IZIFRI®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IziFri® (IziFri)

Composición:

Principio activo: bromuro de tiotropio;

1 blíster contiene: monohidrato de bromuro de tiotropio - 0,016 mg (equivalente a tiotropio - 0,013 mg); 10 mcg/dosis, 1 dosis por blíster;

Excipiente: lactosa monohidrato.

Forma farmacéutica. Polvo para inhalación, dosificado.

Propiedades físico-químicas principales: dispositivo plástico blanco que contiene 30 blísteres individuales de aluminio, rellenos con polvo blanco. El dispositivo está colocado en una bolsa de aluminio que contiene un agente absorbente de humedad.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, agentes inhalatorios. Agentes anticolinérgicos.

Código ATC R03B B04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El tiotropio es un agente anticolinérgico específico de acción prolongada. El tiotropio tiene una afinidad similar a todos los subtipos de receptores muscarínicos (de M1 a M5). En las vías respiratorias, la inhibición de los receptores M3 provoca la relajación de la musculatura lisa. En estudios preclínicos in vitro e in vivo, el efecto broncoprotector fue dependiente de la dosis y duró más de 24 horas.

La duración del efecto se debe a una liberación muy lenta del tiotropio desde los receptores M3; el período de semidesintegración del tiotropio es significativamente más largo que el del ipratropio. Como agente anticolinérgico de tipo N-cuaternario, el tiotropio es selectivo localmente (bronco-) cuando se administra por inhalación, mostrando un rango terapéutico aceptable antes de la aparición de efectos anticolinérgicos sistémicos. La disociación desde los receptores M2 es más rápida que desde los M3 en estudios funcionales in vitro. El M3 es un receptor de subtipo de selectividad más favorable (controlado cinéticamente) que el M2. La alta actividad y la disociación lenta desde los receptores se correlacionan clínicamente con una broncodilatación significativa y prolongada en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Efectos farmacodinámicos. La broncodilatación tras la inhalación de tiotropio es, principalmente, un efecto local en las vías respiratorias, no sistémico.

Con la administración de tiotropio una vez al día, se observó una mejora significativa de la función pulmonar (incremento del volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF1] y la capacidad vital forzada pulmonar) dentro de los 30 minutos tras la primera dosis, con un efecto que duró 24 horas. El estado farmacodinámico estable se alcanza en una semana. En la mayoría de los pacientes, la broncodilatación se produce al tercer día.

Según mediciones diarias, el tiotropio mejora significativamente el flujo espiratorio máximo matutino y vespertino.

La mejora de la función pulmonar se mantiene sin signos de tolerancia.

La broncodilatación persiste durante todo el intervalo de 24 horas en comparación con el placebo. Esto ocurre independientemente de si el tiotropio se administra por la mañana o por la noche.

El tiotropio reduce significativamente la disnea; la mejoría se mantiene durante todo el período de tratamiento.

El tiotropio reduce significativamente la frecuencia de exacerbaciones de la EPOC y prolonga el tiempo hasta la primera exacerbación grave.

El tiotropio mejora significativamente la calidad de vida relacionada con la salud; la mejoría se mantiene durante todo el período de tratamiento.

El tiotropio reduce significativamente el número de hospitalizaciones por exacerbaciones de la EPOC y retrasa el tiempo hasta la primera hospitalización.

En dos estudios, el tiotropio mejoró significativamente la tolerancia al ejercicio limitado por síntomas en un 19,7 % y un 28,3 %.

En un estudio de administración de tiotropio a dosis de 18 mcg y 54 mcg (tres dosis de 18 mcg) durante 12 días, no se observó prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.

En un estudio de cuatro años con 5993 pacientes, el tiotropio mantuvo la mejora del parámetro VEF1 durante todo el período, aunque no modificó la tasa anual general de disminución del VEF1.

Durante el tratamiento, el riesgo de mortalidad se redujo en un 16 %. La frecuencia total de eventos fatales fue de 4,79 por 100 pacientes-año en el grupo placebo frente a 4,10 por 100 pacientes-año en el grupo tiotropio (razón de riesgos [tiotropio/placebo] 0,84; IC del 95 %: 0,73; 0,97). El tratamiento con tiotropio redujo el riesgo de insuficiencia respiratoria en un 19 % (2,09 frente a 1,68 eventos por 100 pacientes-año; riesgo relativo [tiotropio/placebo] 0,81; IC del 95 %: 0,65; 1,00).

