LEVEBRAIN

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LEVEBRAIN (LEVEBRAIN)

Composición:

Principio activo: levitiracetam;

1 tableta recubierta con película contiene levitiracetam 250 mg o 500 mg o 1000 mg;

Excipientes: dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, povidona K30, almidón parcialmente pregelatinizado de maíz, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película:

tabletas recubiertas con película de 250 mg (Opadry II Blue 85F20400): alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, macrogol, dióxido de titanio (E 171), talco, laca de aluminio del indigocarmín (E 132);

tabletas recubiertas con película de 500 mg (Opadry II Yellow 85F220095): alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, macrogol, dióxido de titanio (E 171), talco, óxido de hierro amarillo (E 172), tartracina (E 102), azul brillante FCF (E 110);

tabletas recubiertas con película de 1000 mg (Opadry II White 85F18422): alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, macrogol, dióxido de titanio (E 171), talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

tabletas de 250 mg: tabletas de forma ovalada, biconvexas, recubiertas con película de color azul, con una línea de división en un lado;

tabletas de 500 mg: tabletas de forma ovalada, biconvexas, recubiertas con película de color amarillo, con una línea de división en un lado;

tabletas de 1000 mg: tabletas de forma ovalada, biconvexas, recubiertas con película de color blanco, con una línea de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiepilépticos. Levitiracetam. Código ATC N03A X14.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El principio activo levitiracetam es un derivado del pirrolidón (el enantiómero S del alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida), cuya estructura química difiere de la de los medicamentos antiepilépticos conocidos.

El mecanismo de acción del levitiracetam no está completamente esclarecido. Según estudios realizados in vitro y in vivo, se supone que el levitiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro mostraron que el levitiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca²⁺ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca²⁺ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca²⁺ desde los depósitos intraneuronales. Además, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo regulado por GABA y glicina inducida por el zinc y las β-carbolinas. Asimismo, en estudios in vitro, el levitiracetam se une a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A (SV2A), que participa en la fusión de las vesículas y en la liberación de neurotransmisores. La afinidad (en orden de magnitud) del levitiracetam y sus análogos correspondientes por la proteína SV2A correlacionó con la potencia de su efecto anticonvulsivo en modelos de epilepsia auditiva en ratones. Estos resultados permiten suponer que la interacción entre el levitiracetam y la proteína SV2A podría explicar parcialmente el mecanismo de acción antiepiléptica del levitiracetam.

El levitiracetam proporciona protección contra convulsiones en una amplia variedad de modelos de crisis parciales y generalizadas primarias en animales, sin provocar efectos proconvulsivos. El metabolito principal es inactivo.

En humanos, la actividad del levitiracetam ha sido confirmada tanto en crisis focales como generalizadas (manifestaciones epileptiformes/reacción fotoparoxística), lo que indica un amplio espectro del perfil farmacológico del levitiracetam.

Farmacocinética.

El levitiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal, independiente del tiempo y presenta una baja variabilidad inter- e intra-individual. Tras la administración repetida de levitiracetam, el aclaramiento no cambia. No se han observado efectos del sexo, la raza o el ritmo circadiano sobre la farmacocinética. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes epilépticos.

Debido a la absorción completa y lineal, la concentración plasmática de levitiracetam puede predecirse a partir de la dosis oral de levitiracetam expresada en miligramos por kilogramo de peso corporal. Por lo tanto, no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levitiracetam.

En adultos y niños se observó una fuerte correlación entre la concentración de levitiracetam en saliva y en plasma sanguíneo (la relación de concentraciones saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 tras la toma de comprimidos para administración oral y a las 4 horas tras la toma de solución oral).

Adultos y adolescentes

Absorción

El levitiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza a las 1,3 horas tras la toma de levitiracetam. El estado de equilibrio se alcanza a los 2 días con la administración de levitiracetam dos veces al día. La Cmax suele ser de 31 µg/ml y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras dosis repetidas de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica por la ingesta de alimentos.

Distribución

No existen datos sobre la distribución del levitiracetam en los tejidos humanos. Ni el levitiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del levitiracetam oscila entre 0,5 l/kg y 0,7 l/kg, aproximadamente equivalente al volumen total de agua corporal.

Metabolismo

El metabolismo del levitiracetam en humanos es escaso. La vía principal del metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal – ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observó en numerosos tejidos, incluyendo células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

Asimismo, se han identificado dos metabolitos secundarios: uno formado por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis) y otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis).

Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6 % de la dosis.

