LAMAL®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LAMAL® (LAMAL®)

Composición:

Principio activo: lamotrigina;

1 tableta contiene 25 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg de lamotrigina;

Sustancias auxiliares: hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, carbonato de calcio, almidón glicolato sódico (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, silicato de aluminio y magnesio, estearato de magnesio, sacarina sódica, povidona, celulosa microcristalina, aroma de grosella negra 501017 APO551 (maltodextrina, aromatizantes, glicerol triacetato (E 1518), trietilcitrato (E 1505), caramelo sulfítico de amonio (E 150D).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 25 mg: tabletas redondas, bicóncavas, de color blanco;

Tabletas de 50 mg, 100 mg o 200 mg: tabletas redondas, bicóncavas, de color blanco, con una línea de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiepilépticos. Lamotrigina. Código ATC N03A X09.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

Según los resultados de estudios farmacológicos, la lamotrigina es un bloqueador de los canales de sodio dependientes del potencial y del estado de reposo. Inhibe la reactivación neuronal sostenida y reduce la liberación de glutamato (un neurotransmisor que desempeña un papel clave en la aparición de crisis epilépticas). Es probable que este efecto sea la base de las propiedades anticonvulsivantes de la lamotrigina.

Por otro lado, los mecanismos responsables del efecto terapéutico de la lamotrigina en el trastorno bipolar aún no se han establecido con claridad, aunque la interacción con los canales de sodio dependientes del potencial juega un papel importante.

Efectos farmacodinámicos

Estudios sobre el efecto de medicamentos en el sistema nervioso central mostraron ausencia de diferencias en voluntarios sanos tras la administración de 240 mg de lamotrigina frente a placebo, mientras que tanto 1000 mg de fenitoína como 10 mg de diazepam empeoraron significativamente la coordinación visuomotora fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, además de provocar un efecto sedante subjetivo.

En otro estudio, una dosis única oral de 600 mg de carbamazepina empeoró notablemente la coordinación visuomotora fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, así como aumentó la frecuencia cardíaca. En contraste, los resultados con lamotrigina en dosis de 150 mg y 300 mg no mostraron diferencias respecto al placebo.

Efecto de la lamotrigina sobre la conducción cardíaca

En un estudio con adultos sanos voluntarios, se evaluó el efecto de dosis repetidas de lamotrigina (hasta 400 mg/día) sobre la conducción cardíaca mediante un electrocardiograma de 12 derivaciones. En comparación con placebo, no se observó un efecto clínicamente relevante de la lamotrigina sobre el intervalo QT.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de episodios del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar

La eficacia de la lamotrigina en la prevención de episodios del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I se evaluó en dos estudios.

El estudio SCAB2003 fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, con doble simulación, controlado con placebo y litio, aleatorizado, de dosis fija, para la prevención a largo plazo de episodios recidivantes y recurrentes de depresión y/o manía, realizado con pacientes con trastorno bipolar tipo I con un episodio depresivo mayor actual o reciente. Tras la estabilización mediante monoterapia con lamotrigina o terapia adicional, los pacientes fueron aleatorizados aleatoriamente a uno de cinco grupos de tratamiento durante un periodo de hasta 76 semanas (18 meses): lamotrigina (50, 200, 400 mg/día), litio (nivel sérico entre 0,8 y 1,1 mmol/L) o placebo. El punto final primario fue el «tiempo hasta la intervención por episodio del estado de ánimo (TIME)», considerándose intervenciones cualquier tratamiento farmacológico adicional o terapia electroconvulsiva (TEC). El estudio SCAB2006 se realizó con un diseño similar al SCAB2003, pero con un régimen de dosificación más flexible de lamotrigina (de 100 a 400 mg/día) y con participación de pacientes con trastorno bipolar tipo I con un episodio maníaco actual o reciente. Los resultados se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Resumen de los resultados de los estudios de eficacia de lamotrigina en la prevención de episodios del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I

Un análisis adicional del tiempo hasta el primer episodio depresivo y del tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto mostró que en los pacientes que recibieron lamotrigina, el primer episodio depresivo ocurrió estadísticamente más tarde que en los pacientes del grupo placebo. No se observó diferencia estadística en el tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto.

La eficacia de la lamotrigina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo no ha sido adecuadamente estudiada.

Niños

Niños de 1 a 24 meses de edad

La eficacia y seguridad de la terapia adyuvante en crisis parciales en niños de 1 a 24 meses de edad se evaluó en un pequeño estudio doble ciego controlado con placebo de retirada del fármaco. El tratamiento comenzó en 177 pacientes con una titulación de dosis según el esquema recomendado para niños de 2 a 12 años. La dosis más baja disponible de lamotrigina se encuentra en tabletas de 2 mg. Por lo tanto, en algunos casos el esquema de dosificación estándar durante la fase de titulación se ajustó adecuadamente (por ejemplo, mediante la administración de una tableta de 2 mg cada dos días cuando la dosis calculada era inferior a 2 mg). Las concentraciones en suero se determinaron al final de la segunda semana de la fase de titulación y de la fase de administración de la siguiente dosis, reducida o no aumentada debido al logro de concentraciones superiores a 0,41 mcg/ml – concentraciones previstas en adultos en este punto temporal del tratamiento. Al final de la segunda semana, algunos pacientes requirieron una reducción de dosis hasta en un 90 %. A 38 pacientes con efecto terapéutico (reducción de la frecuencia de crisis convulsivas > 40 %) se les asignó aleatoriamente a dos grupos: placebo o continuación del tratamiento con lamotrigina. La falta de eficacia del tratamiento continuado se registró en el 84 % de los pacientes del grupo placebo (16 de 19) y en el 54 % de los pacientes del grupo lamotrigina (11 de 19). La diferencia no fue estadísticamente significativa: 26,3 %, IC del 95 % –2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07.

En general, hasta la semana 72, 256 pacientes de 1 a 24 meses de edad recibieron lamotrigina en dosis de 1 a 15 mg/kg/día. El perfil de seguridad de lamotrigina en niños de este grupo de edad fue similar al perfil de seguridad en niños mayores, excepto por la progresión de convulsiones (≥ 50 %), que se observó estadísticamente con mayor frecuencia en niños menores de 2 años (26 %) que en niños mayores (14 %).