Farmacocinética.

El tiotropio es un compuesto amónico cuaternario moderadamente soluble en agua. Se administra como polvo seco para inhalación. Generalmente, con la vía inhalatoria, la mayor parte de la dosis liberada se deposita en el tracto gastrointestinal y una menor cantidad en los pulmones.

Absorción. Tras la inhalación del polvo seco, la biodisponibilidad absoluta es del 19,5 %, lo que indica una alta biodisponibilidad de la fracción que alcanza los pulmones. La biodisponibilidad absoluta de la solución de tiotropio para administración oral es del 2-3 %. La concentración máxima de tiotropio en plasma se observa a los 5-7 minutos tras la inhalación.

En estado de equilibrio, el nivel máximo de tiotropio en plasma en pacientes con EPOC es de 12,9 pg/ml y disminuye rápidamente según un modelo multicompartmental. La concentración mínima de tiotropio en plasma en estado de equilibrio es de 1,71 pg/ml. El impacto sistémico tras la inhalación de tiotropio en forma de polvo fue similar al observado tras la inhalación de tiotropio en forma de solución.

Disposición. El 72 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de 32 l/kg. La concentración local en los pulmones es desconocida, pero, dada la vía de administración, se presume una alta concentración en los pulmones. En estudios en animales se ha demostrado que el tiotropio no atraviesa significativamente la barrera hematoencefálica.

Biotransformación. El grado de biotransformación es bajo, ya que el 74 % de la sustancia inalterada se excreta por orina tras la administración intravenosa a voluntarios sanos. El tiotropio, como éster complejo, se descompone no enzimáticamente en el alcohol N-metilescopolina y ácido ditienilglicólico, que no se unen a los receptores muscarínicos.

Además, en estudios in vitro con microsomas hepáticos y hepatocitos, el tiotropio (< 20 % de la dosis tras administración intravenosa) se metaboliza mediante oxidación dependiente del citocromo P450 y posterior conjugación con glutatión a diversos metabolitos de fase II. Esta vía enzimática puede ser inhibida por inhibidores del CYP450 2D6 (y 3A4), como quinidina, ketoconazol y gestodeno. Los CYP450 2D6 y 3A4 participan en transformaciones metabólicas responsables de la eliminación de una fracción menor de la dosis. El tiotropio, incluso en concentraciones supraterapéuticas, no inhibe los citocromos P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A en microsomas hepáticos.

Eliminación. La semivida efectiva del tiotropio oscila entre 27 y 45 horas tras su administración a pacientes con EPOC. El aclaramiento total fue de 880 ml/min tras la administración intravenosa a voluntarios sanos jóvenes. Tras la administración intravenosa, el tiotropio se excreta principalmente por orina sin cambios. Tras la inhalación de polvo seco, la excreción urinaria es del 7 % (1,3 mcg) de la cantidad inalterada en 24 horas; el resto no se absorbe en el intestino y se excreta por heces. El aclaramiento renal del tiotropio supera al del aclaramiento de creatinina, lo que indica excreción urinaria. Tras la administración inhalatoria diaria continua en pacientes con EPOC, el estado farmacocinético estable se alcanza a los 7 días sin acumulación adicional.

Linealidad/no linealidad. El tiotropio mostró propiedades farmacocinéticas lineales en el rango terapéutico, independientemente de la forma farmacéutica.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada. Como ocurre con otros fármacos excretados principalmente por orina, en pacientes de edad avanzada la depuración renal disminuye (365 ml/min en pacientes con EPOC menores de 65 años frente a 271 ml/min en pacientes con EPOC de 65 años o más). Esto no conlleva un aumento correspondiente de los valores de AUC0-6,ss o Cmax,ss.

Farmacocinética en pacientes con alteración de la función renal. La administración inhalatoria diaria de tiotropio en pacientes con EPOC y estado de equilibrio con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min) provocó un aumento leve de los valores de AUC0-6,ss (1,8-30 %) y niveles similares de Cmax en comparación con pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min).

En pacientes con EPOC y alteración renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), la administración intravenosa de tiotropio duplica la exposición total (AUC0-4h un 82 % mayor, Cmax un 52 % mayor) en comparación con pacientes con función renal normal, lo que se confirma con datos de concentración plasmática tras inhalación de polvo seco.