No se observó conversión cruzada de los enantiómeros del levitiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.

En estudios in vitro, el levitiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 hepático humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), ni de la glucuroniltransferasa (UGT1A1 y UGT1A6) ni de la epóxido hidrolasa. Además, el levitiracetam no inhibe in vitro la glucuronidación del ácido valproico.

En cultivos de hepatocitos humanos, el levitiracetam mostró un efecto débil o nulo sobre CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. El levitiracetam indujo débilmente CYP2B6 y CYP3A4. Los datos in vitro y in vivo sobre interacciones con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que in vivo no se espera una inducción enzimática clínicamente significativa. Por lo tanto, es poco probable la interacción del levitiracetam con otras sustancias o viceversa.

Eliminación

El período de semieliminación (t1/2) del levitiracetam en plasma en adultos fue de 7 ± 1 hora y no dependió de la dosis, la vía de administración ni de la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg.

La mayor parte del levitiracetam, en promedio el 95 % de la dosis, se elimina por vía renal (aproximadamente el 93 % de la dosis se excreta en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se elimina por heces.

La excreción acumulada en orina del levitiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, en las primeras 48 horas. El aclaramiento renal del levitiracetam y del ucb L057 fue de 0,6 ml/min/kg y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que el levitiracetam se elimina mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, y que el metabolito principal también se elimina mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación del levitiracetam se correlaciona con el aclaramiento de creatinina.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, el período de semieliminación (t1/2) aumenta aproximadamente un 40 % (10–11 horas). Esto se debe a alteraciones en la función renal en esta población (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes con alteración de la función renal

El aclaramiento aparente total del levitiracetam y de su metabolito principal se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, en pacientes con alteración renal moderada o grave se recomienda ajustar la dosis de mantenimiento diaria de levitiracetam según el aclaramiento de creatinina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes con anuria en estadio terminal de enfermedad renal, el período de semieliminación (t1/2) fue de aproximadamente 25 horas entre sesiones de diálisis y de 3,1 horas durante la diálisis. Durante una sesión fraccionada de diálisis de 4 horas, se eliminó el 51 % del levitiracetam.

Pacientes con alteración de la función hepática

El aclaramiento del levitiracetam no se modificó en pacientes con alteración hepática leve o moderada. En la mayoría de los pacientes con alteración hepática grave, el aclaramiento del levitiracetam se redujo en más del 50 % debido a la alteración concomitante de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Población pediátrica

Niños de 4 a 12 años

Tras una dosis única (20 mg/kg) en niños epilépticos (de 6 a 12 años), el t1/2 del levitiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente corregido por peso corporal fue aproximadamente un 30 % mayor que en adultos epilépticos. Tras la administración oral repetida (20–60 mg/kg/día) en niños epilépticos (4–12 años), el levitiracetam se absorbió rápidamente. La Cmax se alcanzó entre 0,5 y 1 hora tras la dosis. La Cmax y el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» aumentaron de forma lineal y dependieron de la dosis. El t1/2 fue de aproximadamente 5 horas y el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Monoterapia (fármaco de primera elección) en:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad con epilepsia recién diagnosticada.

Como terapia adyuvante en:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños a partir de 6 años de edad con epilepsia;
• Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil;
• Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al levitiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos antiepilépticos

Los datos precomercialización y los obtenidos durante estudios clínicos en adultos indican que el levitiracetam no afecta las concentraciones plasmáticas de los antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni estos últimos afectan la farmacocinética del levitiracetam.

No existen datos sobre interacciones clínicamente relevantes del levitiracetam en pacientes pediátricos, ni en adultos que recibieron hasta 60 mg/kg/día.

La evaluación de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años de edad) confirmó que la terapia adyuvante con levitiracetam por vía oral no influyó en las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del carbamazepino y del valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levitiracetam es un 20 % mayor en niños que toman medicamentos anticonvulsivos inductores enzimáticos. No se requiere ajuste de dosis.

Probenecida

La probenecida (500 mg 4 veces al día), un agente que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito principal, pero no del propio levitiracetam. No obstante, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas.

Metotrexato

Se han notificado casos de disminución del aclaramiento del metotrexato cuando se administra simultáneamente con levitiracetam, lo que conduce a un aumento o prolongación de la concentración plasmática de metotrexato hasta niveles potencialmente tóxicos. Se debe controlar cuidadosamente los niveles plasmáticos de metotrexato y de levitiracetam en pacientes que reciban ambos medicamentos simultáneamente.

