenterales, puede pasarse a la vía oral.

Además del tratamiento con levofolínato de sodio dinatríco, es necesario adoptar medidas para acelerar la excreción del metotrexato.

Estas medidas incluyen:

• Alcalinización de la orina, elevando el pH por encima de 7,0 antes del inicio de la infusión de metotrexato (para aumentar la solubilidad del metotrexato y sus metabolitos).
• Mantener un diuresis de 1800–2000 cm³/m²/24 h mediante aumento de la hidratación por vía oral o intravenosa durante el segundo, tercer y cuarto día tras el tratamiento con metotrexato.
• Medir la concentración de metotrexato en plasma, nitrógeno ureico en sangre y nivel de creatinina en el segundo, tercer y cuarto día.

Estas medidas deben mantenerse mientras la concentración de metotrexato en plasma sea superior a 10⁻⁷ mol (0,1 µmol).

En algunos pacientes puede observarse retardo en la eliminación del metotrexato. Esto puede deberse al acumulo en un tercer espacio (por ejemplo, ascitis o derrame pleural), insuficiencia renal o hidratación inadecuada. En tales circunstancias, pueden estar indicadas dosis más altas de levofolínato de sodio dinatríco o un tratamiento prolongado. En pacientes con retraso en la eliminación temprana del metotrexato, es probable que se desarrolle una insuficiencia renal reversible.

A las 48 horas tras el inicio de la infusión de metotrexato, debe medirse la concentración residual de metotrexato en sangre. Si la concentración de metotrexato supera 0,5 µmol/l, la dosis de levofolínato de sodio dinatríco debe ajustarse según la tabla:

La terapia protectora debe continuarse e intensificarse. El dinatrilo levofolínato debe administrarse en las dosis indicadas a continuación cada 6 horas durante otras 48 horas, o hasta alcanzar una concentración de metotrexato < 0,05 µmol/l:

• en caso de concentración de metotrexato ≥ 0,5 µmol/l – en dosis de 15 mg/m² de superficie corporal;
• en caso de concentración de metotrexato ≥ 1,0 µmol/l – en dosis de 100 mg/m² de superficie corporal;
• en caso de concentración de metotrexato ≥ 2,0 µmol/l – en dosis de 200 mg/m² de superficie corporal.

Además de la terapia con dinatrilo levofolínato, deben adoptarse medidas para acelerar la excreción del metotrexato (mantenimiento de un diuresis elevado, alcalinización de la orina) y determinar diariamente el nivel de creatinina en suero para controlar la función renal.

Vía de administración

El dinatrilo levofolínato se administra por vía intravenosa: bien en forma no diluida mediante inyección, bien en forma de infusión tras dilución. El dinatrilo levofolínato no debe administrarse por vía intratecal.

Niños.

El dinatrilo levofolínato puede utilizarse en niños de todas las edades como agente protector para prevenir el efecto tóxico del metotrexato, así como antídoto en caso de sobredosis e intoxicación por metotrexato y otros antagonistas del ácido fólico.

Sobredosis.

No se han descrito consecuencias negativas tras la administración de dinatrilo levofolínato en dosis considerablemente superiores a las recomendadas.

En el tratamiento con metotrexato, una sobredosis de dinatrilo levofolínato podría provocar una disminución del efecto terapéutico del metotrexato.

En caso de sobredosis de 5-fluorouracilo en combinación con dinatrilo levofolínato, deben adoptarse las medidas recomendadas para la sobredosis de 5-fluorouracilo.

Efectos adversos.

Efectos adversos durante el uso para todas las indicaciones

Del sistema nervioso

Raro. Aumento de la frecuencia de crisis epilépticas.

Del tracto gastrointestinal

Raro. Trastornos gastrointestinales tras la administración de levofolinato disódico en dosis altas.

Efectos generales y reacciones locales

Poco frecuente. Se ha observado fiebre tras la administración de levofolinato disódico en forma de solución inyectable.

Del sistema inmunitario

Muy raro. Reacciones alérgicas, incluyendo urticaria y reacciones anafilactoides/anafilácticas.

Alteraciones psiquiátricas

Raro. Insomnio, agitación y depresión tras la administración de levofolinato disódico en dosis altas.

Efectos adversos durante la terapia combinada con 5-fluorouracilo

En general, el perfil de seguridad depende del régimen de tratamiento con 5-fluorouracilo, ya que la toxicidad del 5-fluorouracilo se potencia con esta combinación.

Del sistema sanguíneo y sistema linfático

Muy frecuente. Insuficiencia de la función de la médula ósea, incluyendo casos letales.

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Desconocido. Hipernatremia.

De la piel y tejidos subcutáneos

Frecuente. Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.

Efectos generales y reacciones locales

Muy frecuente. Mucositis, incluyendo estomatitis y queilitis. Se han registrado casos letales debidos a mucositis.

Efectos adversos con el régimen de tratamiento con administración mensual de medicamentos

Del tracto gastrointestinal

Muy frecuente. Náuseas y vómitos.

El levofolinato disódico no potencia otros efectos tóxicos del 5-fluorouracilo (en particular, la neurotoxicidad).

Efectos adversos con el régimen de tratamiento con administración semanal de medicamentos

Del tracto gastrointestinal

Muy frecuente. Diarrea con grados más altos de toxicidad y deshidratación, que requieren hospitalización del paciente, en casos aislados incluso con desenlace letal.

Período de validez. 3 años.

Después de mezclarse con solución de fluorouracilo o diluirse con solución salina al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %, la estabilidad química y física se mantuvo durante 72 horas a una temperatura de 20–25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. Si la solución no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable de la duración y condiciones de almacenamiento, que no deben exceder las 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el refrigerador a una temperatura de 2–8 °C. Mantener el frasco en su envase de cartón para protegerlo de la luz solar.

Incompatibilidad.

No debe mezclarse con otras soluciones. Para la dilución, utilizar únicamente las soluciones indicadas en la sección «Forma de administración y dosis».

Envase. 1 ml, 4 ml y 9 ml en frascos de vidrio incoloro (tipo I), cerrados con tapón de goma de bromobutilo y tapa de aluminio nº 1 y nº 5, en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Theaterstraße, 6, 22880 Wedel, Alemania.