Farmacocinética en pacientes con alteración de la función hepática. La insuficiencia hepática no tiene un impacto significativo en la farmacocinética del tiotropio. El tiotropio se excreta principalmente por eliminación renal (hasta un 74 % en voluntarios sanos jóvenes) y por escisión no enzimática simple del éster en productos que no se unen a los receptores muscarínicos.

Pacientes japoneses con EPOC. En estudios cruzados, la concentración plasmática media máxima de tiotropio a los 10 minutos tras la administración en estado de equilibrio fue un 20-70 % mayor en japoneses que en europeos tras la inhalación de tiotropio, pero no se observaron signos de mayor mortalidad ni de mayor riesgo de complicaciones cardíacas en pacientes japoneses en comparación con europeos. No hay datos farmacocinéticos suficientes sobre otras razas o grupos étnicos.

Relación farmacocinética/farmacodinámica. No existe una relación directa entre farmacocinética y farmacodinámica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Terapia broncolítica de mantenimiento para aliviar los síntomas en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Contraindicaciones.

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al bromuro de tiotropio, a la atropina o sus derivados (como el ipratropio u oxitropio), o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Aunque no se han realizado estudios formales sobre interacciones con otros medicamentos, el bromuro de tiotropio se ha utilizado conjuntamente con otros fármacos (broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas, esteroides orales e inhalados empleados en el tratamiento de la EPOC) sin evidencia clínica de interacciones con otros medicamentos.

No se ha demostrado que el uso de agonistas de los receptores beta-adrenérgicos de acción prolongada o corticosteroides inhalados modifique la exposición al tiotropio.

Sin embargo, la administración conjunta de IziFri® con otros medicamentos anticolinérgicos no ha sido estudiada, por lo tanto, no se recomienda este tipo de uso combinado.

Características de uso.

IziFri® es un broncodilatador que debe administrarse una vez al día como terapia de mantenimiento, y no debe utilizarse para el tratamiento inicial de los episodios agudos de broncoespasmo.

Después de la administración de IziFri® pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato.

Como otros medicamentos anticolinérgicos, IziFri® debe administrarse con precaución a pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, hiperplasia prostática benigna u obstrucción del cuello de la vejiga urinaria (véase la sección «Reacciones adversas»).

Los medicamentos inhalados pueden provocar broncoespasmo inducido por inhalación.

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que recientemente hayan sufrido un infarto de miocardio (hace <6 meses); en personas con cualquier arritmia inestable o potencialmente mortal, o con arritmia que haya requerido intervención o cambio de tratamiento en el último año; y en pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca (clase NYHA III o IV) durante el último año. Estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. En tales condiciones, el efecto anticolinérgico podría ser perjudicial.

Dado que la concentración plasmática de bromuro de tiotropio aumenta en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (depuración de creatinina ≤ 50 ml/min), IziFri® debe administrarse solo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. No existen datos sobre el uso prolongado de IziFri® en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Farmacocinética»).

Los pacientes deben evitar el contacto del polvo con los ojos. Esto podría provocar precipitación o empeoramiento del glaucoma de ángulo cerrado, dolor u molestias oculares, visión borrosa temporal, sensación de halos o manchas de colores ante los ojos, combinado con enrojecimiento ocular en forma de hiperemia de la conjuntiva o de la córnea.

Si aparecen estos síntomas en cualquier combinación, se debe suspender inmediatamente el uso de bromuro de tiotropio y buscar atención médica especializada sin demora.

La sequedad bucal, que puede observarse durante la terapia anticolinérgica, podría estar relacionada con el desarrollo de caries dental.

IziFri® no debe utilizarse más de una vez al día.

IziFri® contiene lactosa. Si el paciente tiene diagnosticada alguna intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los datos sobre la administración de tiotropio a mujeres embarazadas son muy limitados. Los estudios preclínicos no revelaron efectos perjudiciales directos o indirectos asociados con la toxicidad reproductiva a dosis clínicamente relevantes. Como medida de precaución, se debe evitar el uso de IziFri® durante el embarazo.

Lactancia. No se sabe si el bromuro de tiotropio se excreta en la leche materna. A pesar de los resultados de estudios en roedores que mostraron una excreción mínima del bromuro de tiotropio en la leche materna, no se recomienda el uso de este medicamento durante la lactancia.