Anticonceptivos orales e interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos

El levitiracetam en una dosis diaria de 1000 mg no altera la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de la hormona luteinizante y progesterona) no se modificaron.

El levitiracetam en una dosis diaria de 2000 mg no altera la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; los valores del tiempo de protrombina permanecieron sin cambios. La digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina, por su parte, no afectan la farmacocinética del levitiracetam cuando se administran conjuntamente.

Laxantes

En casos aislados se ha notificado una reducción de la eficacia del levitiracetam cuando se administra simultáneamente con un laxante osmótico (macrogol) por vía oral. Por tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral dentro de una hora antes ni dentro de una hora después de la administración de levitiracetam.

Alimentos y alcohol

El grado de absorción del levitiracetam no depende de la ingesta de alimentos, aunque la velocidad de absorción es ligeramente reducida cuando se toma con alimentos. No existen datos sobre la interacción entre el levitiracetam y el alcohol.

Características de uso.

Pacientes con insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir un ajuste de la dosis de levitiracetam. Se recomienda evaluar la función renal en pacientes con alteraciones hepáticas graves antes de determinar la dosis del medicamento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Lesión renal aguda

La administración de levitiracetam se ha asociado muy raramente con lesión renal aguda, cuyo tiempo de aparición ha variado desde varios días hasta varios meses.

Análisis sanguíneo general

Se han descrito casos raros de disminución en el número de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados con el uso de levitiracetam, generalmente al comienzo del tratamiento. Se recomienda realizar un análisis completo de sangre en pacientes que presenten debilidad marcada, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones en la coagulación sanguínea (véase la sección «Reacciones adversas»).

Suicidio

En pacientes que reciben tratamiento con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levitiracetam) se han observado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas. Un metaanálisis de ensayos aleatorizados y controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento del riesgo de aparición de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no está estudiado. Debido a la existencia de este riesgo, se debe controlar el estado de los pacientes en busca de signos de depresión, pensamientos y comportamientos suicidas, y ajustar el tratamiento si fuera necesario. Los pacientes (o sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de informar a su médico sobre cualquier síntoma de depresión, pensamientos o comportamientos suicidas.

Comportamiento inusual o agresivo

Levitiracetam puede provocar síntomas psicóticos y alteraciones del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Durante el tratamiento, se debe observar a los pacientes en busca de signos psiquiátricos que indiquen cambios importantes en el estado de ánimo y/o personalidad. Si aparece este tipo de comportamiento, se recomienda adaptar el tratamiento o suspender progresivamente el medicamento. En caso de que sea necesario interrumpir el tratamiento, véase la información en la sección «Posología y forma de administración».

Agravamiento de las crisis

Como con otros medicamentos antiepilépticos, el uso de levitiracetam puede rara vez aumentar la frecuencia o gravedad de las crisis. Este efecto paradójico se ha notificado principalmente durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con levitiracetam o al aumentar la dosis. Este efecto fue reversible tras la suspensión del medicamento o la reducción de la dosis. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si se produce un empeoramiento de la epilepsia.

Por ejemplo, se han notificado casos de falta de eficacia o empeoramiento de convulsiones en pacientes con epilepsia asociada a mutaciones en la subunidad alfa 8 del canal de sodio dependiente del potencial (SCN8A).

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG)

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo QT en el ECG. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT, en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que afectan al intervalo QT, y en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o desequilibrio electrolítico.

Niños

La forma de comprimidos del medicamento no es adecuada para su uso en lactantes y niños menores de 6 años. Los datos disponibles en niños no indican efectos sobre el desarrollo ni sobre la maduración sexual. Sin embargo, el impacto a largo plazo sobre la capacidad de aprendizaje, inteligencia, desarrollo, funciones endocrinas, maduración sexual y función reproductiva en niños sigue siendo desconocido.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Se deben proporcionar recomendaciones especiales a las mujeres en edad fértil. El tratamiento con levitiracetam debe revisarse si una mujer planea quedarse embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión repentina de levitiracetam, ya que podría provocar crisis convulsivas, con consecuencias graves para la mujer y el feto. Siempre que sea posible, se debe preferir la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de la combinación de fármacos.