Síndrome de Lennox-Gastaut

No existen datos sobre monoterapia en crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut.

Prevención de episodios del estado de ánimo en niños (10–12 años) y adolescentes (13–17 años)

En un estudio multicéntrico, con grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado y de retirada del fárm游戏副本

Características clínicas.

Indicaciones.

Epilepsia. Adultos y niños a partir de 13 años.

Terapia adyuvante o monoterapia de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas.

Crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. Lamotrigina se administra como terapia adyuvante, pero en el síndrome de Lennox-Gastaut puede administrarse como fármaco antiepiléptico (FAE) inicial.

Niños de 2 a 12 años de edad.

Terapia adyuvante de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas y crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia de ausencias típicas.

Trastorno bipolar.

Adultos (a partir de 18 años).

Prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I que predominan los episodios depresivos.

Lamotrigina no está indicada para el tratamiento de urgencia de episodios maníacos o depresivos.

Contraindicaciones.

Lamotrigina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a lamotrigina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con pacientes adultos.

Se ha establecido que la uridina 5’-difosfo (UDP)-glucurónil transferasa (UGT) es la enzima responsable del metabolismo de lamotrigina. Por lo tanto, los medicamentos que inducen o inhiben la glucuronidación pueden afectar el aclaramiento teórico de lamotrigina. Los inductores de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) de acción fuerte o moderada, que se sabe que inducen la UGT, también pueden aumentar el metabolismo de lamotrigina. No hay evidencia de que lamotrigina pueda causar estimulación o inhibición clínicamente significativa de las enzimas del citocromo P450. Lamotrigina puede inducir su propio metabolismo, pero este efecto es moderado y no tiene consecuencias clínicas importantes.

Los medicamentos que han demostrado tener un efecto clínico relevante sobre la concentración de lamotrigina se indican en la tabla 2. Las recomendaciones específicas sobre la dosificación de estos medicamentos se presentan en la sección «Posología y forma de administración». Además, en esta tabla se enumeran los medicamentos que, según se ha demostrado, tienen poco o ningún efecto sobre la concentración de lamotrigina. En general, no se espera que la administración conjunta de estos medicamentos cause ningún efecto clínico. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes con epilepsia cuyo estado sea particularmente sensible a las fluctuaciones en la concentración de lamotrigina.

Tabla 2

Influencia de los medicamentos sobre la concentración de lamotrigina

La información detallada sobre la dosificación se encuentra en la sección «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» del apartado «Instrucciones de uso y dosis». Para las indicaciones sobre la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, véase la subsección «Anticonceptivos hormonales» del apartado «Precauciones de empleo».

Interacción con medicamentos antiepilépticos (AEM)

El valproato, que inhibe la glucuronidación de lamotrigina, reduce el metabolismo de lamotrigina y aumenta aproximadamente al doble el periodo medio de eliminación. A los pacientes que reciben valproato simultáneamente se les debe administrar un régimen de dosificación adecuado (véase el apartado «Instrucciones de uso y dosis»).

Algunos AEM (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), que inducen enzimas del citocromo P450, también inducen la UGT y, por lo tanto, aceleran el metabolismo de lamotrigina. A los pacientes que reciben simultáneamente fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona se les debe administrar un régimen de dosificación adecuado (véase el apartado «Instrucciones de uso y dosis»).

Se han notificado efectos adversos del sistema nervioso central, incluyendo vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas, en pacientes que recibieron carbamazepina simultáneamente con lamotrigina. Estos efectos generalmente desaparecen al reducir la dosis de carbamazepina. Un efecto similar se observó en un estudio con lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios adultos sanos, aunque no se estudió la reducción de la dosis.

En un estudio realizado en voluntarios adultos sanos que recibieron una dosis de lamotrigina de 200 mg y una dosis de oxcarbazepina de 1200 mg, se observó que la oxcarbazepina no alteraba el metabolismo de lamotrigina, y que lamotrigina, a su vez, no alteraba el metabolismo de oxcarbazepina. A los pacientes que reciben simultáneamente oxcarbazepina se les debe administrar el régimen de dosificación recomendado para la terapia de apoyo con lamotrigina sin valproato ni inductores de la glucuronidación (véase el apartado «Instrucciones de uso y dosis»).

En un estudio realizado en voluntarios sanos, la administración conjunta de felbamato a una dosis de 1200 mg dos veces al día y lamotrigina a una dosis de 100 mg dos veces al día durante 10 días no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de esta última.

De acuerdo con los datos de un análisis retrospectivo de niveles plasmáticos en pacientes que recibieron lamotrigina con o sin gabapentina, se observó que gabapentina no altera la depuración teórica de lamotrigina.

La posible interacción medicamentosa entre levetiracetam y lamotrigina fue estudiada mediante la evaluación de los niveles séricos de ambos fármacos durante ensayos clínicos controlados con placebo. Según estos datos, las sustancias no alteran la farmacocinética una de la otra.

La concentración plasmática en equilibrio de lamotrigina no se modifica con la administración conjunta de pregabalina (200 mg tres veces al día). No existe interacción farmacocinética entre lamotrigina y pregabalina.

El topiramato no afecta la concentración plasmática de lamotrigina. La administración de lamotrigina aumenta la concentración de topiramato en un 15 %.

Según los resultados de un estudio, la administración conjunta de zonisamida (200-400 mg/día) con lamotrigina (150-500 mg/día) durante 35 días para el tratamiento de la epilepsia no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de lamotrigina.

La administración conjunta de lacosamida (200, 400 o 600 mg/día) no afectó la concentración de lamotrigina en plasma en ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis parciales.

En un análisis combinado de datos de tres estudios clínicos controlados con placebo que investigaron la administración adicional simultánea de perampanel en pacientes con crisis parciales y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, la dosis más alta estudiada de perampanel (12 mg/día) aumentó la depuración de lamotrigina en menos del 10 %.

Aunque se han descrito casos de cambios en la concentración plasmática de otros medicamentos antiepilépticos, estudios controlados han demostrado que lamotrigina no afecta la concentración plasmática de otros medicamentos antiepilépticos concomitantes. Los estudios in vitro indicaron que lamotrigina no desplaza a otros medicamentos antiepilépticos de sus uniones con proteínas.