El bromuro de tiotropio es un compuesto de acción prolongada. La decisión sobre si continuar o suspender la lactancia materna o continuar o suspender el tratamiento con IziFri® debe tomarse considerando cuidadosamente los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

Fertilidad. No existen datos clínicos disponibles sobre el efecto del tiotropio sobre la fertilidad. Los estudios preclínicos con tiotropio no mostraron ningún efecto adverso sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La aparición de mareo, cefalea o visión borrosa podría afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado únicamente para administración por inhalación.

La dosis recomendada de Izifri® es inhalar el contenido de una tira blíster una vez al día mediante el dispositivo inhalador Elpenhaler®. La inhalación debe realizarse a la misma hora todos los días.

No se debe superar la dosis recomendada.

Las tiras blíster están destinadas exclusivamente para inhalación y no para administración oral. Las tiras blíster de Izifri® no deben tragarse.

El medicamento debe administrarse únicamente mediante el dispositivo inhalador Elpenhaler®. El dispositivo Elpenhaler® debe mantenerse en su envase para protegerlo de la humedad y extraerse justo antes del primer uso.

Grupos especiales

En pacientes de edad avanzada, Izifri® debe administrarse únicamente según la dosis recomendada por el médico.

En pacientes con insuficiencia renal, Izifri® debe administrarse según la dosis recomendada por el médico. La información sobre el uso de Izifri® en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min) se encuentra en las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética».

En pacientes con insuficiencia hepática, puede administrarse Izifri® según la dosis recomendada por el médico (véase la sección «Farmacocinética»).

Modo de empleo

Para garantizar una correcta administración del medicamento, es necesario informar al paciente sobre cómo utilizar el inhalador.

INSTRUCCIONES PARA EL USO DEL ELPENHALER®

Elpenhaler® es un dispositivo para la administración de polvo para inhalación en dosis unitarias.

Cada dosis se conserva en un blíster de una tira blíster especialmente diseñada para su división en dosis individuales.

El dispositivo Elpenhaler® consta de tres partes:

• Boquilla y su tapa protectora (1).
• Superficie (2), sobre la que se coloca la tira blíster (superficie de soporte).
• Compartimento de almacenamiento (3), en el que se encuentra la tira blíster.

Las tres partes están unidas entre sí y pueden abrirse por separado.

La superficie de soporte consta de:

• Punto de fijación (2A), al que se adhiere la tira blíster.
• Cavidad (2B), en la que se coloca la tira blíster.
• Dos guías para la tira (2C), que sujetan firmemente la tira blíster en la posición correcta sobre la superficie de soporte.

La tira blíster consta de:

• Dos láminas de aluminio (4).
• Blíster (5), que contiene el medicamento.
• Orificio (6).

USO DEL ELPENHALER®

Α. Preparación del dispositivo

• Abrir el compartimento de almacenamiento, presionando como se muestra en la figura, sacar la tira y volver a cerrar el compartimento de almacenamiento.
• Abrir completamente la boquilla presionando ligeramente sobre la zona rayada.
• Desbloquear y deslizar hacia atrás la boquilla para exponer la superficie de soporte.

Sostener la tira blíster con la superficie brillante hacia arriba, para ver la línea azul, como indica la flecha en la figura. La superficie marcada de la tira debe orientarse hacia abajo.

• Colocar el orificio de la tira sobre el punto de fijación de la superficie de soporte. Aplicar una ligera presión para asegurarse de que la tira esté firmemente sujeta al punto de fijación.

El blíster de la tira se coloca en la cavidad de la superficie de soporte, y las guías sujetan la tira en la posición correcta.

• Cerrar la boquilla, tirar horizontalmente del relieve sobresaliente de la tira para separarlo y desecharlo.
• Ahora la dosis está lista para la inhalación.

B. Inhalación de la dosis

Mantener el dispositivo alejado de la boca. Exhalar completamente. Tener cuidado de no exhalar a través de la boquilla del dispositivo. Acercar el Elpenhaler® a la boca y cerrar los labios firmemente alrededor de la boquilla.

Inhalar lentamente y profundamente por la boca (no por la nariz) hasta que los pulmones estén completamente llenos.

• Retener la respiración aproximadamente 5 segundos, o el tiempo que resulte cómodo, y retirar simultáneamente el dispositivo de la boca.
• Exhalar y continuar respirando normalmente.

Abrir la boquilla.

• Se observará que todo el polvo ha sido inhalado y que el blíster de la tira está vacío.
• Retirar la tira vacía, desecharla y pasar al paso C.