Embarazo

Una gran cantidad de datos poscomercialización procedentes de mujeres embarazadas que han utilizado levitiracetam (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 utilizaron levitiracetam durante el primer trimestre) no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas. Existe únicamente un número limitado de datos sobre el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos a monoterapia con levitiracetam in utero. Sin embargo, los estudios epidemiológicos existentes (aproximadamente 100 niños) no indican un riesgo aumentado de trastornos o retraso en el desarrollo del sistema nervioso. El medicamento puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda utilizar la dosis más baja eficaz. Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden alterar la concentración de levitiracetam. Durante el embarazo se ha observado una disminución en la concentración plasmática de levitiracetam. Esta disminución es más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración basal previa al embarazo). Se debe garantizar una adecuada vigilancia clínica en mujeres embarazadas que toman levitiracetam.

Período de lactancia

Levitiracetam atraviesa la leche materna, por lo tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si es necesario utilizar levitiracetam durante la lactancia, se debe sopesar cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento frente a la importancia de la lactancia.

Efecto sobre la función reproductiva

No se ha observado efecto sobre la función reproductiva en estudios realizados en animales. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Levitiracetam afecta ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia, mareo y otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por lo tanto, estos pacientes deben tener precaución al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir vehículos o manejar maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está afectada.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración oral. Las tabletas deben tomarse con una cantidad suficiente de líquido, independientemente de la ingestión de alimentos. La dosis diaria debe dividirse en dos tomas iguales.

Crisis parciales

La dosis recomendada para monoterapia (pacientes a partir de 16 años de edad) y terapia adyuvante es la misma y se indica a continuación.

Todas las indicaciones

Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años de edad) con peso corporal igual o superior a 50 kg

La dosis terapéutica inicial del medicamento es de 500 mg dos veces al día. Esta es la dosis inicial que se prescribe el primer día de tratamiento. Sin embargo, el médico puede optar por una dosis inicial más baja de 250 mg dos veces al día, basándose en la evaluación del equilibrio entre la reducción de la frecuencia de convulsiones y las posibles reacciones adversas. Esta dosis puede aumentarse a 500 mg dos veces al día tras 2 semanas. Dependiendo del cuadro clínico y la tolerancia al levetiracetam, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 1500 mg dos veces al día. Los ajustes de dosis pueden realizarse en incrementos de 250 mg o 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas.

Niños a partir de 6 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg

El médico debe elegir la forma farmacéutica, la dosificación y el tipo de presentación más adecuados según el peso, la edad y la dosis requerida. Para obtener información sobre el ajuste de la dosis según el peso corporal, véase la sección «Niños».

Interrupción del tratamiento

Si es necesario interrumpir el tratamiento con el medicamento, se recomienda hacerlo de forma gradual (por ejemplo, en adultos y adolescentes con peso corporal igual o superior a 50 kg, reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas; en niños y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg, reducir la dosis única en no más de 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

La dosis diaria de levetiracetam debe ajustarse individualmente según la función renal.

Pacientes con alteración de la función renal

La dosis diaria de levetiracetam debe ajustarse individualmente según la función renal.

Para ajustar la dosis en adultos, debe utilizarse la tabla que se indica a continuación.

Para ajustar la dosis mediante la tabla, es necesario determinar la tasa de aclaramiento de creatinina (AC) en ml/min.

El AC en adultos y adolescentes con peso corporal superior a 50 kg puede calcularse a partir de la concentración plasmática de creatinina mediante la siguiente fórmula:

[140 ─ edad (años)] × peso corporal (kg)
AC (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (para mujeres).
72 × creatinina plasmática (mg/dl)

Posteriormente, el AC debe corregirse según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:

AC (ml/min)
AC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73
SC del paciente (m²)

Tabla 1

Régimen de dosificación para adultos y adolescentes con alteración de la función renal y peso corporal superior a 50 kg

(1) El primer día de tratamiento se recomienda una dosis de carga de 750 mg.

(2) Tras la diálisis se recomienda tomar una dosis adicional de 250–500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que el aclaramiento de levetiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con pacientes adultos con alteraciones de la función renal.

En adolescentes y niños, la CLcr (ml/min/1,73 m²) puede calcularse a partir de la concentración plasmática de creatinina (mg/dl), utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):

Altura (cm) × ks
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------
Creatinina plasmática (mg/dl)

En niños menores de 13 años y adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.

Tabla 2

Esquema posológico para niños y adolescentes con alteraciones de la función renal y peso corporal inferior a 50 kg

(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas, se debe utilizar levitiracetam en forma de solución oral.

(2) En el primer día de tratamiento, se recomienda administrar una dosis de carga de levitiracetam de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Tras la diálisis, se recomienda administrar una dosis adicional de 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis de levitiracetam en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. En pacientes con alteraciones hepáticas graves, la depuración de creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por tanto, en pacientes con una depuración de creatinina < 60 ml/min/1,73 m², se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento de levitiracetam en un 50 %.