Interacción con otras sustancias psicotrópicas

Cuando se administraron simultáneamente 100 mg/día de lamotrigina y 2 g de gluconato de litio anhidro dos veces al día durante 6 días a 20 voluntarios sanos, la farmacocinética del litio no cambió.

En un estudio con 12 pacientes, las dosis orales múltiples de bupropión no tuvieron un impacto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de una dosis única de lamotrigina y solo provocaron un ligero aumento del área bajo la curva «concentración-tiempo» del glucurónido de lamotrigina.

En un estudio con voluntarios adultos sanos, 15 mg de olanzapina redujeron el área bajo la curva «concentración-tiempo» y la Cmáx de lamotrigina en un 24 % y un 20 %, respectivamente. Por otro lado, lamotrigina a una dosis de 200 mg no afectó la farmacocinética de olanzapina.

Dosis orales múltiples de lamotrigina de 400 mg/día no provocaron un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de risperidona tras la administración de una dosis única de 2 mg en estudios con 14 voluntarios adultos sanos. Con la administración conjunta de 2 mg de risperidona junto con lamotrigina, se notificó somnolencia en 12 de 14 voluntarios, en comparación con 1 de 20 voluntarios con risperidona sola. No se notificó ningún caso de somnolencia con lamotrigina sola.

En un estudio clínico con 18 adultos con trastorno bipolar que recibían lamotrigina (100-400 mg/día), las dosis de aripiprazol se aumentaron de 10 mg/día a 30 mg/día durante 7 días y se mantuvieron durante otros 7 días. Se observó una reducción de la Cmáx y el AUC de lamotrigina de aproximadamente un 10 %.

Los experimentos in vitro mostraron que la presencia de amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam puede ralentizar mínimamente la formación del metabolito primario de lamotrigina, el 2-N-glucurónido. Estos estudios también indicaron que el metabolismo de lamotrigina no es inhibido por clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Según los estudios sobre el metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, se puede determinar que lamotrigina no reduce la depuración de fármacos que se metabolizan principalmente mediante CYP2D6.

Interacción con anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina.

En un estudio con 16 mujeres voluntarias que tomaban una tableta combinada de etinilestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg, se observó un aumento de la eliminación de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que provocó una reducción del área bajo la curva «concentración-tiempo» y la Cmáx de lamotrigina en un 52 % y un 39 %, respectivamente. Durante la semana de interrupción semanal del anticonceptivo (la llamada semana sin anticonceptivo), la concentración de lamotrigina en suero aumentó progresivamente, alcanzando niveles aproximadamente dos veces superiores a los observados durante la administración conjunta (véase el apartado «Precauciones de empleo»). No es necesario ajustar la dosis de lamotrigina durante la fase de titulación cuando se administra conjuntamente con anticonceptivos hormonales. Sin embargo, las dosis de mantenimiento de lamotrigina deben aumentarse o reducirse cada vez que una paciente comience o deje de tomar anticonceptivos hormonales (véase el apartado «Instrucciones de uso y dosis»).

Efecto de lamotrigina sobre la farmacocinética de los anticonceptivos hormonales.

Según los datos de estudios en 16 mujeres voluntarias, lamotrigina en concentraciones en equilibrio tras la administración de 300 mg no afectó la farmacocinética del etinilestradiol, componente de la tableta anticonceptiva oral combinada. Se observó un ligero aumento constante en la eliminación de levonorgestrel, lo que provocó una reducción del área bajo la curva «concentración-tiempo» y la Cmáx de levonorgestrel en un 19 % y un 12 %, respectivamente. Los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante, la hormona luteinizante y el estradiol registrados en este estudio indicaron una supresión atenuada de la actividad hormonal ovárica en algunas mujeres, aunque los niveles séricos de progesterona indicaron ausencia de signos hormonales de ovulación en las 16 mujeres. El impacto de los cambios en los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante y la hormona luteinizante, así como del ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel sobre la actividad ovulatoria ovárica, es desconocido (véase la subsección «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» del apartado «Instrucciones de uso y dosis» para la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, y la subsección «Anticonceptivos hormonales» del apartado «Precauciones de empleo»). No se ha estudiado el efecto de lamotrigina a dosis superiores a 300 mg/día. Tampoco se han realizado estudios con otros anticonceptivos hormonales.

Interacción con otros medicamentos

En un estudio con 10 hombres voluntarios, la rifampicina aceleró la depuración y acortó el tiempo de semivida de lamotrigina mediante la inducción de enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con rifampicina, se debe seguir el régimen de tratamiento recomendado para lamotrigina con inductores de la glucuronidación (véase el apartado «Instrucciones de uso y dosis»).

Según datos de estudios en voluntarios sanos, lopinavir/ritonavir reduce aproximadamente a la mitad la concentración plasmática de lamotrigina mediante la inducción de la glucuronidación. Para el tratamiento de pacientes que ya reciben lopinavir/ritonavir, se debe seguir el régimen terapéutico recomendado para lamotrigina con inductores de la glucuronidación (véase el apartado «Instrucciones de uso y dosis»).

Según datos de estudios en voluntarios sanos, la administración de atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) durante 9 días redujo el AUC y la Cmáx de lamotrigina en plasma (con una dosis única de 100 mg) en un 32 % y un 6 %, respectivamente. A los pacientes que ya reciben lopinavir/ritonavir se les debe seguir el régimen de dosificación adecuado de lamotrigina (véase el apartado «Instrucciones de uso y dosis»).

Según datos de estudios en voluntarios sanos, la administración de paracetamol de 1 g cuatro veces al día redujo el AUC y la Cmín de lamotrigina en plasma en un 20 % y un 25 %, respectivamente.

Los estudios in vitro demostraron que solo lamotrigina, pero no su metabolito N(2)-glucurónido, es un inhibidor de los transportadores de catiónicos orgánicos 2 (OCT2) en concentraciones potencialmente clínicamente relevantes. Estos datos indican que lamotrigina es un inhibidor de OCT2 con un valor IC50 de 53,8 µM. La administración conjunta de lamotrigina con medicamentos que son sustratos de OCT2 y que se eliminan por vía renal (por ejemplo, metformina, gabapentina, vareniclina) podría provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. La relevancia clínica de este efecto permanece por determinar, pero se debe tener precaución al administrar lamotrigina a pacientes que toman simultáneamente estos medicamentos.