C. Limpieza del dispositivo

Tras cada uso, limpiar la boquilla y la superficie de soporte con un paño seco o una toallita de papel seca. No utilizar agua para limpiar el dispositivo.

Cerrar la boquilla y su tapa protectora.

Niños.

No existe experiencia sobre el uso adecuado en pacientes pediátricos (menores de 18 años).

Sobredosificación.

Dosis elevadas de Izifri® pueden provocar síntomas anticolinérgicos.

Sin embargo, no se han observado efectos adversos sistémicos anticolinérgicos en voluntarios sanos tras una dosis única de hasta 340 mcg de bromuro de tiotropio.

No se observaron reacciones adversas significativas, aparte de sequedad de boca, tras 7 días de administración de bromuro de tiotropio hasta 170 mcg en voluntarios sanos.

En estudios de dosificación múltiple en pacientes con EPOC, la administración de la dosis diaria máxima de 43 mcg de bromuro de tiotropio durante 4 semanas no provocó reacciones adversas significativas.

La intoxicación aguda por administración oral de cápsulas de tiotropio es poco probable debido a su baja biodisponibilidad oral.

Reacciones adversas.

Muchos de los efectos adversos enumerados pueden atribuirse a las propiedades anticolinérgicas de IsiFri®.

Las reacciones adversas al medicamento se han identificado a partir de datos obtenidos en ensayos clínicos y notificaciones espontáneas durante el período poscomercialización. La base de datos de estudios clínicos incluye a 9647 pacientes que utilizaron tiotropio en 28 ensayos clínicos controlados con placebo, con un período de tratamiento de entre 4 semanas y 4 años.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas según MedDRA: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Trastornos del metabolismo y nutrición: desconocida: deshidratación.

Trastornos del sistema nervioso: poco frecuentes: mareo, cefalea, alteración del gusto; raras: insomnio.

Trastornos oculares: poco frecuentes: visión borrosa; raras: glaucoma, aumento de la presión intraocular.

Trastornos del sistema cardiaco: poco frecuentes: fibrilación auricular; raras: taquicardia supraventricular, taquicardia, palpitaciones.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino: poco frecuentes: tos, disfonía, faringitis; raras: broncoespasmo, epistaxis, laringitis, sinusitis.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes: sequedad de boca; poco frecuentes: estreñimiento, enfermedad por reflujo gastroesofágico, candidiasis oral y faríngea; raras: obstrucción intestinal, incluyendo obstrucción intestinal paralítica; disfagia, gingivitis, glossitis, estomatitis, náuseas; desconocida: caries dental.

Trastornos del sistema inmunitario, de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes: erupción cutánea; raras: angioedema, hipersensibilidad (incluyendo reacciones alérgicas de tipo inmediato), prurito, urticaria; desconocida: sequedad de la piel, infecciones cutáneas y formación de úlceras, reacciones anafilácticas.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: desconocida: edema articular.

Trastornos del sistema urinario: poco frecuentes: retención urinaria, disuria; raras: infección del tracto urinario.

Descripción de reacciones adversas específicas

En estudios clínicos controlados, la reacción adversa anticolinérgica más común fue la sequedad de boca, observada en aproximadamente el 4 % de los pacientes.

En los 28 ensayos clínicos, la sequedad de boca provocó la interrupción del tratamiento en 18 de 9647 pacientes (0,2 %).

Entre los efectos adversos graves se incluyen glaucoma, estreñimiento, obstrucción intestinal (incluyendo obstrucción intestinal paralítica) y retención urinaria.

Otros grupos de pacientes especiales

El número de efectos anticolinérgicos puede aumentar con la edad.

Periodo de validez. 2 años.

Utilizar dentro de los 60 días posteriores a la primera apertura del sobre de aluminio, si se almacena a una temperatura inferior a 25 °C.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

El medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento. Debe conservarse en su envase original para protegerlo de la humedad.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 mcg/dosis, 1 dosis por blíster; 30 blísteres en el dispositivo inhalador Elpenhaler®; 1 dispositivo por sobre; 1 sobre por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Elpen Pharmaceutical Co. Inc., Greece

Elpen Pharmaceutical Co., Inc., Grecia

(fabricación, envasado primario y secundario, control de calidad, liberación del lote del medicamento).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Marathonos Avenue 95, Pikermi, 190 09, Greece

Avenida Marathonos 95, Pikermi, 190 09, Grecia.

Titular del medicamento. AT «Farmak».

Domicilio del titular. Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovska, 63.