Población pediátrica

El médico deberá elegir la forma farmacéutica, la concentración y la presentación de levitiracetam más adecuadas según la edad, el peso corporal y la dosis calculada.

El medicamento en forma de comprimidos no se recomienda para niños menores de 6 años. A este grupo de pacientes se debe administrar levitiracetam en forma de solución oral. Además, las concentraciones disponibles en comprimidos no son adecuadas para el tratamiento inicial de niños con peso inferior a 25 kg, para pacientes que no puedan tragar comprimidos o para la administración de dosis inferiores a 250 mg. En todos estos casos, el tratamiento debe iniciarse con levitiracetam en forma de solución oral.

Monoterapia

La seguridad y eficacia del levitiracetam como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Adolescentes (de 16 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg con crisis parciales con o sin generalización secundaria, con epilepsia recién diagnosticada

(véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg»).

Terapia adyuvante para niños de 6 años en adelante y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg

Se recomienda administrar levitiracetam en forma de solución oral a lactantes y niños menores de 6 años.

A niños a partir de 6 años se debe administrar la solución oral para dosis del medicamento inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas.

Para todas las indicaciones, se debe utilizar la dosis mínima eficaz de levitiracetam. La dosis inicial para un niño o adolescente con un peso corporal de 25 kg debe ser de 250 mg dos veces al día; la dosis máxima es de 750 mg dos veces al día.

A niños con un peso corporal superior a 50 kg se les debe administrar la dosis según el esquema indicado para adultos (véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg» para todas las indicaciones).

Terapia adyuvante para lactantes de 1 a 6 meses de edad

Se debe administrar levitiracetam en forma de solución oral a lactantes.

Niños.

El medicamento en forma de comprimidos no se recomienda para niños menores de 6 años. Se debe administrar levitiracetam en forma de solución oral a lactantes de 1 mes de edad y a niños menores de 6 años.

Sobredosificación.

Síntomas

En caso de sobredosificación con levitiracetam se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión respiratoria, depresión del nivel de conciencia y coma.

Tratamiento

En caso de sobredosificación aguda, se debe realizar lavado gástrico o provocar el vómito. No existe antídoto específico. Si es necesario, se debe realizar un tratamiento sintomático, incluyendo la utilización de hemodiálisis (se elimina hasta el 60 % del levitiracetam y el 74 % de su metabolito primario).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, astenia y mareo. El perfil de seguridad de levacetamol generalmente es similar en diferentes grupos de edad (adultos y niños) cuando se utiliza según las indicaciones establecidas.

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización se indican según la clasificación por órganos y sistemas, con la frecuencia correspondiente. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10000).

Infecciones e infestaciones:

muy frecuente: nasofaringitis; rara: infección.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

poco frecuente: trombocitopenia, leucopenia; rara: neutropenia, pancitopenia, agranulocitosis.

Trastornos del sistema inmunitario:

rara: reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)1, hipersensibilidad (incluyendo angioedema y anafilaxia).

Trastornos de la nutrición y de la ingesta de alimentos:

frecuente: anorexia; poco frecuente: aumento o disminución de peso; rara: hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos:

frecuente: depresión, hostilidad/agresividad, ansiedad, insomnio, nerviosismo/irritabilidad; poco frecuente: intentos de suicidio, pensamientos suicidas, trastornos psicóticos, conducta anormal, alucinaciones, ira, confusión mental, ataques de pánico, labilidad afectiva/cambios de humor, excitación; rara: suicidio, trastornos de la personalidad, alteración del pensamiento, delirio; muy rara: trastornos obsesivo-compulsivos2.

Trastornos del sistema nervioso:

muy frecuente: somnolencia, cefalea; frecuente: convulsiones, alteración del equilibrio, mareo, letargo, temblor; poco frecuente: amnesia, alteración de la memoria, ataxia/al alteración de la coordinación, parestesia, alteración de la atención; rara: hiperquinesia, discinesia, coreoatetosis, alteración de la marcha, encefalopatía, empeoramiento de las convulsiones, síndrome neuroléptico maligno3.

Trastornos oculares:

poco frecuente: diplopía, visión borrosa.

Trastornos de la audición y del laberinto:

frecuente: vértigo.

Trastornos cardíacos:

rara: prolongación del intervalo QT en el ECG.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

frecuente: tos.