Características de uso.

Advertencias especiales

Erupciones cutáneas

Durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lamotrigina, puede aparecer una reacción adversa en la piel en forma de erupción. En la mayoría de los casos, las erupciones son leves y desaparecen sin tratamiento, sin embargo, se han notificado casos de reacciones cutáneas graves que requirieron hospitalización y la interrupción del tratamiento con lamotrigina. Entre ellas se incluyen casos de erupciones potencialmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como síndrome de hipersensibilidad (ver sección «Reacciones adversas»).

En adultos que participaron en estudios clínicos siguiendo las recomendaciones actuales de dosificación de lamotrigina, la frecuencia de erupciones cutáneas graves fue de aproximadamente 1 caso por cada 500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos correspondieron al síndrome de Stevens-Johnson (1 caso por cada 1000). En pacientes con trastornos bipolares, la frecuencia de erupciones cutáneas graves fue de 1 caso por cada 1000.

En niños, el riesgo de desarrollar erupciones cutáneas graves es mayor que en adultos. Según los datos disponibles, la frecuencia de casos de erupciones que condujeron a hospitalización en niños varía entre 1 caso por cada 300 y 1 caso por cada 100 pacientes.

En niños, los primeros signos de erupciones cutáneas pueden confundirse erróneamente con una infección, por lo que los médicos deben considerar la posibilidad de esta reacción adversa en niños que presenten erupciones y fiebre durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

El riesgo general de desarrollar erupciones cutáneas está claramente relacionado con dosis iniciales elevadas de lamotrigina, con el incumplimiento del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»), así como con la administración concomitante de valproato (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Debe tenerse precaución al administrar lamotrigina a pacientes que hayan tenido antecedentes de alergia o erupciones con otros medicamentos antiepilépticos, ya que la frecuencia de aparición de erupciones leves tras el tratamiento con lamotrigina en este grupo de pacientes fue tres veces mayor que en aquellos sin tales antecedentes.

El alelo HLA-B*1502 en personas de origen asiático (principalmente de origen chino y tailandés) está asociado con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica con el uso de lamotrigina. Si el análisis del paciente para detectar el alelo HLA-B*1502 da un resultado positivo, se debe considerar cuidadosamente la decisión de usar lamotrigina.

Ante la aparición de erupciones cutáneas, se debe examinar inmediatamente al paciente (tanto adulto como niño) y suspender el tratamiento con lamotrigina si no hay evidencia de que las erupciones no estén relacionadas con el medicamento. No se recomienda reiniciar el tratamiento con lamotrigina si este fue interrumpido previamente debido a la aparición de erupciones tras un tratamiento anterior con lamotrigina. En tales casos, al decidir sobre la reintroducción del medicamento, se debe sopesar cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial. No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes que hayan desarrollado el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica o la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) tras su uso previo.

También se ha notificado que las erupciones cutáneas pueden formar parte del DRESS, también conocido como síndrome de hipersensibilidad. Esta afección se asocia con diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, adenopatía, edema facial, alteraciones en los parámetros sanguíneos, disfunción hepática y renal, y meningitis aséptica (ver sección «Reacciones adversas»). El síndrome puede presentar grados variables de gravedad y, rara vez, puede conducir a coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los signos tempranos de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y adenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupciones cutáneas. En caso de presentarse tales síntomas, el paciente debe ser examinado inmediatamente y, si no se identifican otras causas, se debe suspender el tratamiento con lamotrigina.

En la mayoría de los casos, la meningitis aséptica remite tras la suspensión del medicamento, pero en algunos casos puede reaparecer tras la reintroducción de lamotrigina. La reintroducción de lamotrigina provoca un retorno rápido de los síntomas, que a menudo son más graves. No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes a quienes se les suspendió previamente el medicamento debido a meningitis aséptica.

También se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad asociadas con el uso de lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). En varios casos, la reacción ocurrió con dosis altas (400 mg o más), tras un aumento de dosis o una titulación rápida. Si un paciente presenta signos de fotosensibilidad (por ejemplo, quemadura solar severa), se debe considerar la posibilidad de que esté relacionada con lamotrigina y evaluar la conveniencia de suspender el tratamiento. Si se considera clínicamente justificado continuar el tratamiento con lamotrigina, se debe recomendar al paciente evitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta artificial, y adoptar medidas de protección (por ejemplo, ropa protectora y protectores solares).

Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)

Se han notificado casos de HLH en pacientes que toman lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). La HLH se caracteriza por signos y síntomas clínicos como fiebre, erupciones cutáneas, síntomas neurológicos, hepatosplenomegalia, adenopatía, citopenias, niveles elevados de ferritina en suero, hipertrigliceridemia y alteraciones en la función hepática y la coagulación. Los síntomas suelen aparecer dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento. La HLH puede ser potencialmente mortal.

Se debe informar a los pacientes sobre los posibles síntomas relacionados con la HLH y aconsejarles que consulten inmediatamente a un médico si estos aparecen durante el tratamiento con lamotrigina.

Se debe examinar inmediatamente a los pacientes que presenten tales síntomas y considerar el diagnóstico de HLH. El tratamiento con lamotrigina debe suspenderse si no se puede establecer una etiología alternativa para los síntomas mencionados.

Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio

En el tratamiento de pacientes con diversas indicaciones, incluyendo epilepsia, se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas con medicamentos antiepilépticos. Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con antiepilépticos mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, pero los datos disponibles no descartan la posibilidad de que el uso de lamotrigina pueda aumentar este riesgo.

Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente en busca de signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Si aparecen tales signos, los pacientes y quienes los cuidan deben buscar ayuda médica inmediatamente.

En pacientes con trastornos bipolares, puede observarse un empeoramiento de los síntomas depresivos y/o comportamientos suicidas, independientemente de si han recibido tratamiento para el trastorno bipolar, incluyendo lamotrigina. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes tratados con lamotrigina por trastorno bipolar ante cualquier empeoramiento clínico (incluyendo la aparición de nuevos síntomas) y ante comportamientos suicidas, especialmente al inicio del tratamiento o durante cambios en la dosis. Algunos pacientes, especialmente aquellos con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, pacientes jóvenes y aquellos que mostraron marcados pensamientos suicidas antes del inicio del tratamiento, pueden tener un mayor riesgo de desarrollar pensamientos o intentos suicidas, lo que requiere una observación cuidadosa durante el tratamiento.

Ante un empeoramiento clínico (incluyendo nuevos síntomas) y/o la aparición de pensamientos o comportamientos suicidas, especialmente si estos síntomas son graves, aparecen de forma repentina y no forman parte de los síntomas ya existentes, se debe considerar la conveniencia de modificar el régimen terapéutico, incluyendo la suspensión del medicamento.

Anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de la lamotrigina

La combinación de etinilestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg aumenta la eliminación de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que a su vez reduce los niveles de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La disminución de los niveles de lamotrigina puede provocar la pérdida de control de las convulsiones. Para lograr el máximo efecto terapéutico, en la mayoría de los casos será necesario aumentar (mediante titulación) la dosis de mantenimiento de lamotrigina (hasta el doble). Tras la suspensión de los anticonceptivos hormonales, la depuración de lamotrigina puede duplicarse. El aumento de las concentraciones de lamotrigina puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que las pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica.

En mujeres que no toman medicamentos inductores de la glucuronización de lamotrigina y que ya usan anticonceptivos hormonales con una semana de descanso entre ciclos (la llamada semana sin anticonceptivos), puede observarse un aumento temporal progresivo de los niveles de lamotrigina durante la semana de descanso. Este aumento puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que se debe considerar la conveniencia de usar un método anticonceptivo sin semana de descanso (por ejemplo, anticoncepción hormonal continua o métodos no hormonales).

No se ha estudiado la interacción de lamotrigina con otros anticonceptivos orales o terapias de reemplazo hormonal, pero podrían afectar de forma similar la farmacocinética de lamotrigina.

Efecto de lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales

Un estudio de interacción medicamentosa entre lamotrigina y anticonceptivos hormonales (combinación de etinilestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg) con 16 voluntarios sanos mostró un ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel y cambios en los niveles séricos de las hormonas foliculoestimulante y luteinizante (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El efecto de estos cambios sobre la ovulación es desconocido. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de que en algunos pacientes que toman lamotrigina y anticonceptivos hormonales simultáneamente, estos cambios reduzcan la eficacia de los anticonceptivos. Por lo tanto, las pacientes deben informar oportunamente sobre cambios en su ciclo menstrual, como la aparición de sangrado inesperado.

Efecto de lamotrigina sobre los sustratos de los transportadores de cationes orgánicos 2 (OCT2)

Lamotrigina es un inhibidor de la secreción tubular renal mediada por proteínas transportadoras de cationes orgánicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Esto puede provocar un aumento en los niveles plasmáticos de ciertos medicamentos que se excretan principalmente por esta vía. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Lamal® con sustratos de OCT2 que tengan un índice terapéutico estrecho, como la dofetilida.

Dihidrofolato reductasa

Lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa, por lo que su uso prolongado podría afectar el metabolismo de los folatos. Sin embargo, durante el tratamiento prolongado con lamotrigina no se han observado cambios significativos en los niveles de hemoglobina, volumen corpuscular medio, concentración de folatos en suero y eritrocitos durante 1 año, ni en la concentración de folatos en eritrocitos durante 5 años.

Insuficiencia renal

En estudios con dosis única en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, las concentraciones plasmáticas de lamotrigina no cambiaron significativamente. Sin embargo, es posible la acumulación del metabolito glucurónido. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar a pacientes con enfermedad renal.

Pacientes que toman otros medicamentos que contienen lamotrigina

No se debe administrar lamotrigina a pacientes que ya estén siendo tratados con cualquier otro medicamento que contenga lamotrigina sin consultar con un médico.

Patrón de ECG de Brugada y otras alteraciones del ritmo cardíaco y anomalías de conducción

Se han observado anomalías en el segmento ST-T proarritmogénicas y patrón de ECG tipo Brugada en pacientes que toman lamotrigina.

Estudios in vitro mostraron que lamotrigina, en concentraciones correspondientes a dosis terapéuticas, puede ralentizar la conducción ventricular (con ensanchamiento del complejo QRS) y provocar proarritmia en pacientes con enfermedad cardíaca. Lamotrigina actúa como un antiarrítmico débil de clase IB, lo que implica riesgos potenciales de eventos cardíacos graves o fatales. La administración concomitante de otros bloqueadores de canales de sodio puede aumentar estos riesgos. Un análisis profundo del efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos mostró que lamotrigina, en dosis terapéuticas de hasta 400 mg/día, no ralentiza la conducción ventricular (ensanchamiento del complejo QRS) ni prolonga el intervalo QT. Debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de usar lamotrigina en pacientes con enfermedades cardíacas estructurales o funcionales clínicamente relevantes, como el síndrome de Brugada u otras canalopatías cardíacas, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, bloqueo cardíaco o arritmias ventriculares. Si la administración de lamotrigina se considera clínicamente justificada en tales pacientes, se debe consultar con un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento.

Sustancias auxiliares

Un comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que el medicamento puede considerarse prácticamente exento de sodio.

Desarrollo en niños

No existen datos sobre el efecto de lamotrigina sobre el crecimiento, la maduración sexual, y el desarrollo de funciones cognitivas, emocionales y conductuales en niños.

Epilepsia

La interrupción repentina del tratamiento con lamotrigina, al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, puede provocar un aumento en la frecuencia de crisis. Excepto en casos donde el estado del paciente requiera la interrupción inmediata del medicamento (por ejemplo, ante la aparición de erupciones), la dosis de lamotrigina debe reducirse progresivamente durante al menos 2 semanas.

Según la literatura, crisis epilépticas graves, incluyendo el estado epiléptico, pueden provocar rabdomiólisis, fallo multiorgánico y síndrome de coagulación intravascular diseminada, a veces con desenlace fatal. Casos similares son posibles también durante el tratamiento con lamotrigina.

Puede observarse un empeoramiento clínico significativo en la frecuencia de crisis en lugar de una mejoría. En pacientes con más de un tipo de crisis, la mejoría en el control de un tipo de crisis debe evaluarse cuidadosamente frente al empeoramiento del control de otro tipo. El tratamiento con lamotrigina puede exacerbar las crisis mioclónicas.