Trastornos gastrointestinales:

frecuente: diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos, dolor abdominal; rara: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:

poco frecuente: alteraciones en las pruebas de función hepática; rara: hepatitis, insuficiencia hepática.

Trastornos renales y urinarios:

rara: lesión renal aguda.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

frecuente: erupción cutánea; poco frecuente: eccema, prurito, alopecia; rara: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo:

poco frecuente: mialgia, debilidad muscular; rara: rabdomiólisis e incremento del nivel de creatinfosfocinasa en plasma3.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

frecuente: astenia/astenia.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos:

poco frecuente: lesiones.

1Véase la descripción de reacciones adversas individuales a continuación.

2Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos muy raros de desarrollo de trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) en pacientes con antecedentes de TOC o trastornos psiquiátricos.

3La prevalencia es significativamente mayor en pacientes japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.

Datos disponibles también indican una posible predisposición de la población japonesa al síndrome neuroléptico maligno (SNM).

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones de hipersensibilidad poliorgánica

En pacientes que recibieron levacetamol, rara vez se han notificado reacciones de hipersensibilidad multisistémicas (también conocidas como reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)). Las manifestaciones clínicas pueden desarrollarse entre 2 y 8 semanas después del inicio del tratamiento. Este estado se asocia con diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, erupción cutánea, edema facial, linfadenopatía, alteraciones hematológicas, y puede estar asociado con afectación de múltiples órganos, principalmente el hígado. Ante la sospecha de una reacción de hipersensibilidad poliorgánica, se debe interrumpir el uso del medicamento.

El riesgo de anorexia aumenta con la administración concomitante de levacetamol y topiramato.

En casos de alopecia, en algunos pacientes se observó recuperación del cabello tras la interrupción del tratamiento con levacetamol.

En casos de pancitopenia, en algunos casos se observó supresión de la médula ósea.

Los casos de encefalopatía generalmente se observaron al comienzo del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Niños.

Entre los pacientes de 1 mes a 4 años de edad, un total de 190 pacientes recibieron tratamiento con levacetamol en estudios controlados con placebo y estudios abiertos adicionales. De estos pacientes, 60 recibieron levacetamol en estudios controlados con placebo. Entre los pacientes de 4 a 16 años de edad, un total de 645 pacientes recibieron tratamiento con levacetamol en estudios controlados con placebo y estudios abiertos adicionales. De estos pacientes, 233 recibieron levacetamol en estudios controlados con placebo. En ambos grupos de edad mencionados, estos datos se complementan con información del período poscomercialización.

Además, en un estudio poscomercialización de seguridad del medicamento, 101 lactantes menores de 12 meses recibieron tratamiento. No se obtuvieron datos nuevos sobre la seguridad del uso de levacetamol en lactantes con epilepsia menores de 12 meses.

El perfil de reacciones adversas de levacetamol es generalmente similar en diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas para epilepsia. Los resultados sobre la seguridad del medicamento en niños obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo coinciden con el perfil de seguridad de levacetamol en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y la psiquis, que fueron más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, se observaron con mayor frecuencia vómitos (muy frecuentes, 11,2 %), excitación (frecuente, 3,4 %), cambios de humor (frecuente, 2,1 %), labilidad afectiva (frecuente, 1,7 %), agresividad (frecuente, 8,2 %), conducta anormal (frecuente, 5,6 %) y letargo (frecuente, 3,9 %) en comparación con otros grupos de edad o con el perfil general de seguridad. En lactantes y niños de 1 mes a 4 años, se observaron con mayor frecuencia irritabilidad (muy frecuente, 11,7 %) y alteración de la coordinación (frecuente, 3,3 %) en comparación con otros grupos de edad o con el perfil general de seguridad.

En un estudio doble ciego, controlado con placebo y activo, diseñado para demostrar la no inferioridad del medicamento en niños, se evaluó el impacto de levacetamol sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de 4 a 16 años con crisis parciales. Levacetamol no mostró diferencias (no fue menos eficaz) respecto al placebo en cuanto al cambio desde el valor basal en atención y memoria según la escala Leiter-R, ni en el índice total de prueba de memoria en la población según protocolo. Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un aumento en la conducta agresiva en pacientes tratados con levacetamol, evaluada de forma estandarizada y sistemática mediante herramientas validadas (Cuestionario de Comportamiento Infantil de Achenbach – CBCL). Sin embargo, en pacientes que recibieron levacetamol en un estudio abierto de seguimiento a largo plazo, en promedio no se observó empeoramiento de las funciones conductuales y emocionales; en particular, los índices de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Fecha de la última revisión.