Existen datos que indican que la respuesta al tratamiento con lamotrigina en combinación con inductores enzimáticos es más débil que con lamotrigina en combinación con antiepilépticos que no inducen enzimas. La causa de esto es desconocida.

En el tratamiento de niños con crisis epilépticas ausencias típicas, no todos los pacientes responden al tratamiento.

Trastornos bipolares

Niños y adolescentes (menores de 18 años)

El tratamiento con antidepresivos se asocia con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes con trastornos depresivos mayores y otros trastornos psiquiátricos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos

Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Cuando una mujer planea un embarazo, la terapia antiepiléptica debe revisarse adecuadamente. Si la paciente ya está recibiendo medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión brusca, ya que esto podría provocar la reaparición de crisis epilépticas con consecuencias graves para la mujer y el feto. Se debe preferir la monoterapia, ya que el uso de terapia combinada con AEM aumenta el riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de los AEM utilizados.

Riesgo asociado con el uso de lamotrigina

Embarazo

Un gran número de datos de mujeres embarazadas que recibieron monoterapia con lamotrigina durante el primer trimestre de embarazo (más de 8700 casos) no indican un aumento significativo del riesgo de malformaciones congénitas graves, incluyendo fisura labial y palatina. Estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal.

Si se considera necesario el tratamiento con lamotrigina durante el embarazo, se recomienda su uso en la dosis terapéutica mínima posible.

Lamotrigina tiene un efecto inhibidor leve sobre la dihidrofolato reductasa y, por lo tanto, teóricamente podría aumentar el riesgo de alteraciones en el desarrollo embriofetal debido a la disminución de los niveles de ácido fólico. Se debe considerar la administración de ácido fólico durante la planificación del embarazo y en las primeras etapas del embarazo.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de lamotrigina y/o su efecto terapéutico. Se han notificado disminuciones en la concentración plasmática de lamotrigina durante el embarazo, con riesgo potencial de pérdida de control de las crisis. Tras el parto, los niveles de lamotrigina pueden aumentar rápidamente, con riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe controlar la concentración sérica de lamotrigina antes, durante y después del embarazo, así como poco después del parto. Si es necesario, se debe ajustar la dosis para mantener la concentración sérica de lamotrigina al mismo nivel que antes del embarazo, o adaptarla según la respuesta clínica. Además, tras el parto, se debe vigilar la aparición de reacciones adversas dependientes de la dosis.

Período de lactancia

Se ha notificado que lamotrigina penetra en la leche materna en diferentes concentraciones, resultando en una concentración total de lamotrigina en el lactante de aproximadamente el 50 % de la concentración en la madre. Por lo tanto, en algunos niños amamantados, las concentraciones séricas de lamotrigina pueden alcanzar niveles en los que se observan efectos farmacológicos.

Debe sopesarse cuidadosamente el beneficio potencial de la lactancia frente al riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante. Si una mujer en tratamiento con lamotrigina decide amamantar, debe observarse cuidadosamente al lactante y vigilarse eventos adversos como efecto sedante, erupciones cutáneas y falta de ganancia de peso.

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron efecto de lamotrigina sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Dos estudios en voluntarios mostraron que el efecto de lamotrigina sobre la coordinación visual, el movimiento ocular, el control corporal y el efecto sedante subjetivo no difiere del observado con placebo. En estudios clínicos con lamotrigina se han notificado reacciones adversas neurológicas como mareo y diplopía; por lo tanto, los pacientes deben evaluar primero su propia respuesta al tratamiento con lamotrigina antes de conducir un automóvil o manejar maquinaria. Debido a la variabilidad individual en la respuesta a los medicamentos antiepilépticos, el paciente debe consultar con su médico sobre las particularidades del manejo de vehículos en estos casos.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas de Lamal® deben tragarse enteras, sin masticar ni partir.

Si la dosis calculada de lamotrigina (por ejemplo, para el tratamiento de niños con epilepsia o pacientes con alteración de la función hepática) no es múltiplo de las tabletas enteras disponibles, la dosis administrada debe ajustarse a la cantidad más cercana inferior de tabletas enteras.

Reinicio del tratamiento.

Los médicos deben evaluar la necesidad de aumentar la dosis hasta la dosis de mantenimiento al reiniciar el tratamiento con Lamal® en pacientes que hayan interrumpido previamente su administración por cualquier motivo, ya que existe un riesgo de erupción grave asociado con dosis iniciales elevadas y con el exceso sobre el esquema recomendado de aumento de la dosis de lamotrigina (véase la sección «Precauciones de uso»). Cuanto más prolongado sea el intervalo desde la última dosis administrada, mayor será la atención que deberá prestarse al aumento de la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Si el intervalo desde la interrupción del tratamiento con lamotrigina supera cinco períodos de semivida (véase la sección «Farmacocinética»), se deberá aumentar la dosis de Lamal® hasta la dosis de mantenimiento siguiendo el esquema establecido.

No se recomienda reiniciar el tratamiento con Lamal® en pacientes que hayan interrumpido previamente su administración debido a una erupción cutánea asociada al tratamiento anterior con lamotrigina, salvo en casos donde el beneficio potencial del tratamiento supere claramente el riesgo.

Epilepsia.

A continuación se indican las recomendaciones sobre el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento para adultos y niños a partir de 13 años (cuadro 3), así como para niños de 2 a 12 años de edad (cuadro 4). Debido al riesgo de erupción cutánea, no deben superarse la dosis inicial ni la velocidad recomendada de aumento de la dosis (véase la sección «Precauciones de uso»).

En caso de suspensión de antiepilépticos concomitantes o de adición de otros antiepilépticos o medicamentos que contengan lamotrigina al régimen terapéutico, debe considerarse el efecto que estos pueden tener sobre la farmacocinética de la lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cuadro 3

Esquemas terapéuticos recomendados para el tratamiento de la epilepsia en adultos y niños a partir de 13 años de edad

Tabla 4

Niños de 2 a 12 años: esquema recomendado de tratamiento para la epilepsia

(dosis diaria total en mg/kg de peso corporal/día) **

**Si la dosis calculada de lamotrigina no puede lograrse con tabletas enteras, la dosis debe redondearse a la tableta entera más cercana.

Para mantener la dosis terapéutica adecuada, es necesario controlar el peso corporal del niño y ajustar la dosis en caso de cambios en el peso. Es muy probable que los pacientes de entre dos y seis años requieran una dosis de mantenimiento cercana al límite superior del rango recomendado.

Si se logra el control epiléptico mediante terapia adyuvante, los medicamentos antiepilépticos concomitantes pueden suspenderse y continuar con monoterapia con Lamal®.

Niños menores de 2 años.

Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de lamotrigina como terapia adyuvante en crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años de edad (véase la sección «Propiedades farmacológicas») son limitados. No existen datos sobre el uso de lamotrigina en niños menores de 1 mes de edad. Por tanto, Lamal® no se recomienda en niños menores de 2 años. Si, basándose en la necesidad clínica, se decide tratar con Lamal®, véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas».

Trastorno bipolar.

Las pautas recomendadas de aumento de dosis y las dosis de mantenimiento para adultos de 18 años o más se indican en las tablas siguientes. El esquema de transición incluye el aumento de la dosis de lamotrigina hasta alcanzar la dosis de mantenimiento estabilizadora en seis semanas (tabla 5), tras lo cual otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos pueden suspenderse si así lo aconseja la conveniencia clínica (tabla 6). Los ajustes posológicos posteriores a la adición de otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos se indican en la tabla 7. Debido al riesgo de erupción cutánea, la dosis inicial y la velocidad de aumento subsiguiente no deben excederse (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Tabla 5

Adultos (de 18 años o más): esquema posológico recomendado para el aumento de la dosis hasta alcanzar la dosis diaria de mantenimiento estabilizadora en el tratamiento de trastornos bipolares

* La dosis de estabilización objetivo varía según la respuesta clínica.

Tabla 6

Adultos (de 18 años o más): dosis diaria de mantenimiento de estabilización tras la retirada de los medicamentos concomitantes utilizados para el tratamiento de los trastornos bipolares.

Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento de estabilización adecuada, los demás medicamentos psicótropos pueden retirarse según los esquemas indicados a continuación.

* Si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta 400 mg/día.

Tabla 7

Adultos (de 18 años o más): ajuste de la dosis diaria al administrar otros medicamentos concomitantemente en pacientes con trastorno bipolar.

No existe experiencia clínica sobre el ajuste de la dosificación de lamotrigina al administrar otros medicamentos concomitantemente.

Sin embargo, basándose en datos sobre interacciones medicamentosas, pueden recomendarse los siguientes esquemas.

Supresión de lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar.

Según los datos de los estudios clínicos, no se observó un aumento en la frecuencia, gravedad o tipo de reacciones adversas tras la suspensión rápida de lamotrigina en comparación con placebo. Por lo tanto, los pacientes pueden dejar de tomar Lamal® sin necesidad de reducir gradualmente la dosis.

Niños (menores de 18 años).

Lamal® no se recomienda para su uso en niños con trastorno bipolar (menores de 18 años), ya que los estudios aleatorizados de retirada no demostraron una eficacia significativa y mostraron un aumento en el nivel de conducta suicida (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Recomendaciones generales sobre la dosificación de Lamal® para grupos especiales de pacientes.

Mujeres que toman anticonceptivos hormonales.

La administración de la combinación etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) aumenta el aclaramiento de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que conduce a una reducción en los niveles de lamotrigina. Tras la titulación, puede ser necesario utilizar dosis de mantenimiento más altas (casi el doble) para lograr la máxima respuesta terapéutica. Durante la semana en que no se toma el medicamento, se observó un aumento doble en los niveles de lamotrigina. No se excluyen reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe considerar el uso de un método anticonceptivo que no incluya una semana sin toma del medicamento como terapia de primera línea (por ejemplo, administración continua de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Inicio del tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman inductores de la glucuronidación.

La dosis de mantenimiento de lamotrigina generalmente debe duplicarse (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Se recomienda que, a partir del inicio del anticonceptivo hormonal, la dosis de lamotrigina aumente en 50–100 mg/día cada semana, según la respuesta clínica individual. El aumento de la dosis no debe exceder este nivel, salvo que la respuesta clínica al tratamiento lo justifique.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de los anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. Si es necesario, la dosis debe ajustarse. En mujeres que toman anticonceptivos hormonales con una semana de tratamiento inactivo (semana sin comprimidos), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de comprimidos. Se debe considerar la posibilidad de usar métodos anticonceptivos que no incluyan una semana sin toma de comprimidos como terapia de primera línea (por ejemplo, administración continua de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Suspensión del tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman medicamentos que induzcan la glucuronidación de lamotrigina.

La dosis de mantenimiento de lamotrigina generalmente debe reducirse en un 50 % (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Se recomienda reducir gradualmente la dosis diaria de lamotrigina en 50–100 mg por semana (no más del 25 % de la dosis diaria total por semana) durante 3 semanas, salvo que la respuesta clínica individual indique otra cosa.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero sanguíneo antes y después del inicio de los anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. En mujeres que desean suspender los anticonceptivos hormonales que incluyen una semana de tratamiento inactivo (semana sin comprimidos), el control del nivel de lamotrigina en suero sanguíneo debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de comprimidos. Las muestras para evaluar el nivel de lamotrigina después de la suspensión definitiva del anticonceptivo no deben tomarse durante la primera semana tras la suspensión del tratamiento.

Inicio del tratamiento con lamotrigina en mujeres que ya toman anticonceptivos hormonales.

El aumento de la dosis debe seguir las recomendaciones de dosificación estándar indicadas en las tablas.

Inicio y suspensión del tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que TAMBIÉN toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina.

No es necesario ajustar la dosis de mantenimiento recomendada de lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir.

No es necesario ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade al tratamiento existente con atazanavir/ritonavir.

A los pacientes que ya reciben una dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al añadir atazanavir/ritonavir, y reducirla al suspender el tratamiento con atazanavir/ritonavir.

Se debe realizar el control del nivel de lamotrigina en plasma sanguíneo antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o suspensión del tratamiento con atazanavir/ritonavir para determinar si es necesario ajustar la dosis de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir.

No es necesario ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade al tratamiento existente con lopinavir/ritonavir.

A los pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al añadir lopinavir/ritonavir, y reducirla al suspender el tratamiento con lopinavir/ritonavir. El monitoreo de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o suspensión del tratamiento con lopinavir/ritonavir para determinar si es necesario ajustar la dosis de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Pacientes de edad avanzada (65 años o más).

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el esquema recomendado. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no difiere significativamente de la farmacocinética en adultos menores de 65 años (ver sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal.

Debe tenerse precaución al administrar Lamal® a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la dosis inicial de lamotrigina se establece según los medicamentos concomitantes prescritos; la reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con alteraciones significativas de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

La dosis inicial, la dosis de titulación y la dosis de mantenimiento deben reducirse aproximadamente en un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B según la clasificación de Child-Pugh) y en un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh). Las dosis de titulación y mantenimiento deben ajustarse según la respuesta clínica (ver sección «Farmacocinética»).

Niños.

No se ha estudiado la eficacia de lamotrigina como monoterapia en niños menores de 2 años ni como terapia adicional en niños menores de 1 mes. La eficacia y seguridad de lamotrigina como terapia adicional en crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años no han sido establecidas. Por lo tanto, el medicamento no se recomienda para su uso en niños de estas edades.

Lamotrigina no está indicada para su uso en niños (menores de 18 años) con trastorno bipolar debido a que no se ha demostrado su eficacia y al riesgo aumentado de conducta suicida (ver sección «Precauciones de uso»).

Sobredosis.

Síntomas y signos

Se han notificado casos de sobredosis aguda (con ingestión de dosis 10 a 20 veces superiores a las dosis terapéuticas máximas), incluyendo casos fatales. Los síntomas de sobredosis incluyeron ataxia, nistagmo, alteración del nivel de conciencia, crisis epilépticas generalizadas y coma. También se han notificado ensanchamiento del complejo QRS (retraso en la conducción intraventricular) y prolongación del intervalo QT. El ensanchamiento del complejo QRS superior a 100 ms puede estar asociado con una toxicidad más grave.

Tratamiento

En caso de sobredosis, el paciente debe hospitalizarse para recibir la terapia de soporte adecuada. Debe considerarse la administración de terapia dirigida a reducir la absorción (carbón activado), si es necesario. El tratamiento adicional se indicará según las necesidades clínicas, considerando los riesgos potenciales sobre la conducción ventricular. Puede considerarse la administración intravenosa de terapia lipídica para tratar la cardiotoxicidad que no responde adecuadamente al bicarbonato de sodio. No existe experiencia con el uso de hemodiálisis para el tratamiento de la sobredosis. En seis voluntarios con insuficiencia renal, se eliminó el 20 % de lamotrigina durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas (ver sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas para las indicaciones de tratamiento de la epilepsia y los trastornos bipolares, basadas en los datos disponibles de estudios clínicos controlados y otra experiencia clínica, se indican en la tabla 8. Las categorías de frecuencia se obtuvieron durante estudios clínicos controlados (monoterapia en epilepsia (indicados como †) y trastorno bipolar (indicados como §)). Si las categorías de frecuencia difieren entre los datos clínicos de epilepsia y trastorno bipolar, se aplica la frecuencia más baja. En ausencia de datos de estudios clínicos controlados, las categorías de frecuencia se obtuvieron de otra experiencia clínica.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera:

muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); desconocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Tabla 8

Descripción de reacciones adversas individuales

1 Las alteraciones hematológicas y la linfadenopatía pueden estar tanto relacionadas como no relacionadas con la reacción a medicamentos con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS)/síndrome de hipersensibilidad (ver «Precauciones de uso» y «Trastornos del sistema inmunitario»).

2 También se han notificado erupciones cutáneas como parte de este síndrome, conocido también como DRESS. Este estado se acompaña de diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones en los parámetros sanguíneos y disfunción hepática y renal. El síndrome puede presentar diversos grados de gravedad y, en casos raros, puede provocar coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los signos iniciales de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y linfadenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupción cutánea. Ante la presencia de tales síntomas, el paciente debe ser examinado inmediatamente y, si no existen otras causas, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con lamotrigina.

3 Estas reacciones se han observado en la práctica clínica en otros estados clínicos.

Se ha observado que la lamotrigina puede empeorar los síntomas del parkinsonismo en pacientes con enfermedad de Parkinson, así como se han notificado casos aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin este trastorno.

4 La alteración de la función hepática generalmente se asocia con reacciones de hipersensibilidad, aunque se han descrito casos aislados sin manifestaciones claras de hipersensibilidad.

5 En estudios clínicos realizados en adultos, la erupción cutánea se observó en un 8-12 % de los pacientes que recibieron lamotrigina y en un 5-6 % de los pacientes que recibieron placebo. La erupción cutánea fue la causa de la interrupción del tratamiento en el 2 % de los pacientes. La erupción era de tipo máculo-papular, aparecía principalmente durante las ocho primeras semanas de tratamiento y desaparecía tras la suspensión de lamotrigina (ver sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y la reacción a medicamentos con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS). Aunque la mayoría de los pacientes se recuperan tras la suspensión de lamotrigina, algunos pacientes presentan cicatrices irreversibles; en casos raros, estos síndromes han conducido a la muerte (ver sección «Precauciones de uso»).

El riesgo general de aparición de erupción cutánea está claramente relacionado con:

• dosis iniciales elevadas de lamotrigina y superación del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (ver sección «Posología y forma de administración»);
• administración concomitante de valproato (ver sección «Posología y forma de administración»).

Existen notificaciones sobre disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con lamotrigina. El mecanismo mediante el cual lamotrigina afecta al metabolismo óseo no ha sido determinado.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Tabletas de 25 mg y 50 mg: 10 tabletas por blíster de lámina de aluminio y película de cloruro de polivinilo; 3 blísteres (30 tabletas) por caja de cartón.

Tabletas de 100 mg y 200 mg: 15 tabletas por blíster de lámina de aluminio y película de cloruro de polivinilo; 2 blísteres (30 tabletas) por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Dirección del fabricante y ubicación de su actividad.

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, República de Macedonia del Norte.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.